życia spędzić w Ziemi Świętej. Hieronim towarzyszył im zimą 385 roku, przyjmując rolę duchowego doradcy. Pielgrzymi, do których przyłączył się biskup Paulinus z Antiochii, zwiedzili Jerozolimę, Betlejem i święte miejsca w Galilei, po czym udali się do Egiptu, gdzie przebywali wielcy mistrzowie ascetycznego życia. W aleksandryjskiej szkole katechetycznej Hieronim słuchał nauk niewidomego katechety Dydyma Ślepego, który objaśniał proroctwa Ozeasza i wspominał Antoniego Wielkiego, zmarłego 30 lat wcześniej. Przez pewien czas przebywał także w Nitrii, gdzie podziwiał zdyscyplinowane życie we wspólnocie prowadzone przez mieszkańców tego "miasta Pana", jednak nawet tam znalazł "ukryte węże" (tj. wpływy teologii Orygenesa). Późnym latem 388 roku wrócił do Palestyny i resztę swojego życia spędził w pustelni w pobliżu Betlejem. Tam pozostawał w otoczeniu kilku swoich przyjaciół, zarówno kobiet jak i mężczyzn (m.in. Pauli i Eustochium), dla których był duchowym przewodnikiem i nauczycielem. Hieronim stale pogłębiał swój dorobek literacki, podczas gdy Paula zapewniała mu utrzymanie oraz dostarczała środki na powiększanie kolekcji książek. W okresie ostatnich trzydziestu czterech lat jego działalności powstały najważniejsze dzieła: wersja Starego Testamentu przetłumaczona z oryginału, najlepsze z komentarzy Hieronima do Ksiąg Pisma świętego, katalog pisarzy katolickich oraz dialog przeciwko pelagianom, którego doskonałość literacką dostrzegali nawet jego przeciwnicy. Do tego okresu należy również większość płomiennych polemik, które wyróżniały go spośród ortodoksyjnych Ojców Kościoła. Zaliczane są do nich w szczególności traktaty przeciwko biskupowi Janowi Jerozolimskiemu - Orygenesowi oraz przyjacielowi Hieronima z czasów młodości - Rufinowi. Na skutek pism Hieronima, skierowanych przeciwko pelagianizmowi, w 416 roku włamano się do jego klasztoru, podpalono go, a także zaatakowano przebywające w nim mniszki i zabito diakona, zmuszając Hieronima do schronienia się w pobliskiej fortecy. Hieronim zmarł niedaleko Betlejem, 30 września 419 (lub w 420) roku. Szczątki Hieronima, początkowo złożone w Betlejem, zostały podobno przeniesione w późniejszym okresie do bazyliki Santa Maria Maggiore w Rzymie.
Hieronim był człowiekiem o charakterze «wojowniczym» i trudnym. Pisze o sobie między innymi: „Ja filozof, retor, gramatyk, dialektyk, Hebrajczyk, Grek, Lacinnik, trilingwista". Rezultat takiego «przechwałkowania» się opisuje H. von Campenliausen w słowach: „Hieronim nie wahał się napisany przez Teofila na Chryzostoma «potworny», ociekający obrzydliwymi oszczerstwami pamflet przełożyć jeszcze także na język łaciński i ze swej strony popierać zakłamaną propagandę przeciwko jednej z najczystszych postaci Kościoła starożytnego. [...] Hieronim nie przepuszczał żadnej okazji, ażeby ponownie dociąć grubemu «wieprzowi», jak wręcz nazywa Rufina, i użalać się na «skorpiona», «zjadliwe i nieme zwierzę», na tego hulaszczego «Sardanapala» i dzikiego «Nerona», przybierającego na zewnątrz minę słynnego z surowych obyczajów Katona. Jeszcze po śmierci Rufina Hieronim ściga swego dawniejszego przyjaciela swoją klasycznie udrapowaną, lecz podłą kpiną. Jak dalece Hieronim sam wierzył w prawdę swoich urągań - trudno rozstrzygnąć; w rozgoiyczeniu tej walki zatracił on w końcu wszelkie poczucie przyzwoitości i prawdomówności. [...] Również ostatnie lata Hieronima są wypełnione walkami. [...] nowych przeciwników, z którymi ma do czynienia, skwapliwie i w sposób naciągnięty łączy z orygenizmem, nie wyłączając Pelagiusza. Pelagianie przez zemstę podpalili w 416 r. jego klasztor". I próbując go ocenić kontynuuje: „Hieronim był człowiekiem Zachodu [...] pozostał zawsze «homo Romanus» (ep. XV, 3). Na krótko jest ekskomunikowany i grozi mu wydalenie. Zabójstwo prefekta Konstantynopola Rufina sprawia, że oddala się ta straszliwa groźba. Hieronim oddaje się wynagradzającej pokucie, gdyż nie brak mu wielkiej pokory. W tej sytuacji biskup Jan Jerozolimski oddala ekskomunikę na Wielkanoc roku 397. Wymienia z nim znak pokoju: z obecnym przeciwnikiem, a dawnym - przyjacielem. W tym samym roku Hieronim wymienia listy z młodym biskupem afrykańskim, którym jest nie kto inny jak św. Augustyn z Hippony. Augustyn oddaje hołd znamienitemu tłumaczowi, lecz wyraża też kilka zastrzeżeń. Urażony Hieronim odbierze to bardzo źle: odpowie Augustynowi dopiero po 5 latach. Ich kontakty będą następnie bardzo przyjacielskie.