8851686226

VII Sesja Magistrantów i Doktorantów Łódzkiego Środowiska Chemików

K-03

UWRAŻLIWIANIE CISPLATYNOOPORNYCH KOMÓREK LUDZKIEGO RAKA JAJNIKA NA KOMBINACJĘ CISPLATYNYI ETOPOZYDU ZA POMOCĄ INHIBITORÓW NAPRAWY PODWÓJNYCH PĘKNIĘĆ DNA

Anna Macieja

Opiekun: dr hab. Tomasz Popławski, prof. nadzw. UŁ

Uniwersytet Łódzki, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska, Katedra Genetyki Molekularnej

Terapia łączona z wykorzystaniem cisplatyny i etopozydu jest jednym ze schematów wykorzystywanych w leczeniu raka jajnika. Leki te w sposób pośredni i bezpośredni indukują powstawanie podwójnych pęknięć nici DNA. Podwójne pęknięcia stanowią najpoważniejszy typ uszkodzeń DNA, nienaprawione mogą zagrażać integralności genomu. Naprawa pęknięć dwuniciowych przebiega na drodze rekombinacji homologicznej (HDR - ang. homology-dependent recombination) lub przez niehomologiczne łączenie końców (NHEJ - ang. non-homologous end-joining). Indukcja pęknięć dwuniciowych oraz hamowanie aktywności białek biorących udział w naprawie tego typu uszkodzeń stanowią więc ważny kierunek w poszukiwaniu skutecznych terapii przeciwnowotworowych.

Celem pracy była ocena wpływu inhibitorów szlaków naprawy HDR i NHEJ na cytotoksyczne i genotoksyczne działanie etopozydu i cisplatyny na komórki ludzkiego raka jajnika. Wykorzystano dwa inhibitory: YU238259 [1] odpowiedzialny za hamowanie szlaku naprawy HDR oraz A12B4C3 [2] -inhibitor szlaku NHEJ. Jako model badawczy użyto dwie linie komórek ludzkiego raka jajnika: komórki wrażliwe (A2780) i oporne (A2780cis) na cisplatynę. Zastosowanie inhibitorów spowodowało wzrost cytotoksycznego i genotoksycznego działania cisplatyny i etopozydu na cisplatynooporne komórki raka jajnika. Ponadto, zaobserwowano wzrost synergizmu działania kombinacji cisplatyna/etopozyd. Badane inhibitory powodowały wzrost poziomu uszkodzeń DNA indukowanego działaniem leków, a także spadek efektywności naprawy tych uszkodzeń. Zaobserwowano również wzrost akumulacji komórek w punkcie kontrolnym cyklu G2/M oraz w fazie S. Uzyskane wyniki wskazują na przydatność badanych inhibitorów w uwrażliwianiu komórek ludzkiego raka jajnika na kombinację cisplatyna/etopozyd, niezbędne są jednak dalsze badania mające na celu identyfikację dokładnego mechanizmu działania tych inhibitorów.

Badania zostały sfinansowane ze środków Narodowego Centrum Nauki, na podstawie decyzji nr DEC-2013/11/B/NZ7/01340.

[1]    Stachelek GCetal. Mol Cancer Res. 2015 0ct;13(10): 1389-97,

[2]    FreschaufGK et al. Cancer Res. 2009 Oct l;69(19}:7739-46

13