9402139838

nie komórek w cyklu, czyli zahamowanie podziałów. Od białka p53 zależy: (i) czy komórka czasowo przestanie się dzielić i w tym czasie naprawi uszkodzenia, (ii) czy zostanie uruchomiony szlak prowadzący do apoptozy, gdy uszkodzenia są zbyt duże, aby je naprawić, (iii) czy też komórka wejdzie na drogę starzenia, gdy uszkodzenia znajdują się w odcinkach telomerowych. Jest wiele dowodów na to, że to uszkodzenia DNA prowadzą do starzenia komórki [19]. Ich poziom wzrasta wraz z wiekiem i sugeruje się, że są one przyczyną starzenia organizmu [20]. Aktywacja szlaku DDR i obecność białka p53 wydają się być niezbędnymi elementami na drodze do starzenia komórki, aczkolwiek są dane pokazujące, że starzeją się także komórki bez funkcjonalnego białka p53, w których dochodzi do aktywacji p21 niezależnej od p53 [21].

Drugim szlakiem istotnym w indukcji starzenia komórkowego jest ścieżka z udziałem białka Rb, będącego supresorem nowotworu. Odpowiada ono za rekrutację enzymów związanych z epigenetycznymi modyfikaq'ami chromatyny, takich jak metylazy i acetylazy. Hiperfosfo-rylowane białko Rb, w wyniku działania kinaz zależnych od cyklin, jest nieaktywne. W stanie hipofosforylowanym wiąże się z czynnikiem transkrypcyjnym E2F, blokując jego aktywność, która jest niezbędna do przejścia komórki do fazy S. W ten sposób hipofosforylowane aktywne białko Rb hamuje podziały komórkowe. Poziom fosforylacji Rb jest zależny od białka pl6^taM* (pl6), które jest inhibitorem zależnych od cyklin kinaz cdk4/6 (tworzących kompleks z cykliną Dl, charakterystyczną dla fazy G1 cyklu komórkowego). Do aktywacji pló dochodzi na skutek uszkodzeń DNA oraz wzrostu poziomu wolnych rodników [22,23]. Podobną rolę pełni również białko p21. Poprzez hamowanie tworzenia kompleksu cdk2/cyklina E zapobiega hiperfosforylacji białka Rb [24]. Zarówno poziom pló jak i p21 znacząco rośnie w starych komórkach. Uważa się, że pló może być szczególnie odpowiedzialne za starzenie komórek pozbawionych p53 [25].

ZNACZNIKI STARZENIA KOMÓRKOWEGO

Istnieją wspólne cechy fenotypu starzenia zarówno u ludzi jak i zwierząt. Stare komórki posiadają również pewne cechy charakterystyczne, jednakże nie ma jednego dobrego i wystarczającego znacznika pozwalającego uznać komórkę za starą. Niezbędne jest współwyslępowanie przynajmniej kilku takich znaczników [26]. Pierwszą podstawową i niezbędną cechą komórki starej jest utrata zdolności do proliferacji mimo zapewnienia optymalnych warunków do podziału. Komórki stare mają zmienioną morfologię, zwiększa się liczba uszkodzeń DNA, pojawiają się także skupiska heterochromatyny, co wiąże się z wyciszeniem ekspresji pewnych genów. Z drugiej strony, dochodzi do wzmożonej ekspresji innych genów, np. inhibitorów cyklu komórkowego takich jak p21 i pló. W starej komórce wzrasta aktywność związanej ze starzeniem (i galaktozydazy (SA-p-gal, ang. se-nescence associated p-galactosidase) oraz pojawia się specyficzny fenotyp wydzielniczy (SASP, ang. senescence associated secretory phenotype).' artykule o. Alster i Z. Korwek „Znaczniki starzenia komórkowego" zamieszczonym w niniejszym zeszycie Postępów Biochemii.

Oprócz markerów uniwersalnych istnieją również markery komórkowo- oraz tkankowo-specyficzne, CESP (ang. cell-type exclusive senescent phenotype). Dobrym przykładem są tutaj komórki mięśni gładkich naczyń. Stare komórki charakteryzują się zwiększoną akumulacją pre-laminy A [27]. Prawdopodobnie pod wpływem stresu dochodzi do zmniejszonej produkq'i enzymu odpowiedzialnego za przetwarzanie prelaminy A w laminę A. W wyniku starzenia obserwuje się w tych komórkach również wzrost produkcji białka AGTR1, receptora angiotensyny II [28], Ponadto w starych komórkach mięśni gładkich naczyń zachodzi proces mineralizacji, a ich fenotyp ulega częściowej zmianie, której przyczyną jest wzrost syntezy białek charakterystycznych dla osteoblastów, takich jak Runx2 i BMP-2, przy jednoczesnym spadku poziomu białek chroniących przed mineralizacją, takich jak COMP i osteoprotegeryna (OPG) [29-32], Skutkiem tego jest pojawianie się złogów wapniowych, które są bezpośrednią przyczyną miażdżycy. Z kolei w komórkach mięśni gładkich przewodu pokarmowego zmiany dotyczą głównie poziomu wapnia — dochodzi do spadku wewnątrzkomórkowego stężenia Ca²*, ale jego wzrost obserwuje się w mitochondriach i sarkoplazmatycznej siateczce [33]. W starych komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych zmniejsza się aktywność syntazy tlenku azotu, NOS (ang. nitric oxide synthase), a tym samym spada poziom NO, który jest niezbędny do utrzymania homeostazy tych komórek [29,34,35], Z wiekiem zmienia się również komunikacja między komórkami mięśni gładkich a komórkami śródbłonka naczyń.

W czasie starzenia komórek mięśni poprzecznie prążkowanych dochodzi do zmian we wzorze ekspresji genów miozyn. U szczura zaobserwowano zmianę proporcji w syntezie białek łańcuchów lekkich i ciężkich [36]. Wraz z wiekiem charakterystyczny jest także wzrost syntezy miostatyny, negatywnego regulatora masy mięśniowej, istotnego w patogenezie sarkopenii [37]. Co więcej, w komórkach tych zaburzone jest oddychanie, dochodzi do akumulacji karbonylowanych białek mitochondrialnych i obniżenia produkcji ATP. Spada również poziom białek związanych z regulacją poziomu wolnych rodników tlenowych, SOD1, SOD2 oraz katalazy [38]. Uszkodzone komórki mięśniowe w starszych organizmach nie mogą być w prosty sposób zastępowane nowymi ze względu na metylacje w sekwencji promolorowej miogeniny, białka biorącego udział w różnicowaniu mioblastów do miotub a następnie do włókien mięśniowych [39]. Dodatkowo wykazano, że w komórkach satelitarnych dochodzi wraz z wiekiem do akumulacji pló, co uniemożliwia ponowne wejście w cykl komórkowy i regeneraq‘ę tkanki, oraz prowadzi do ich starzenia [40]. W starzejących się mioblastach dochodzi także do zmian fenotypu metabolicznego, osłabione jest pobieranie glukozy, synteza gli-kogenu, oksydacja glukozy oraz beta-oksydaq'a kwasów tłuszczowych [41]. W komórkach mięśnia serca dochodzi do spadku ilości białek związanych z regulacją poziomu wapnia oraz spadku syntezy sarkoplazmatycznej pompy SERCA2. Zaburzona zostaje więc homeostaza wapniowa, co skutkuje spadkiem zdolności komórek do kurczenia [42].

150

vw.postepybiochemii.pl