078

Pr. jbiur (><1 rrd. pi>Z.dr.hib.J. K. PiolK>W(kKgi> *(Y stawy    Vimm 200S. ISBN 8S-2O4-M22-0Cby TCf

Reakcje utleniania, zachodzące z udziałem cytochromów P-4S0 w siateczce gładkie j hcpatocylów, łączą się z jednej strony z biosynteza i metabolizmem substancji endogennych, takich jak: cholesterol, kwasy żółciowe, hotmony steroidowe, witaminy D. prostaglandyny, a z drugiej z procesami dciok-sykacyjnymi, chroniącymi organizm przed gromadzeniem ksenobiotyków wnikających do organizmu ze środowiska zewnętrznego i ich szkodliwym wpływem. Wiadomojednak, że system enzymatyczny, którego jednym z zadań jest unicczynmcnie toksycznych ksenobiotyków i przyspieszenie ich wydalania z organizmu, może w pewnych warunkach powodować aktywację związków nietoksycznych lub oligotoksycznych do wysoce reaktywnych metabolitów.

W reakcjach katalizowanych przez cytochromy P-450 mogą powstawać również wolne rodniki tlenowe podobne do tych. jakie powstają w czasie działania promieniowania jonizującego Powstałe reaktywne metabolity i wolne rodniki, reagując z. życiowo ważnymi makrocząsteczkami komórkowymi, takimi jak kwasy nukleinowe i białka, mogą wywoływać poważne zaburzenia metaboliczne w hepatocytach, czego konsekwencją jest stłuszczenie, martwica lub zrakowaccmc tych komórek

Wiele rakotwórczych i toksycznych substancji chemicznych, takich jak policyklicznc węglowodory aromatyczne (3-metylocholantrcn. bcnzotalpi-tenl, aminy aromatyczne, aflatoksyny. niektóre leki (np paraeeUimol), przejawiają swoje właściwości mutagenne i toksyczne w wątrobie dopiero po oksydacyjnych przemianach z udziałem nnkrosomalnych tnonooksy-genaz.

Główne typy reakcji zachodzących przy udziale enzymów mikrosomal-nyeh w I fazie pizemiany to: utlenianie, redukcja, hydroliza, hydratacja i dchalogcnacja. Typowe przykłady takich reakcji przedstawiono w tab. 3.2.

Ważnym elementem uczestniczącym w procesie biotransformaeji kseno-biotyków, ze względu na katalizowane reakcje hydrolizy, jest hydrataza epoksydowa Enzym ten przekształca toksyczne epoksydy i tlenki arenowc. powstające przez utlenianie alifatycznych i aromatycznych wiązań podwójnych. do odpowiednich dioli. Tym samym hydrataza epoksydowa maktywujc wysoce reaktywne tlenkowe metabolity tworzone z. udziałem niektórych form molekularnych cytochromu P-450. zapobiegające ujawnieniu się ich toksycznego działania z makrocząsteczkami hepatocytów Hydrataza epoksydowa jest umiejscowiona głęboko wewnątrz błony siateczki śródplazmatyczncj. w bezpośrednim sąsiedztwie cytochromów P-450, i tworzy z nimi kompleks stcchiomctryczny.

W procesie utleniania ksenobiotyków w wątrobie uczestniczy również flawoproteina, oksydaza amin występująca w siateczce śródplazmatyczncj hepatocytów. Ta monooksygenaza utlenia drugo- i trzeciorzędowe aminy do JV-tlenków.

Należy zaznaczyć, że znane są również inne enzymy, oprócz tych w siateczce śródplazmatycznej. które aktywnie uczestniczą w metabolizmie

78

3. DROGI WCHŁANIANIA, METABOLIZM I WYDALANIE KSENOBIOTYKÓW