LOS TRUCIZN W ORGANIZMIE

Toksykokinetyka - co dzieje się z trucizną w organizmie?zajmuje się kinetyką wchłaniana substancji obcych oraz odpowiadających im struktur toksycznych.

Toksykodynamika- co się dzieje z organizmem pod wpływem trucizny? Zajmuje się działaniem substancji toksycznych na receptory.

Toksykokinetyka

Proste wydalanie substancji obcej, szybkość wydalania w funkcji czasu.

(w skali pół logarytmicznej)

k= lgC1-lgC2/o,4343∆t

gdzie:

k- stała ubytku

C1 C2- stężenia

∆t- różnica czasu

P=0,693/k

gdzie:

P- okres ubytku połowy ksenobiotyku

Wchłanianie ciała obcego ulegającego w ustroju deponowaniu w jednym narządzie lub jednym rodzaju tkanki, w funkcji czasu(w skali pół logarytmicznej)

Wydalanie ciała obcego ulegającego w ustroju deponowaniu w dwóch narządach lub dwóch rodzajach tkanki, w funkcji czasu.(w skali pół logarytmicznej)

Krzywa szybkości wydalania w przypadku ciągłego wchłaniania(skala zwykła).

Tygodniowe krzywe szybkości wydalania przy założeniu jednakowej codziennej powtarzalnej ekspozycji trwającej 8godzin

1.dla substancji o stałej wydalania 0,07/godz

2.dla substancji o stałej wydalania 00,02/godz

LADME

• wchłanianie(absorpcja)

• rozmieszczenie(dystrybucja)

• boitransformacja

• eliminacja

• wydalanie

I. Transport bierny(dyfuzja bierna)

• bez nakładu energii, zgodnie z gradientem stężeń lub potencjałów

prawo Ficka

v =D∙ A(c1-c2)/d

D zależy od O/W, stopnia jonizacji

• lipofilne nieelektrolity, słabe kwasy i zasady(formy niezdysocjowane)

II.Transport przez pary jonowe

-substancja silnie zjonizowana(kw.sulfonowe, zasady amoniowe) tworzenie kompleksów z jonami a przeciwnym znaku błony komórkowej lub środowiska→obojętne cząsteczki przechpdzą za pomocą dyfuzji biernej

III. Transport konweekcyjny(absorpcja konwekcyjna)

• przez pory(o,7-1,0 nm) - obojętne lub z ładunkiem substancje hdrofilne, m.cz. Do 200(zjonzowane sulfonamidy)

• szybkość zależy od różnicy ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego, liczby porów, lepkości

IV. Transport przy udziale nośników

• dla substancji niezbędnych dla organizmu lub bardzo podobnych

• szybszy niż bierny (wiązanie z nośnikami białkowymi w błonie)

cechy: - swoistość( Me²⁺⁾

- wysycenie-zależy od stężenia

- hamowanie kompetycyjne

a) ułatwiony - bez nakładu energii( witamina B₁₂)

b) aktywny - wbrew gradientowi stężeń - przy udziale energii(ATP) inhibitory

pompa Na ⁺/K⁺, wydzielanie H⁺ (żołądek, nerka)

aminokwasy, zasady nukleinowe

ferrytyna(Fe,Co,Ni,Mn), Ca binding protein

kanaliki nerkowe, hepatocyty

V.Endocytoza( fagocytoza, pinocytoza)

• bez przechodzenia przez błonę komórkową

adsorbcja, wgłębienie, endosomy, połączenie z lizosomami lub egzocytoza

• makrocząsteczki(tłuszcze, białka, glicerol, cholesterol, witaminy A,D,E,K, bakterie, jaja pasożytów)

• wchłanianie aerozoli z pęcherzyków płucnych

ŁĄCZNE DZIAŁANIE KSENOBIOTYKÓW - INTERAKCJE

Trucizny często występują łącznie, powodując kompleksowy charakter narażenia

• narażenie zawodowe np.spawanie, środowiskowe(fenol,formaldehyd),polipragmazja

Efektem tego może być zjawisko:

interakcji - kiedy to narażenie na dwa lub więcej ksenobiotyków daje wyniki jakościowo lub ilościowo różne od przewidywanych, a wynikających z sumowania się lub znoszenia efektów wywołanych przez poszeczególne składniki.

Generalnie dwie możliwości:

• antagonizm - przeciwstawne działanie substancji

• synergizm - zgodne działanie substancji

Antagonizm i synergizm mogą mieć podłoże farmakologiczne lub chemiczne.

Mogą występować w różnych fazach zatrucia;

• narażenia - tworzeniesię metylortęci z rtęci nieorganicznej w reakcji enzymatycznej lub powstawanie kancerogennych nitrozoamin z azotynów i aminy drugorzędowe w kwaśnym środowisku żołądka

• w fazie kinetycznej - zmiany dotyczące wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania np.barbiturany indukujące enzymy konieczne do biotransformacji, czy alkohol etylowy konkurujący o ten sam enzym z metanolem

Antagonizm- rodzaje:

• specyficzny - konkurencja o ten sam receptor(Ach-atropina), lub o białko transportowe(penicylina-probenecyd)

• czynnościowy - różne punkty uchwytu ale działanie uzewnętrznia się w tym samym układzie, narządzie(substancje nefrotoksyczne)

• jednokierunkowy - działanie jednej substancji może być zniesione prze drugą, ale nie odwrotnie(muskaryna-atropina)

• dwukierunkowy - aktywność obu substancji znosi się wzajemnie( epinefryna-pilokarpina)

Antagonizm a leczenie zatruć.

Synergizm - rodzaje:

• specyficzny - działanie na ten sam rodzaj receptora(etanol,środki nasenne)

• czynnościowy(funkcjonalny) - substancje działające przeciwstawnie na tę samą czynnośc bez względu na mechanizm i punkt uchwytu(amfetamina i fenbarbital)

Efektem działania synericznego może być:

• addycja - sumowanie się efektów

• superaddycja, multiplikacja, postępowanie - efekt końcowy znacznie większy od spodziewanego.

Synergizm w lecznictwie.

WCHŁANIANIE(ABSORPCJA) - przenikanie substancji ze środowiska zewnętrznego do krąznia ogólnego(krew,limfa)

Drogi wchłaniania: skórna(dermalna)

wziewna(inhalacyjna)

doustna(pokarmowa)

podjęzykowa

doodbytnicza

dospojówkowa

donosowa

dopochwowa

dożylna

podskórna

domięśniowa

Droga skórna:

• głównie w zatruciach zawodowych

• powierzchnia skóry: 1,25-2 m² , grubość:0,25-4 mm

Mechanizmy transportu:

1. Transepidermalny - przez naskórek

Transport może odbywać się przezkomórkowo lub międzykomórkowo

• dyfuzja > O/W

• węglowodory alifatyczne, aromatyczne, zw.nitrowe, aminy, fenole, fosfoorganiczne, Cs, tetraetylek Pb

• szczególne łatwo rozpuszczalen substancje w lipidach i wodzie(DMSO)

• gazy i pary o <P/W (HCN, H₂S, fenol, nitrobenzen)

D= A•C•T•Kp

A-powierzchnia skóry, C-stężenie, T-czas, Kp-stała przepuszczalności substancji przez skórę

Czynniki przyspieszające wchłanianie:

• wiek

• temperatura

• wilgotność

• substancje keratolityczne(salicylany,boraks)

• substancje zmieniające strukturę skóry(rozpuszczalniki)

Czynniki ochronne:

• sucha odzież ochronna

• kremy silikonowe

Droga wziewna

• zatrucia zawodowe, środowiskowe, przypadkowe, sambójcze(CO)

Układ oddechowy: część górna - nos, jama nosowo-gardłowa, krtań

część środkowa - tchawica, oskrzela

część dolna - oskrzeliki, oskrzeliki oddechowe, przewodziki pęcherzykowe, pęcherzyki płucne

Nabłonek migawkowy(nos->oskrzeliki)

• komórki kubkowe(śluz)

• szybkość przesuwania śluzu od 0,1-20 mm/min

Pęcherzyki płucne:300-500 milionów, średnica 150-200 mikrometrów

• gęsta siateczka naczyń włosowatych(90-95% powierzchni)

• nabłonek oddechowy:

a) komórki płaskie - bardzo cienkie- wymiana gazowa

b) komórki duże(ziarniste)

surfaktant(kurczenie i rozkurczanie pęcherzyków-wcześniaki)

Bariera powietrze krew(0,2-0,5 mikrometra)

1. Komórka nabłonka oddechowego

2. Błona podstawna

3. Komórka śródbłonak naczyń włosowatych

Tkanka łączna - włókna spręzyste(elastyna) i włókna niesprężyste(kolagen)

Stan skupienia: a) gazy i pary

b) aerozole (dymy, pyły, mgły)

1.Wchłanianie par i gazów

• dobrze rozpuszczalne w wodzie - górne drogi ooddechowe( formaldehyd, metanol, NH₃ )

• słabo rozpuszczalne w wodzie - pęcherzyki ołucne(benzen,NO, O₂)

D=R∙W∙C∙T

R- retencja-ułamek stężenia substancji w powietrzu, który zarzymany jest w płucach

W- wentylacja płuc-objętość oddechu/min

C- stężenie

T-czas

• retencja zależy od P/W

• wentylacja w stanie spoczynku 6-8 l/min

sprint 100l/min

• wyrzutowosc minutowa serca 5-6 l/min zwiększa się 6-8 krotnie

• stan równowagi - wchłanianie i wydalanie z jednakową szybkością (R=0)

ustala sie: - szybko przy sunstancjachtrudno rozpuszcalnych w wodzie(benzen, anestetyki, CS₂)

- wolno przy łatwo mieszających się z wodą(etanol), przyczyna: biotransformacja i wydalanie innymi drogami

2. Wchłanianie aerozoli (pyły, dymy, mgły)

zależy od wielkości ziarna

szybkość opadania ziarna

U=gd²r/18µ

g - przyspieszenie ziemskie

d - średnica ziarna

r - gęstość ziarna

µ - lepkość powietrza

• frakcja respirabilna: 0,5- 3,0 µm - w pęchcerzykach płucnych

• większe cząsteczki zatrzymywane są w górnych odcinkach dróg oddechowych

Mechanizmy obronne układu oddechowego:

1.układ śluzowo-migawkowy

2.Makrofagi

Usuwanie z dróg oddechowych;

• w odcinkach z nabłonkiem migawkowym-w formie wolnej lub sfagocytowanej wraz ze śluzem wskutek ruchów rzęsek przenoszone i- albo wykrztuszane- albo połykane

• z dolnych odcinków - nierozpuszczalne do limfy i węzłów chłonnych, rozpuszczalne do krwi.

Nagromadzenie się ksenobiotyków w tkankach-kumulacja tworząca złogi(depozyty)określonych substancji w określonych tkankach czy narządach.

1. na zasadzie podziału O/W (DDT,PCB) i tworzenia soli na ogół nie powoduje skutków toksycznych

2. wiązania kowalencyjne →uszkodzenie tkanek

• melanina siatkówki oka(chlorochina, tiorydazyna)→ślepota

• prążek naczyniowy ucha środkowego(aminoglikozydy)→głuchota

• nabłonek oddechowy płuc(parakwat)→wolne rodniki

transport aktywny dla poliamin - putrescyna

• kanaliki nerkowe(aminoglikozydy,cefalosporyny,metale ciężkie)→nefrotoksycznie

• kości ( pierwiastki promieniotwórcze,fluor)→nowotwory

c) odkładanie SiO₂ w tkance płucnej→zwłóknienie(pylica), kolagen

Czynniki ochronne przed wolnymi rodnikami

GSH dysmutaza ponadtlenkowa

askorbinian katalaza

B-karoten peroksydaza

kwas retinowy

Metabolity metanolu - formaldehyd i kwas mrówkowy uszkadzają nerw wzrokowy ;

synteza metalotioneiny w narządach miąższowych - niskocząsteczkowe białko z dużą zawartością cysteiny czy grup SH - pod wpływem metali (miedź, cynk, kadm).

• Substancje cytotoksyczne(SiO₂) uszkadzają błony lizosomalne makrofagów, samostrawienie makrofagów, pochłanianie cząsteczek przez kolejne makrofagi z równoczesnym transportem do miąższu płuc, uwolnione z makrofagów substancje fosfolipidowe stymulują syntezę kolagenu i zwłóknienie płuc (pylica)

• uwolnione z uszkodzonych makrofagów i neutrofilii enzymy (elastaza, proteaza) trawią ściany pęcherzyków płucnych (worki powietrzne) powodując rozedmę płuc

• substancje toksyczne - porażają ruch migawek (dym tytoniowy, HCN, NO₂,NH₃, O₂) zmniejszają skład śluzu (SO₂) utrudniając oczyszczenie dróg oddechowych (przewlekłe zapalenie oskrzeli )

• obrzęk płuc

Droga doustna

• zatrucia rozmyślne, przypadkowe, lekami (dzieci), zawodowe(jedzenie podczas pracy)

Przewód pokarmowy - 8 m długości(błona śluzowa, błona mięśniowa, błona surowicza)

1. jama ustna - tylko niektóre ksenobiotyki (CN, nitrogliceryna,kokaina, nikotyna, hormony sterydowe) - ominięcie filtra wątrobowego

zależy od : 1. pH soku żołądkowego(ok.1) - HCl rozpuszcza BaCO₃

2.enzymów trawiennych(glikozydy nasercowe)

3.treści żołądkowej

2. żołądek - słabe wchłanianie

alkohole, CN, słabe kwasy o pKa >1, bardzo słabe zasady(kofeina) o pKa <3

c) jelito cienkie - śluzówka przystosowana do wchłaniania, powierzchnia 40 m² , z kosmkami 200-300 m²

• jednowarstwowy nabłonek jelitowy z mikrokosmkami

• śródbłonek naczyń włosowatych z porami

d) odbytnica - szybkie wchłanianie - częściowo z pominięciem filtra wątrobowego

→ wszystkie mechanizmy transportu :

- dyfuzja bierna - lipofilne niezjonizowane (słabe kwasy i zasady)

- metale :

• połączenia nieorganiczne- słabo(5-15%)

• połączenia organiczne metali - lipofilne -metylortęć(90%)

• przy udziale nośników - Fe, Ca, Pb

• transport aktywny - Na

• Mg nie wchłania się

• interakcje : Mg, Al, Cu

- transport aktywny - pirymidyny (5-Fu)

DYSTRYBUCJA

Rozprowadzenie ksenobiotyków z łożyska naczyniowego do poszczególnych tkanek i narządów.

Woda ustrojowa: osocze płyn tkankowy płyn komórkowy

7,5% 20% 55%

Przechodzenie z krwi do płynu tkankowego poprzez ściany naczyń włosowatych.

Na ogół dobrze przepuszczalne - jedynie substancje wielkocząsteczkowe( >60 000) ,

nie przechodzą np. Albumina (69 000) i ksenobiotyki związane z białkami.

Bariety ustrojowe - obszary o mniejszej przepuszczalności dla ksenobiotyków.

1.Krew-mózg

1. strefy zamykające w śródbłonku naczyń - brak porów

2. p-glikoproteina w śródbłonku naczyń- usuwa za pomocą transportu aktywnego z mózgu do krwi wiele ksenobioyków

3. otoczenie naczyń włosowatych mózgu warstwą komórek glejowych(astrocyty)

4. niskie stężenie albumin w płynie mózgowo-rdzeniowym

Mechanizm transportu : głównie dyfuzja bierna

• dobrze przenikają - lipofilne nieelektrolity(anestetyki, rozpuszcalniki, methemoglobina)

• słabo przenikają - substancje hydrofilne

• praktycznie nie przenikają - substancje zjonizowane i połączone z białkami

usuwanie barbituranów z mózgu prze środki alkalizujące

Większa przepuszczalność bariery :

• w stanach patologicznych (penicylina-zapalenie opon mózgowych)

• w życiu płodowym, u niemowląt, dzieci (Pb, morfina, bilirubina)

2.Łożyskowa

• błony rozdzielające krążenie matki i płodu

• słabsza od bariery krew-mózg

• dobrze przechodzą substancje lipofilne(anestetyki, nikotyna, morfina, salicylany, sulfonamidy, fenotiazyny, sterydy)

• nie przechodzą : wielkocząsteczkowe i silnie zjonizowane (kwasy sulfonowe i zasady amoniowe)

• szczególne znaczenie dla substancji teratogennych (embriogeneza)

3.Krew-jądra

• przepuszczalność podobna jak kre-mózg

• trójstopniowa : → śródbłonek naczyń włosowatych kanalików nasiennych(bez porów) - substancje wielkocząsteczkowe

→ pierścień komórek nabłonkowo-mięśniowych

→ połączenie kompleksowe między komórkami podporowymi(Sertollego)- substancje wielkocząsteczkowe

• chroni spermatocyty i plemniki

4.Błona erytrocyta

• bariera dla Hg nieorganicznej ( 0,5 ∙ stężenie w osoczu)

• przepuszczalna dla Met.Hg ( 10 ∙ stężenie w osoczu)

---