70163 Prze pok3215

836

Jerzy Stachura • PATOLOGIA CHORÓB PRZEWODU POKARMOWEGO

genów kodujących białka odpowiedzialne za naprawę DNA (DNA mismatch repair genes).

Molekularne podstawy karcinogenezy jelita grubego

Rakowacenie jelita grubego jest długim wieloetapowym procesem, w którym nakładąją się czynniki genetyczne i środowiskowe (zwłaszcza dieta). Zasadniczo proces ten omówiony był w rozdziale 8. Raki jelita grubego stanowią dla nas szczególne wyzwanie, ponieważ mimo ich wieloetapowego i wieloletniego rozwoju i mimo możliwości wtórnej prewencji (w postaci usuwania polipów) występuje zbyt wysoka umieralność chorych. Prawie 98% nowotworów złośliwych jelita grubego to raki gruczołowe. Zapadalność na raka jelita grubego w Polsce rośnie, a wyleczalność nie poprawia się. Raki te są rzadsze w rejonie Morza Śródziemnego i w Meksyku. Szczyt zapadalności przypada na wiek 60-80 lat. Tylko poniżej 20% raków rozwija się przed 50. rokiem życia. W takim przypadku winniśmy podejrzewać zespoły polipowatości i tło genetyczne lub przebycie coliłis ulcerosa.

Wśród czynników środowiskowych sprzyjających rozwojowi raka jelita grubego wymienia się na pierwszym miejscu dietę ubogą w błonnik, a bogatą w cukry proste, brak w wysoko przetworzonych pokarmach witamin C, A i E, nadmiar pożywienia, nadmiar cholesterolu i mięsa czerwonego (zwiększona produkcja kwasów żółciowych wiedzie do większego tworzenia karcinogenów w jelicie). Nie wszystkie ostatnie badania w pełni potwierdzają bezwzględną rolę diety w rozwoju raka jelita grubego.

Czynniki genetyczne to przede wszystkim kumulacja mutacji prowadząca do powstania i progresji nowotworu. Najważniejsza w procesie powstawania raka jest:

♦    akty waga protoonkogenów (geny dominujące, stymulujące wzrost kosztem różnicowania komórek),

| delecja lub uszkodzenie antyonkogenów (konieczne jest uszkodzenie obu aleli genów su-presorowych),

| dysregulacja programowanej śmierci komórek (apoptozy),

♦    dysregulacja genów odpowiedzialnych za naprawę DNA (ang. mismatch repair genes -uniemożliwia to sprawne naprawianie pierwszych trzech typów mutacji, usposabia do utrwalenia mutacji w komórkach potomnych, przyspiesza kumulowanie mutacji i proces nowotworzenia).

Proces rakowacenia jelita grubego, opisany już w rozdziale 8, zachodzi zazwyczaj poprzez tworzenie gruczolaka i potem jego zezłośliwienie. Proces rakowacenia poza gruczolakami (polipami) też (choć rzadziej) może mieć miejsce.

W gruczolakowej polipowatości rodzinnej jelita grubego podstawowa jest mutacja w zakresie

genu APC (ang. adenomatous polyposis coli), znajdującego się na chromosomie 5q21. Gen APC należy do genów supresorowych. W warunkach normalnych białko APC (kodowane przez gen APC) wiąże się z mikrotubulami, z białkiem B-kateniną, prowadząc do jej degradacji. Przy mutacji genu APC białko APC nie wiąże fi-ka-teniny, która występując w nadmiarze działa jako onkogen (wiąże się w jądrze komórkowym z tzw. ang. T celi factor - lymphoid enhancer factor, który to kompleks stymuluje proliferację komórek i hamuje apoptozę). Mutacja zmniejsza adhezyjność zmutowanych komórek (przyleganie do sąsiednich komórek zależne od E-kadheryny). Przyjmuje się, że 85% raków jelita grubego wykazuje mutację genu APC, a pozostałe 15% ma mutacje dotyczące samej B-kateniny.

W zespole Lyncha (HNPCC - ang. human nonpolyposis colorectal cancer) zasadnicza mutacja dotyczy genów kodujących naprawę DNA. Geny te to:

1 hMSH2 (chromosom 2p22),

♦    hMLHl (chromosom 3p21),

♦    hPMSl (chromosom 2p31-33),

1 hPMS2 (chromosom 7p22).

W normalnym genomie występuje 50000-100 000 powtarzających się sekwencji dwu-nukleotydów. Zaburzenia naprawy genomu prowadzą do zaburzeń tych ang. microsatellite repeats i do niestabilności DNA - ang. microsatellite instability. Zaburzenia w zakresie jednego chromosomu są wyrównywane obecnością drugiej alleli. Jednak przy „drugim uderzeniu” (żołądek, jelito grube, endometrium) dochodzi do zaburzenia naprawy DNA. We wszystkich przypadkach zespołu Lyncha i 10-15% raków „sporadycznych” mamy do czynienia z takim właśnie zaburzeniem sprzyjającym mutacjom, ich utrwaleniu i na tej drodze powodującym powstawanie nowotworu.

Niezależnie od tego w raku jelita grubego występuje niedostateczna metylacja DNA.

Mutacja genu K RAS (chromosom 12pl2) występuje tylko w 10% gruczolaków mniejszych niż 1 cm, ale już w połowie gruczolaków większych niż 1 cm i w połowie raków.

Dyskutowana jest rola utraty genu DCC (ang. deleted in colon cancer - chromosom 18q21). Kodowana przez ten gen molekuła adhezyjna jest nieobecna (lub jest jej mniej) w 70% raków jelita grubego. Jest to związane z monoklonalnym rozrostem komórek (utrata heterozygotyczności -LOH 9 ang. loss of heterozygosity).

Delecja chromosomu 17 (kodowanie białka p53) jest rzadkie w gruczolakach, ale w rakach obecne w ok. 70%. Delecja genu TP53 zachodzi więc późno w trakcie powstawania raka jelita grubego.

Powstawanie raka jelita grubego jest więc wieloetapowym procesem, w trakcie którego dochodzi do kumulacji mutacji warunkujących powstanie i progresję nowotworu.