2659242005

chwili czasu i w danym miejscu komórki. Ponieważ białka i inne substancje są w sposób ciągły wytwarzane i degradowane, ten rodzaj tożsamości jest bardzo krótkotrwały - rzędu nano- do milisekund, tym niemniej może wpływać na ekspresję genów na etapie translacji.

•    Cechy średnioterminowe, to znaczy stabilne pętle sprzężenia zwrotnego. Te cechy mogą się utrzymać przez dłuższy czas, rzędu sekund.

•    Cechy długoterminowe, czyli obecność i skład czynników transkrypcyjnych przyłączonych do danego genu. Są rzędu minut, godzin i dłużej.

•    Cechy ultradługoterminowe, czyli takie, które na ogół są w stanie przetrwać przez całe życie komórki. Są to głównie metylacja i acetylacja histonów (tzw. "kod histonowy") i metylacja DNA.

Wszystkie cechy, w tym ultradługoterminowe, są przekazywane (w zmodyfikowanej postaci) komórkom potomnym podczas podziału lub bezpośredniego różnicowania bez podziału. W pewnych okolicznościach może dojść do wymazania cech ultradługoterminowych (np. podczas zapłodnienia), jednak tym procesem nie będziemy się zajmować.

Następnie zdefiniujemy kluczowe pojęcie - poziom zróżnicowania komórek. Rozwój organizmu ssaków rozpoczyna się od zygoty, która następnie dzieli się na komórki totipotentne, zdolne wytworzyć cały organizm. Po kilku podziałach powstają komórki pluripotentne, które już tej zdolności nie posiadają. Kolejne pokolenia komórek coraz bardziej się specjalizują, będąc zdolnymi do wytworzenia tylko pewnych typów komórek (np. komórki macierzyste układu nerwowego, z których mogą powstać jedynie neurony i komórki glejowe). Na samym końcu są komórki prekursorowe, które mogą się zróżnicować do jednego konkretnego typu komórki (np. prekursor danego typu neuronu). Tak powstałe komórki dojrzałe już się więcej nie dzielą i na ogół nie zmienia w sposób istotny swojej tożsamości. Procesy różnicowania, które mogą być rozumiane jako podążanie w dół pewnej hierarchii, zachodzą bardzo gwałtownie podczas rozwoju organizmu, jak również (w nieco ograniczonym zakresie) w życiu dorosłym. Pod pojęciem poziomu zróżnicowania komórki rozumiemy zatem miejsce komórki w tej hierarchii. W uproszczeniu, ma ona kształt drzewa z częściowym porządkiem określonym w ten sposób, że stan X2 jest bardziej zróżnicowany od stanu x\, jeśli komórka ze stanu xi potrafi (podczas jednego lub więcej podziałów lub bez podziału) przejść w stan X2- Należy dodać, że wszystko zależy od warunków zewnętrznych i wielu innych czynników i jest istotnie bardziej skomplikowane. W szczególności nie jest to struktura jednowymiarowa, a na ogół wielowymiarowa. Pojedyncze stany mogą być rozumiane jako grupy powiązanych stanów lub stabilne atraktory [12]. W niniejszej rozprawie wykluczamy także pętle (tzn. stan xi przechodzący w X2 ale też odwrotnie). W świetle najnowszych technik związanych z „przeprogramowywaniem” komórek (zainicjowanych w [13]) są one jednak jak najbardziej możliwe. Dlaczego? Na poziomie molekularnym stopień zróżnicowania to głównie metylacja i acetylacja. Jeśli zdamy sobie sprawę, że odpowiednie enzymy przeprowadzające reakcje (de)acetylacji i (de)metylacji są przez komórkę kodowane, to nie ma organicznego powodu, by wykluczyć możliwość przejścia w przeciwną stronę. Potrzebna jest aktywacja tych enzymów, poprzez (na ogół) dostarczenie komórce odpowiednich czynników transkrypcyjnych. Te fascynujące zagadnienia będą omówione w innych pracach. Niniejsza rozprawa skupia się na skie-

3