IMG24 (2)

W próbach przeszczepiania wysp trzustkowych nie dobiera się ich pod względem zgodności tkankowej w układzie HLA z biorcą, pomimo że cechuje je znaczna antygenowość.

W związku z trudnością przeszczepiania wysp trzustkowych od ludzi, na świecie trwają intensywne próby transplantacji ksenogennych - przeszczepiania wysp świńskich. Poważnym utrudnieniem w tym podejściu jest rozpadanie się wysp trzustkowych podczas procedury izolacyjnej, związane z brakiem otoczki włóknistej. Dodatkowo, pod wpływem stresu związanego z ubojem wyspy trzustkowe u świń mogą ulegać autolizie. Świńskie wyspy Langerhansa nie ulegają odrzucaniu nadostremu. ponieważ nie mają naczyń. Ponadto, na komórkach endokrynowych wysp płodów lub noworodków świńskich (a takie rozważane są w próbach ksenotrans-plantacji u człowieka) są nieobecne lub występują w niewielkiej ilości cząsteczki docelowe dla naturalnych przeciwciał anty-Gala1-3Gal.

1 0.1 4. -- - d - f

10.15.    a ----- f

10.16.    ----e-

10.17.    — c - - -

Zaniechanie podawania glikokortykosteroidów obarczone jest wieloma ograniczeniami. Można to rozważać u pacjentów dobrze tolerujących inne środki immunosupresyjne (cyklosporynę. azatioprynę). u których od początku czynność przeszczepu była stabilna, bez epizodów ostrego odrzucania. Pacjenci powinni mieć wydolną wątrobę, a poziom kreatyniny we krwi nie powinien przekraczać 2 mg/dl. Próby odstawienia podejmuje się nie wcześniej niż 6 miesięcy po zabiegu, tylko u biorców pierwszego przeszczepu. Nie powinno się odstawiać glikokortykosteroidów u pacjentów z niestabilnym poziomem cyklosporyny we krwi oraz u kobiet, które już zaszły w ciążę.

1 0.1 o a ----- -

10.19. - -d-

Leki z grupy glikokortykosteroidów (hydrokortyzon, prednizon. triam-cinolon i inne) są powszechnie stosowane w leczeniu chorób z autoagresji, chorób skóry, schorzeń alergicznych, jak również w zapobieganiu i hamowaniu odrzucania przeszczepu. Leki te łączą się z cytoplazmatycznym receptorem, na podobnej zasadzie jak mineralokortykosteroidy. an-drogeny, estrogeny, progesteron, witamina D i A oraz hormony tarczycy. Interakcja glikokortykosteroidów z odpowiednim receptorem prowadzi do dysocjacji związanych z nim białek szoku termicznego (hsp90) i białka z grupy immunofilin. Dzięki temu możliwa jest translokacja kompleksu hormon-receptor do jądra. W jądrze kompleks ten wiąże się (po utworzeniu homodimeru) z tak zwanymi sekwencjami CRE (glucocorticoid responsive elements). obecnymi w obrębie regionu promotorowego wielu genów. Prowadzi to do blokowania lub stymulacji wytwarzania określonych białek.

Glikokortykosteroidy stymulują, między innymi, syntezę lipokorty-ny 1 - białka swoiście hamującego fosfolipazę A₂. Prowadzi to do zahamowania powstawania prostaglandyn, leukotrienów i czynnika aktywującego płytki (PAF). Glikokortykosteroidy wzmagają ponadto wytwarzanie receptora typu drugiego dla IL-1 (IL-1RII). Receptor ten ma większe powinowactwo do IL-1/3 niż receptor pierwszego typu. jednak nie ma właściwości przewodzenia sygnału - jest „pułapką" dla IL-1. Z klinicznego punktu widzenia istotne jest wzmaganie przez glikokortykosteroidy ekspresji receptora /?₂-adrenergicznego. Dzięki tej właściwości glikokortykosteroidy zwiększają efektywność przewlekle stosowanych (na przykład w astmie) leków z grupy agonistów receptora p₂ (na przykład sal-butamolu). Z drugiej strony, agoniści receptora p₂ mogą aktywować receptor cytoplazmatyczny dla glikokortykosteroidów. ułatwiać jego przemieszczanie się do jądra i wiązanie się z DNA.

Właściwości przeciwzapalne i immunosupresyjne glikokortykosteroidów wynikają też z blokowania wytwarzania związków/czynników proza-palnych. między innymi cytokin: IL-1. IL-3. IL-4. IL-5. IL-6. GM-CSF. TNF-a, w tym chemokin: IL-8. RANTES. eotaksyny. MIP-1a. MCP-1. Hamowane jest również wytwarzanie niektórych enzymów, na przykład syntetazy tlenku azotu i indukowanej formy cyklooksygenazy (COX-2).

Immunosupresyjne działanie glikokortykosteroidów wynika również z zaburzania funkcji komórek układu odpornościowego na skutek interakcji pośrednich. Ekspresja genów dla wielu cytokin jest uzależniona od wpływu czynników transkrypcyjnych NF-kB i AP-1. Stwierdzono, że receptor aktywowany po związaniu glikokortykosteroidów może reagować z podjednostkami czynnika AP-1 (jun i fos), przez co czynnik ten staje się nieaktywny. Podobnie, aktywny receptor dla glikokortykosteroidów może blokować, w wyniku bezpośredniej interakcji, funkcję NF-fćB. Dodatkowo, glikokortykosteroidy mogą ograniczać funkcję czynnika transkrypcyjnego

165