1

1

Metabolizm lipidów

1. Synteza lipidów

2. Utlenianie lipidów

2

•

Porównanie syntezy kwasów tłuszczowych z

degradacją kwasów tłuszczowych :

1.

Synteza przebiega w cytozolu, a degradacja w matriks mitochondrialnej

2.

Produkty pośrednie syntezy kwasów tłuszczowych są kowalencyjnie

związane z grupą

–SH białkowego nośnika reszt acylowych (ACP),

a

produkty pośrednie β-oksydacji kwasów tłuszczowych są związane z

grupą

–SH Co A.

3.

Synteza jest katalizowana przez

syntazę kwasów tłuszczowych

, która

u zwierząt jest enzymem wielofunkcyjnym. W pojedynczym łańcuchu

polipeptydowym zlokalizowanych jest sześć różnych aktywności

enzymatycznych. U mikroorganizmów i roślin jest to kompleks

pojedynczych enzymów. Enzymy uczestniczące

w degradacji kwasów

tłuszczowych

są

odrębnymi białkami

.

4.

Łańcuch kwasu tłuszczowego ulega wydłużaniu przez

dołączanie

kolejnych

jednostek dwuwęglowych

, pochodzących z acetylo-CoA.

Bezpośrednim, aktywowanym dawcą tych jednostek dwuwęglowych jest

malonylo-ACP. Podczas degradacji

uwalniane są

cząsteczki

acetylo-CoA (cząsteczki dwuwęglowe).

5.

Reduktorem

w procesie biosyntezy kwasów tłuszczowych jest

NADPH

.

Utleniaczami

w procesie degradacji kwasów tłuszczowych są

NAD

+

i FAD

.

2

3

Pochodzenie acetylo-CoA

Metabolizm szkieletów węglowych

aminokwasów ketogennych

Pirogronian

Oksy

dacy

jna d

ekarb

oksy

lacja

Acetylo-CoA

Rozpad ciał
ketonowych

ß-oksydacja
kwasów
tłuszczowych

Katabolizm szkieletów
węglowych aminokwasów
ketogennych

4

Pochodzenie NADPH

Dekarboksylacja jabłczanu
przez enzym jabłczanowy
(dehydrogenaza
jabłaczanowa
dekarboksylująca

Transport cytrynianu z
mitochondrium do
cytoplazmy

Szlak fosforanów pentoz

NADPH

3

5

Przeniesienie acetylo-CoA z matriks

mitochondrialnej do cytozolu

1

1

-liaza ATP-cytrynianowa

Potencjał
redukcyjny
NADH→NADPH

2

2

– dehydrogenaza

jabłczanowa

3

3

– enzym jabłczanowy (dehydrogenaza jabłczanowa

dekarboksylująca zależna od NADP

+

)

6

ACP

CoA

Karboksylaza acetylo-CoA

ACP

CoA

Transacylaza

acetylowa

Transacylaza

malonylowa

Acetylo - ACP

Malonylo - ACP

4

7

Syntaza kwasów tłuszczowych w komórkach kręgowców

Jest białkiem dimerycznym, w każdym

pojedynczym łańcuchu

polipeptydowym zawiera trzy

domeny o aktywnościach:

Domena I : AT- transferaza

acetylowa, MT- transferaza

malonylowa, CE- enzym

kondensujący (syntaza 3-

ketoacylo-ACP);

Domena II : ACP- białkowy

przenośnik grup acylowych,

KR- reduktazę β-ketoacylo-ACP,

DH- dehydratazę 3-hydroksyacylo-

ACP, ER-reduktazę enoilową;

Domena III: TE- tioesteraza,czyli

hydrolaza acylo-ACP, enzym

rozkładający palmitoilo-ACP i

uwalniający palmitynian.

Domena I

Domena II

Domena III

Berg, Tymoczko, Stryer , Bochemia, 2005, PWN

Podjednostki funkcjonalne

8

Elongacja kwasów tłuszczowych

•

W każdym obrocie cyklu elongacji w syntezie kwasów

tłuszczowych wyróżniamy cztery etapy (reakcje):

1. Kondensacja acetylo-ACP i malonylo-ACP, co daje

acetoacetylo-ACP. Reakcję katalizuje:

enzym kondensujący acylo-malonylo-ACP (CE), czyli

syntaza β- ketoacylo-ACP.

2. Redukcja acetoacetylo-ACP do D-3-hydroksybutyrylo-ACP.

Reakcję katalizuje:
reduktaza ββββ-ketoacylo-ACP (KR), reduktor- NADPH.

3. Odwodnienie D-3-hydroksybutyrylo-ACP do krotonylo-ACP.

Reakcję katalizuje: dehydrataza 3-hydroksyacylo-ACP

(DH).

4. Redukcja krotonylo-ACP przez cząsteczkę NADPH prowadzi

do powstania butyrylo-ACP. Reakcję katalizuje:

reduktaza enoilo-ACP (ER). W następnych etapach

dołączane są cząsteczki malonylo-ACP.

5

9

Biosynteza kwasów tłuszczowych

malonylo~ S-CoA

Palmitoilo-ACP powstaje
po siedmiokrotnym przejściu
reakcji od 1 do 4

palmitoilo-ACP

Tioesteraza (Hydrolaza acylo- ACP)

palmitynian

CH

3

- (CH

2

)

14

– COO

-

(CE)

(KR)

(DH)

(ER)

10

Regulacja syntezy kwasów tłuszczowych

•

Synteza kwasów tłuszczowych następuje wtedy gdy w komórce jest

wysokie stężenie sacharydów (glukozy) i ATP, a niskie kwasów

tłuszczowych.

•

Aktywność

karboksylazy acetylo-CoA

jest regulowana:

1.

na drodze fosforylacji/defosforylacji,

2.

podlega także regulacji hormonalnej - glukagon i adrenalina stabilizują

ufosforylowaną nieaktywną formę enzymu, zaś przy wysokim poziomie

glukozy w komórce insulina aktywuje enzym .

3.

podlega regulacji allosterycznej - cytrynian jest aktywatorem

allosterycznym, a palmitynian hamuje działanie enzymu .

+

AMP

-

ATP

GLUKAGON

ADRENALINA

+

INSULINA

PALMITYNIAN

-

-

Berg, Tymoczko, Stryer , Bochemia, 2005, PWN

6

11

Synteza triacylogliceroli (triglicerydów, TG, TAG

)

• Zachodzi w komórkach wątroby, tkanki tłuszczowej i w

komórkach gruczołu mlekowego w okresie laktacji.

• Enzymy syntezy TG są związane z błonami retikulum

endoplazmatycznego gładkiego.

• Etapy procesu:

powstawanie glicerolo-3-fosforanu i aktywacja kwasów

tłuszczowych

estryfikacja glicerolo-3-fosforanu kwasami tłuszczowymi

12

Pi

acylotransferaza glicerolo-3-fosforanowa

kinaza glicerolowa

Aktywacja kwasów
tłuszczowych

:

R-COO

-

+ ATP +

CoA

syntetaza acylo-CoA

R-C - CoA

O

acylo-CoA

AMP + PPi

7

13

Synteza kwasów tłuszczowych u roślin

• NADPH niezbędny do

syntezy kwasów
tłuszczowych pochodzi z
procesu fotosyntezy

• acetylo~SCoA pochodzi z

oksydacyjnej
dekarboksylacji
pirogronianu lub jest
produktem reakcji
katalizowanej przez
syntetazę acetylo~SCoA:

octan + ATP→
→

acetylo ~SCoA+AMP+PPi

14

STECHIOMETRIA SYNTEZY KWASÓW
TŁUSZCZOWYCH

Reakcja syntezy palmitynianu (C

16

):

Acetylo-CoA + 7 malonylo-CoA + 14NADPH + 20H

+

palmitynian + 7CO

2

+ 14 NADP

+

+ 8CoA + 6H

2

O

Równanie syntezy malonylo-CoA

:

7acetylo-CoA + 7CO

2

+ 7ATP 7 malonylo-CoA + 7 ADP +

7P

i

+ 14H

+

Reakcja sumaryczna syntezy palmitynianu:

8 acetylo-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6H

+

palmitynian + 14 NADP

+

+ 8 CoA + 6H

2

O + 7 ADP + 7 P

i

8

15

Kwas palmitynowy

Forma
niezdysocjowana

Forma zdysocjowana

(anionowa)

Grupa (reszta) kwasu

palmitynowego

16

Powszechnie występujące kwasy tłuszczowe

9

17

Numeracja atomów węgla w kwasach

tłuszczowych

18

Glicerofosfolipidy

10

19

sfingozyna

20

Acyloglicerole

11

21

Enzymy lipolityczne (rozkładające

lipidy)

Lipazy (hydrolazy) katalizują proces lipolizy (hydrolizy

lipidów).

Lipaza kwasostabilna – żołądek

Lipaza żołądkowa – żołądek – u niemowląt

Lipaza trzustkowa – jelito cienkie

Fosfolipaza A - jelito cienkie

Esteraza cholesterolowa – jelito cienkie

Lipaza lipoproteinowa – powierzchnia komórek śródbłonka

naczyń włosowatych mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej,
serca, płuc, nerek i wątroby

Lipaza hormonowrażliwa (lipaza triacyloglicerolowa) – enzym

wewnątrzkomórkowy (przede wszystkim w adipocytach)

22

Struktura chylomikronu i innych lipoprotein

Rdzeń – lipidy hydrofobowe.

Zewnętrzna część – bardziej polarne lipidy (fosfolipidy) i białka
(apolipoproteiny).

Zadania apolipoprotein:

• sprawiają, że hydrofobowe lipidy są rozpuszczalne we krwi;

• posiadają sygnały kierujące lipoproteiny do określonych komórek

12

23

ROZKŁAD TRIACYLOGLICEROLI W TKANCE TŁUSZCZOWEJ

Lipaza
triacyloglicerolowa

ADIPOCYT

Triacyloglicerol

glicerol

kwasy tłuszczowe

glikoliza

pirogronian

glukoneogeneza

β

-oksydacja

acetylo-CoA

cykl Krebsa

Komórki wątroby

Inne tkanki

24

glycerol glycerol-3-P dihydroxyacetone-P

CH

2

CH

CH

2

OH

HO

O

PO

3

−

CH

2

CH

CH

2

OH

HO

OH

CH

2

C

CH

2

OH

O

PO

3

−

O

ATP ADP

H

+

+

NAD

+

NADH

1

2

glicerol

glicerolo-3-P

fosforan dihyroksyacetonu

Glicerol pochodzący z rozkładu triglicerydów (triacylogliceroli)
ulega przekształceniu do

fosforanu dihydroksyacetonu

, który jest

metabolitem glikolizy.

Przemianę katalizują enzymy:

1 – kinaza glicerolowa

2 – dehydrogenaza glicerolofosforanowa

13

25

UTLENIANIE GLICEROLU

GLUKOZA

FOSFODIHYDROKSYACETON

PIROGRONIAN

GLUKON

EOGENE

ZA

GLIKO

LIZA

ZYSK ENERGETYCZNY:

Utlenianie glicerolo-3-P 1 NADH = 2.5 ATP

Przemiana fosfodihydroksyacetonu
w pirogronian (1 NADH + 2 ATP) = 4.5 ATP

Oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu

(1 NADH) = 2.5 ATP

Utlenianie acetylo-CoA w CKT = 10.0 ATP

19.5 ATP

Fosforylacja glicerolu zużywa ATP - 1 ATP

Zysk netto = 18.5 ATP

NADH

CO

2

Acetylo-S-CoA

CKT, łańcuch
oddechowy

Utlenianie acetylo-CoA

NADH

ATP

NADH. FADH

2

, ATP (GTP)

CoA-
SH

26

AKTYWACJA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH

1.

Rozpad kwasów tłuszczowych
w komórkach eukariotycznych
zachodzi w matriks
mitochondrialnej.

2.

Przed wejściem do
mitochondrium kwasy
tłuszczowe ulegają aktywacji

3. Reakcja jest katalizowana w

cytoplazmie przez enzym:
syntetazę acylo-CoA
i zużywa ATP.

14

27

TRANSPORT AKTYWNYCH
KWASÓW
TŁUSZCZOWYCH
DO MITOCHONDRIÓW

1. Cząsteczki kwasów

tłuszczowych o długich

łańcuchach (>12 C) są

transportowane do

matrix mitochondrium

przez specjalny

przenośnik- translokazę.

2. Reszty acylowe o

długich łańcuchach są

przenoszone do

wnętrza mitochondrium

po sprzężeniu z

karnityną.

BOYER R. BIOCHEMISTRY, 2002

28

ETAPY KATABOLIZMU KWASÓW
TŁUSZCZOWYCH (

prowadzące do

całkowitego utlenienia tych związków)

I etap – β-oksydacja kwasów
tłuszczowych:

- uwalnianie acetylo-CoA;

- uwalnianie NADH i FADH

2

.

II etap–utlenianie acetylo-CoA w
cyklu Krebsa:

- wytwarzanie NADH i FADH

2;

-wytwarzanie GTP (ATP).

III etap – utlenianie
zredukowanych koenzymów za
pośrednictwem łańcucha
oddechowego.

15

29

SPIRALA UTLENIANIA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH

BOYER R. BIOCHEMISTRY, 2002

30

ZYSK ENERGETYCZNY CAŁKOWITEGO
UTLENIENIA PALMITYNIANU (C

16

)

palmitoilo-CoA + 7FAD + 7NAD

+

+ 7CoA + 7H

2

O

8 acetylo - CoA + 7FADH

2

+ 7NADH +7H

+

7 NADH fosforylacja oksydacyjna 7x2.5 ATP = 17.5 ATP

7 FADH

2

fosforylacja oksydacyjna 7x1.5 ATP = 10.5 ATP

acetylo-CoA

CKT

(3 NADH + 1 FADH

2

+ 1 ATP- fosforylacja substr.) 3x2.5 ATP + 1.5 ATP+1ATP=10ATP

8 acetylo-CoA

CKT 8x10ATP = 80 ATP

108 ATP

Aktywacja palmitynianu pochłania 2 ATP - 2 ATP

Zysk netto

106 ATP

16

31

WYTWARZANIE CIAŁ KETONOWYCH

•

Jeśli w komórkach dominuje rozpad tłuszczów, to z acetylo-
CoA powstają ciała ketonowe.

•

Jeśli rozkład cukrowców i tłuszczów jest zrównoważony, to
acetylo-CoA powstający podczas oksydacji kw. tłuszczowych
wchodzi do cyklu Krebsa i jest utleniany do CO

2

.

•

W czasie głodowania lub w cukrzycy mogą występować
niedobory szczawiooctanu i staje się on niedostępny do
reakcji kondensacji z acetylo-CoA. Wtedy acetylo-CoA jest
kierowany do tworzenia ciał ketonowych.

•

Mięsień sercowy i kora nerek wykorzystują acetooctan jako
ź

ródło energii. Także mózg w warunkach głodzenia ma

zdolność wykorzystania acetooctanu jako źródła energii.

32

Przekształcenie acetylo-CoA w ciała ketonowe