32960

•    Zaawansowany wiek rodzącej (ponad 40 lat)

•    Podłoże genetyczne: 15 % mutacji w obrębie

0 cliromosomu 21 (gen odpowiadający za wytwarzanie białka P-amyloidowego - APP)

0 cliromosomu 19 (geny odpowiadające za syntezę ApoE4)

0 cliromosomu 1 i 14 (geny odpowiadające za syntezę preselin)

Białko preseliny: PSI - 467 aminokwasów, PS2 - 448 aminokwasów Najsilniejsza ekspresja preselin w komórkach Purkiniego i w liipokampie.

Mutacje genowe - w obrębie genu PSI opisano 42 mutacje (kliniczne objawy w wieku 32-56 lat), w obrębie PS2 - 2 mutacje (kliniczne objawy w wieku 40-85 lat). Opisano je u Niemców Nadwołożańskich.

•    Czynniki immunologiczno - zapalne:

25 % przypadków

teoria zakłada że w wyniku infekcji wirusowych powstają autoprzeciwciała niszczące neurony

•    Zatrucia egzogenne:

Zatrucia glinem

Zaburzenia homeostazy mózgowej żelaza

•    Stres oksydacyjny - uszkodzenie tkanki mózgowej związane z redukcją enzymatycznych i nieenzymatycznych wykładników barieiy antyoksydacyjnej.

Cechy makromorfologii:

•    Zwężenie zakrętów

•    Poszerzenie rowków

Układ cholinergiczny - powstawanie amyloidu:

a)    APP (695) (amyloid precursor protein)

b)    APPs - fragment rozpuszczalny APP, a - miejsce działania sekretazy a (pomiędzy 15 a 16 aminokwasem)

c)    t-APP - skrócony rozpuszczalny APP, P i y miejsca działania sekretaz uwalniających amyloidogenny peptyd Ap

Sploty nerwowowłókienkowe - są cytoplazmatycznymi agregatami parzystych helikalnie skręconych włókienek (PHF)

nadmiernie ufosforylowane białko T (tau) - efekt nadmiernej aktywacji kinaz bądź dezaktywacji fosfataz - nie wiadomo ubikwityna (uczestniczy w procesach obronnych)

Rozwój zmian:

1.    pojawienie się ziarnistego złogu w cytoplazmie neuronów

2.    wzrost ilości materiału ziarnistego (w formie agregatów)

3.    perikarion i wypustki wypełnione splotem

4.    rozpad neuronu

NGF - nerve growth factor - czynnik wzrostu neuronów:

1.    uwalnianie NGF przez komórki docelowe

2.    związanie NGF z receptorem TrkA i internalizacja kompleksu NGF-receptor

3.    wsteczny transport aksonalny kompleksu NGF-receptor

4.    zmiana ekspresji genów

Zmiany w poziomie NGF i jego receptorów TrkA i p75^NTR w chorobie Alzheimera.

TNGF -> iTrkA -> Tp75^NRT spowodowane zaburzeniem transportu aksonalnego