Astma z nadwrażliwością na niesterydowe leki przeciwzapalne Aspirin - induced asthma

W 1853 roku C.F. Gerhard otrzymał syntetycznie kwas acetylosalicylowy, który w 1899 roku pod nazwą Aspiryna (Bayer) został wprowadzony do lecznictwa. Aspiryna jest obecnie jednym z najczęściej stosowanych leków na świecie. Wykorzystywana jest w leczeniu zarówno banalnych dolegliwości, jak i poważnych schorzeń jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny i przeciwgorączkowy. Dzięki swoim właściwościom przeciwagregacyjnym stosowana jest także w prewencji zawału mięśnia sercowego oraz udarów niedokrwiennych mózgu. Jednocześnie kwas acetylosalicylowy może być lekiem niebezpiecznym. Już w 3 lata po wprowadzeniu leku do sprzedaży opisano obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę po jego przyjęciu. Potem pojawiły się doniesienia, że u niektórych pacjentów z astmą oskrzelową zażycie aspiryny może wywołać silny, nawet zagrażający życiu napad duszności. Ten charakterystyczny zespół kliniczny astmy oskrzelowej z towarzyszącą nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy nazywamy potocznie astmą aspirynową (ang. Aspirin-induced asthma). W 1937 roku Prickman i Buchstein opisali dwie kliniczne postacie nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy: postać bronchospastyczną i postać pokrzywkowo-obrzękową, w której dominują objawy skórne i która występuje znacznie rzadziej u chorych na astmę. Częstość występowania nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy u dorosłych chorych na astmę wynosi od 5 do 20%. Ta duża rozpiętość danych zależy od sposobu oceny nadwrażliwości. Około 5% pacjentów z astmą oskrzelową podaje w wywiadzie objawy nadwrażliwości, częstość ta znacznie wzrasta po wykonaniu prób prowokacyjnych (do 20%). Jeśli natomiast astmie towarzyszy przewlekły nieżyt nosa i/lub zatok, to nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy w tej grupie chorych występuje nawet u 30-40%. Patomechanizm astmy aspirynowej Mechanizmy rozwoju nadwrażliwości na aspirynę i inne niesterydowe leki przeciwzapalne (nlpz) są od wielu lat przedmiotem badań, w trakcie których wysunięto wiele hipotez. W 1967 roku Samter i Beers postulowali, że przyczyną reakcji po zażyciu leku jest nieprawidłowa stymulacja receptorów bradykininowych. W 1970 roku Yurchak wysunął koncepcję bezpośredniej aktywacji dopełniacza przez kwas acetylosalicylowy, a Farr hipotezę wolno postępującej acetylacji receptorów błony śluzowej oskrzela przez ten lek. Schlumbberger w 1974 roku zaproponował, że to nieimmunologiczna degranulacja mastocytów wywołana przez kwas acetylosalicylowy inicjuje napad astmy. Żadna z tych hipotez nie została jednoznacznie potwierdzona doświadczalnie. Również mało prawdopodobny wydaje się mechanizm immunologiczny. Jak dotąd nie wykryto specyficznych przeciwciał typu IgE przeciwko kwasowi acetylosalicylowemu, a leki wyzwalające takie same objawy nadwrażliwości u tych samych pacjentów mają różną strukturę chemiczną. W 1975 roku Szczeklik i Gryglewski postawili hipotezę wyjaśniającą patomechanizm astmy aspirynowej na drodze mechanizmów farmakologicznych związanych z hamowaniem cyklooksygenazy (COX), tj. enzymu biorącego udział w syntezie prostaglandyn, tromboksanu i prostacykliny przez aspirynę. Potwierdzeniem tej teorii są następujące fakty: tylko te leki, które blokują COX mogą wyzwalać reakcje poaspirynowe, często są to związki o odmiennej budowie stopień zahamowania enzymu in vitro ściśle koreluje z nasileniem objawów oskrzelowych u chorego odczulanie chorych na astmę aspirynową daje krzyżową tolerancję na inne nlpz Kwas arachidonowy to 20-węglowy nienasycony kwas tłuszczowy wyzwalany z fosfolipidów błon komórkowych przez fofolipazę A pod wpływem różnych czynników (antygeny, zimne powietrze, zmiany stężeń jonów). Jest substratem dla dwóch enzymów: COX i 5-lipooksygenazy (5-LO). W organizmie człowieka występują co najmniej dwa izoenzymy COX: COX-1 - postać kostytutywna, odpowiedzialna za fizjologiczną produkcję prostaglandyn oraz COX-2 - postać indukowana, produkowana w miejscu rozwoju stanu zapalnego pod wpływem cytokin i czynników wzrostu. Kwas acetylosalicylowy hamuje nieodwracalnie COX-1 poprzez acetylację aminokwasu seryny (Ser 530) na końcu hydrofobowego kanału, co uniemożliwia dostęp dla kwasu arachidonowego. Różna jest siła działania różnych nlpz na COX-1 i COX-2. Wysoce selektywne inhibitory COX-2 przynajmniej teoretycznie nie powinny wywoływać objawów nadwrażliwości. Leki, które hamują silniej COX-2 niż COX-1 w niewysokich dawkach są dość dobrze tolerowane (mogą powodować nieżyt nosa, niewielką duszność). Do selektywnych inhibitorów COX-2 należy dostępny także w Polsce meloksykam (Movalis). Początkowo przypuszczano, że zablokowanie COX powoduje przesunięcie metabolizmu kwasu arachidonowego na ścieżkę 5-lipooksygenazową i wytwarzanie zwiększonych ilości prozapalnych i bronchospastycznie działających leukotrienów (teoria shuntu - przesunięcia). Przeciwko tej teorii przemawia fakt, że nie u wszystkich zahamowanie COX-1 przez aspirynę powoduje skurcz oskrzeli, ponadto COX-1 i 5-LO mają odmienną lokalizację wewnątrzkomórkową. W 1988 roku Szczeklik zaproponował teorię infekcji wirusowej. Według niego przewlekłe zakażenie wirusowe toczące się w komórkach nabłonka oddechowego prowadzi do aktywacji limfocytów T cytotoksycznych, których aktywność jest blokowana przez wytwarzaną miejscowo PGE2. Aspiryna blokując cyklooksygenazę hamuje wytwarzanie PGE2, przez co promuje drogę limfocytom cytotoksycznym i ułatwia atak oraz niszczenie zainfekowanych wirusem komórek. Podczas tego ataku uwalniają się rodniki tlenowe, enzymy lizosomalne i mediatory zapalenia, które wywołują napad astmy. Ostatnio dużo uwagi poświęca się roli PGE2. Już Pasargiklian i Bianco w 1977 roku opisali ochronne działanie PGE u chorych na astmę aspirynową. Późniejsze badania potwierdziły, że PGE zmniejsza lub powstrzymuje skurcz oskrzeli wywołany podaniem kwasu acetylosalicylowego. PGE2 wytwarzana jest głównie przez makrofagi płucne i komórki śródbłonka. Ma nie tylko właściwości rozszerzania oskrzeli (zarówno u osób zdrowych, jak i u astmatyków), ale także odgrywa istotną rolę regulacyjną w układzie immunologicznym. Hamuje proliferację i aktywność limfocytów T, blokuje indukowaną przez IL-4 produkcję IgE, zapobiega degranulacji komórki tucznej i hamuje uwalnianie mediatorów z mastocytów i bazofili. Omawiając patomechanizm astmy aspirynowej nie sposób pominąć roli leukotrienów (LTs). Są one końcowym produktem na drodze przemian kwasu arachidonowego zapoczątkowanej połączeniem się 5-lipoksygenazy z uaktywniającym ją białkiem (FLAP). Tworzą one trwały kompleks, który katalizuje utlenianie kwasu arachidonowego do kwasu 5-hydroperoksyeikozatetraenowego (5-HPETE). W wyniku tej reakcji powstaje niestabilna postać leukotrienu - LTA 4, który w zależności od rodzaju komórki i działającego enzymu ulega dalszym przemianom do LTB 4 (pod wpływem hydrolazy) lub do pierwszego z trzech leukotrienów cysteinylowych (Cys-LT) LTC 4 (pod wpływem syntazy LTC 4). W dalszym etapie z LTC 4 powstają LTD 4 i LTE 4. Cys-LT powodują bardzo silny skurcz oskrzeli zarówno centralnych, jak i obwodowych. W badaniach in vitro wykazano, że LTC 4 i LTD 4 kurczą oskrzela 1000-1500 razy silniej niż histamina. Chorzy na astmę są bardziej wrażliwi na kurczące działanie Cys-LT niż osoby zdrowe. Cys-LT powodują także nasilenie reakcji zapalnej: silnie rozszerzają naczynia i zwiększają ich przepuszczalność, zwiększają wydzielanie śluzu w drzewie oskrzelowym, powodują napływ eozynofilów i rozplem mięśniówki gładkiej. Dobrze już udokumentowany jest fakt zwiększonej produkcji Cys-LT u pacjentów z astmą aspirynową. Stwierdzono u nich kilkakrotnie wyższy podstawowy poziom LTE 4 w moczu. Po prowokacji aspirynowej dochodzi do dalszego ich wzrostu zarówno w moczu, jak i w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzowych oraz w wydzielinie z nosa. Ostatnio podkreśla się rolę syntazy LTE 4 - bardzo ważnego enzymu w syntezie Cys-LT. Stwierdzono znacznie zwiększoną ilość komórek zawierających syntazę LTE 4 w bioptatach błony śluzowej oskrzeli u chorych na astmę aspirynową. Badania genetyczne ujawniają istnienie polimorfizmu rejonu promotorowego genu dla syntazy LTC 4, co może stanowić czynnik ryzyka rozwoju astmy aspirynowej. Obraz kliniczny Pierwszy epizod choroby jest zwykle dużym zaskoczeniem dla samego chorego. Charakterystyczna jest wcześniejsza dobra tolerancja aspiryny. Choroba zaczyna się zwykle nieżytem nosa z wodnistymi katarami między 30 a 50 rokiem życia, często po infekcji wirusowej. Po kilku miesiącach dołączają się przewlekłe zapalenie zatok, pojawiają się polipy nosa, upośledzenie węchu. Po kilku latach zaczynają się duszności, a na końcu występuje nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy. Zdarza się jednak, że pierwszy atak astmy pojawia się po przyjęciu leku. Ten współistniejący zespół objawów: astma oskrzelowa, przewlekły nieżyt nosa i zatok oraz nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy został po raz pierwszy opisany w 1922 roku przez Widala i nazywany jest triadą aspirynową (8,17). Astma u tych chorych ma ciężki przebieg z tendencją do występowania zaostrzeń i groźnych dla życia stanów astmatycznych. U pacjentów tych występuje znaczne upośledzenie wentylacji typu obturacyjnego. Nawet jeśli chory unika przyjmowania aspiryny i innych niesterydowych leków przeciwzapalnych, choroba ma przebieg postępujący. Większość pacjentów wymaga dużych dawek sterydów wziewnych, a około 50% systemowego leczenia glikokortykosterydami (19). W sześcioletnich badaniach obserwacyjnych Marquette CH i wsp. obejmujących 145 pacjentów, aż 25% chorych na astmę wymagających natychmiastowej sztucznej wentylacji stanowili pacjenci z nadwrażliwością na aspirynę. Większość chorych podaje negatywny wywiad rodzinny zarówno jeśli chodzi o astmę, jak i o nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (19). U kobiet zespół ten występuje dwa razy częściej niż u mężczyzn. Oprócz pochodnych kwasu acetylosalicylowego również wiele innych leków z grupy niesterydowych przeciwzapalnych może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Są to pochodne kwasu propionowego (naproksen, ibuprofen, ketoprofen), octowego (indometacyna, diklofenak, sulindak), fenamowego (kwas mefenamowy), oksykamy (piroksykam) i pochodne pirazolonu (aminofenazon, propyfenazon, fenylobutazon, metamizol) (ryc. 1). Leki te są bezwzględnie przeciwwskazane. Za bezpieczne uważa się benzydaminy, salicylamid, salicylan sodu, salicylan choliny, azapropazon. Kontrowersje budzi podawanie paracetamolu, gdyż opisywano objawy nadwrażliwości po dużych jego dawkach (1000-15000g). Obecnie przeważa pogląd, że bezpieczne jest stosowanie małych dawek paracetamolu i baczna obserwowacja pacjenta (17). Rycina 1. Schemat przemian kwasu arachidonowego U osób z nadwrażliwością na aspirynę opisywano także burzliwe reakcje bronchospastyczne po podaniu półbursztynianu hydrokortyzonu i tartrazynie - żółtym barwniku stosowanym w przemyśle spożywczym i farmaceutycznym. Diagnostyka astmy z nadwrażliwością na nlpz Bardzo ważną rolę w rozpoznawaniu nietolerancji kwasu salicylowego odgrywa dobrze zebrany wywiad. Charakterystyczne są objawy nietolerancji tego i innych nlpz. Po 30 minutach do 3 godzin od przyjęcia aspiryny pojawiają się wodnisty wyciek z nosa, przekrwienie spojówek, łzawienie, obrzęk powiek, świąd nosa i oczu oraz duszność, suchy kaszel, uczucie ściskania w klatce piersiowej. W badaniach fizykalnych i czynnościowych stwierdza się nasilone cechy obturacji. Skórna manifestacja nadwrażliwości to: rumień twarzy, szyi i klatki piersiowej, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wzmożone wydzielanie potu. Pacjent może również zgłaszać ból głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, złe samopoczucie. Nawet po pojedynczej dawce aspiryny może wystąpić uogólniona reakcja organizmu: utrata przytomności, zatrzymanie oddechu, wstrząs. Powyższe objawy mogą wystąpić osobno lub razem, w różnych kombinacjach i różnej kolejności. W celu potwierdzenia nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy i inne nlpz należy wykonać próby prowokacyjne. Obecnie dysponujemy trzema próbami: doustną, wziewną i donosową. Doustna próba prowokacyjna jest najpewniejszym sposobem rozpoznawania nadwrażliwości na te leki. Polega ona na podawaniu wzrastających dawek kwasu acetylosalicylowego, co imituje naturalną ekspozycję na ten lek. Przyjmuje się, że jeśli po podaniu doustnym 300-600 mg leku nie ma żadnych objawów nadwrażliwości, to wystąpienie kiedykolwiek objawów nietolerancji po zażyciu aspiryny jest mało prawdopodobne. Podczas wykonywania doustnej prowokacji mogą wystąpić objawy oskrzelowe: duszność, "gra w piersiach", świsty oraz pozaoskrzelowe: katar, łzawienie, obrzęk naczynioruchowy, zaczerwienienie twarzy, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Ponieważ prowokacja doustna może wywołać groźny dla życia skurcz oskrzeli, może być wykonywana tylko u pacjentów z wyjściową wartością FEV1 wynoszącą co najmniej 70% wartości należnych oraz tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach z możliwością podjęcia natychmiastowych działań reanimacyjnych. Mimo, że doustna próba prowokacyjna jest powszechnie stosowana w wielu laboratoriach, jak dotąd nie ma ujednoliconego protokołu jej wykonywania. Różnice dotyczą zarówno kolejnych dawek cząstkowych, jak i dawki kumulacyjnej kwasu acetylosalicylowego, czasu trwania testu, odstępów między kolejnymi dawkami oraz kryteriami uznania testu za dodatni. Kilkudniowe testy są zwykle czasochłonne i możliwe jest wywołanie zjawiska tolerancji. Testy jednodniowe mogą wywołać groźne objawy ze względu na skumulowanie dawki. Wprowadzony w latach 70. przez Szczeklika schemat polegał na podawaniu wzrastających dawek leku co 3 godziny (1 dzień: 20 i 40mg, 2 dzień: 80 i 150mg, 3 dzień: 300 i 300mg), a całe badanie poprzedzone było podaniem dzień wcześniej placebo. Test uznawano za dodatni, gdy spadek FEV1 wynosił co najmniej 15% i/lub wystąpiły silnie wyrażone objawy pozaoskrzelowe. Trzydniowy schemat prowokacji stosował Stevenson. Pierwszego dnia podawał placebo, drugiego i trzeciego kwas acetylosalicylowy we wzrastających dawkach: 30, 60, 100mg i 150, 325, 650mg. Skrócony, jednodniowy schemat prowokacji przedstawiła Niżankowska (12). Wzrastające dawki: 10, 17, 44, 117 i 312 mg podawano w ciągu jednego dnia w odstępach 2,5-godzinnych, osiągając kumulacyjną dawkę aspiryny 500 mg. Właściwa próba została poprzedzona dzień wcześniej podaniem placebo (cukier mleczny) według takiego samego schematu. W 1977 roku Bianco i wsp. po raz pierwszy zastosowali prowokację wziewną w diagnostyce nadwrażliwości na nlpz. Polega ona na podawaniu rozpuszczalnej w wodzie aspiryny lizynowej przez nebulizer w określonych odstępach czasu, a następnie kontroli spirometrycznej. Prowokacja wziewna jest metodą szybką i stosunkowo bezpieczną. Może wywołać skurcz oskrzeli łatwo odwracalny po zastosowaniu wziewnych bronchodilatatorów. Ze względu na łatwość interpretacji wyników próba ta jest chętnie stosowana w praktyce klinicznej i badaniach naukowych. Jej czułość i specyficzność porównywalne są z prowokacją doustną (12). Autorzy pierwszego testu wziewnego (Bianco i wsp.) co godzinę podawali pacjentowi kwas acetylosalicylowy w dawkach: 1mg, 5mg, i 40mg. W następnych latach podawano coraz wyższe dawki leku zwiększając dawkę kumulacyjną. Dahlen i Zetterstrom zaczęli od dawki 0,18mg, dochodząc do maksymalnej dawki kumulacyjnej 106mg. Niemal dwukrotnie wyższe dawki opisała Niżankowska (12). W 30-minutowych odstępach pacjenci otrzymywali wzrastające dawki leku zaczynając od 0,18mg, następnie kolejno: 0,36, 0,90, 2,34, 7,20, 16,20, 39,60 i 115,20mg, dochodząc do kumulacyjnej dawki 181,98mg. Próba zostawała uznawana za dodatnią, gdy FEV1 spadło co najmniej o 20% lub wystąpiły silnie wyrażone objawy pozaoskrzelowe. W naszym ośrodku klinicznym test przeprowadza się w ciągu dwóch kolejnych dni. Pierwszego dnia podawane jest placebo dla wykluczenia niestabilności drzewa oskrzelowego. Drugiego dnia podaje się inhalacje wodnego roztworu aspiryny lizynowej we wzrastających dawkach zaczynając od dawki O,18mg i dochodząc do skumulowanej dawki 97,2mg. Warunkiem wykonania wziewnej prowokacji aspirynowej jest wyjściowa wartość FEV1 co najmniej 60% wartości należnych. Najpóźniej do diagnostyki nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy została wprowadzona prowokacja donosowa (Ortolani i wsp). Jest to badanie szybkie, proste i bezpieczne. Progowe dawki aspiryny są w nim wielokrotnie niższe niż w prowokacji doustnej i wziewnej. Główną zaletą prowokacji donosowej jest fakt, że może być wykonana u pacjentów z niestabilną astmą, z niskimi wartościami spirometrycznymi, u których nie można wykonać prowokacji doustnej lub wziewnej. Jest metodą z wyboru u pacjentów, u których nadwrażliwość na nlpz daje objawy tylko z górnych dróg oddechowych. Może być wykorzystywana do diagnostyki pokrzywkowej postaci nadwrażliwości lub jako test przesiewowy w diagnostyce astmy aspirynowej przed wykonaniem bardziej obciążających prowokacji doustnej i wziewnej. Prowokację donosową cechuje wysoka czułość (ok. 85%) i specyficzność (ok. 95%), jednak ujemny wynik nie wyklucza nadwrażliwości na aspirynę. Jest najrzadziej wykonywaną próbą prowokacyjną. Stosowane schematy różnią się między sobą dawką leku, sposobem jego aplikacji, czasem obserwacji, monitorowanymi parametrami, a także kryteriami uznania próby za dodatnią. Test donosowy wykonuje się podając aspirynę lizynową do nosa we wzrastających dawkach, monitorując objawy kliniczne (blokada nosa, świąd i pieczenie nosa, oczu, gardła, podniebienia, kichanie, łzawienie) i wykonując rinomanometrię przednią. W trakcie badania pobiera się też zwykle popłuczyny nosowe, oceniając w nich ilość i skład komórek (8,11). Zastosowanie rinomanometrii akustycznej do oceny donosowej prowokacji aspirynowej może zwiększyć czułość i swoistość tego testu (11). Jak dotąd nie istnieją żadne miarodajne testy in vitro, dzięki którym można potwierdzić nadwrażliwość na nlpz. W badaniach dodatkowych stwierdza się zwykle podwyższony poziom granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej (6,17), popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL), wycinkach błony śluzowej oskrzeli (17) i polipach nosa uzyskanych od chorych na astmę aspirynową (8). Liczba eozynofilów w BAL-u koreluje z nasileniem objawów klinicznych, spadkiem FEV1 i zwiększoną reaktywnością oskrzeli. W badaniach popłuczyn z nosa stwierdzono zwiększoną liczbę eozynofili po podaniu kwasu acetylosalicylowego (9,10). Nie wykryto przeciwciał przeciwko temu lekowi, co przemawia przeciwko alergicznemu mechanizmowi nadwrażliwości. Jednak powyższe obserwacje mają jak dotąd jedynie aspekt naukowy, nie mają natomiast zastosowania w praktyce klinicznej. Leczenie Zasadniczo leczenie astmy aspirynowej nie odbiega od ogólnie przyjętych zasad leczenia astmy. Ale ponieważ choroba u tych pacjentów ma często ciężki przebieg, z częstymi i groźnymi dla życia zaostrzeniami, zwykle wymaga stosowania większych dawek glikokortykosterydów wziewnych, a niejednokrotnie leczenia sterydami systemowo. Ze względu na częste współwystępowanie przewlekłego nieżytu nosa i zatok oraz polipów nosa pacjenci często wymagają również stosowania sterydów donosowo. Najważniejsze jednak jest unikanie leków blokujących cyklooksygenazę. Chorzy z rozpoznaną nadwrażliwością na aspirynę powinni być wyposażeni w listę leków "przeciwwskazanych" oraz kierować się zasadą nieprzyjmowania nieznanych, złożonych preparatów (tab. 1). Tabela 1. Leki, których nie wolno stosować w astmie aspirynowej Nazwa międzynarodowa Preparaty proste Pretapaty złożone Kwas acetylosalicylowy Acard, Acesal, Acesan, Andol, Anopyrin, Asopiryna, Aspirin, Bestpirin, Cardiopirin, Enteric, Galocard, Novasen, Polopiryna, Rhonal, Upsarin Acifein, Acylcofein, Alka-Prim, Alnagon, Anapiryna, Andol C, Ascalcin, Ascodan, Asprocol, Calcipiryna, Etopiryna, Fortalgin, Kafespirin, Metaspirine, Mironal, Novacetol, Pirynal, Thomapyrin Aminofenazon Piramidonum, Amidophen, Aminophenazone Amidochin, Anapyrin, Izalgin, Pabialgin, Tussiphen, Veramid Propyfenazon Arantil, Commotional, Eufibron, Izoprochin, Propyphenazonum Copyrkal, Eudorlin, Optalidon, Saridon, Pabialgin, Tonopan, Valetol, Fenylobutazon Butapirazol, Butazolidin, Butadion, Bitaphen, Phenylbutazon Butaphyrin, Rheumanol Metamizol Piralgin, Analgin, Baralgin, Benalgin, Lagalgin, Metamizol, Minalgin, Novalgin, Pyralinum Anlgin-Chinin, Avafortan, Benalpharm, Gardan P, Glafezon, Optalidon, Quarelin, Salgydal, Scopolan Comp., Spazmalgon, Tolargin, Avafortan, Cefaline-Pyrazoline Indometacyna Confordit, Durametacin, Elmetacin, Indocit, Indocontin, Indometacin, Indomisal, Jenatacin, Metindol, Vonum Metindonium Diclofenak Apo-Diclo, Allvoran, Diclac, Dicloberl, Diclofenac, Feloran, Jenafenac, Majamil, Naclofen, Olfen, Revodina, Reumalgan, Silino, Veral, Voldal, Voltaren Artrotec, Diclofenamid-Tabletten, Oratrol Sulindac Aflodac, Artrocine, Clinoril, Sudaclin   Naproksen Anapran, Apo-Naproxen, Apranax, Naproxen, Nalgesin, Naprosyn, Nycopren, Proxen, Sanaprox   Ibuprofen Aktren, Analgyt, Anco, Apo-Ibuprofen, Apsifen, Brufen, Contraneural, Dignoflex, Dexprofen, Dolgit, Duraibu, Ecoprofen, Exneural, Fibraflex, Ibuatritin, Ibufen, Ibumetin, Ibuprofen, Ibuprom, Ibutat, Imbun, Iproben, Jenaprofen, Motrin, Norofen, Novaprin, Novoprofen, Nurofen, Optalidon, Optifen, Pacifene, Parsal, Paxofen, Proflex, Relcofen, Serviprofen Ardinex, Diprelief Ketoprofen Alrheumat, Alrheumun, Bi-Profenid, Europan, Ketoprofen, Ketonal, Niflam, Orudis, Oruvail, Spondylon   Piroksykam Apo-Piroxicam, Arthemin, Durapirox, Felden, Geldene, Hotemin, Piroxicam, Pirorheum, Remoxicam, Rheumitin, Roxikam   Kwas Mefenamowy Mefacit, Mefenacid, Parkemed, Ponaral, Ponstan, Ponstyl   Zjawisko desensybilizacji, czyli wytwarzania stanu tolerancji na kwas acetylosalicylowy przez podawanie go stopniowo we wzrastających dawkach po raz pierwszy opisał już w 1922 roku Widal i wsp. W latach 80. opisano dokładnie model "odczulania" i podtrzymywania tak wytworzonej tolerancji, przy dochodzeniu do 600mg aspiryny na dobę (Pleskow i wsp.). Po uzyskaniu stanu tolerancji można bezpiecznie stosować różne leki z grupy nlpz. Ponadto opisywano po takim postępowaniu złagodzenie objawów choroby podstawowej. Jednak ponieważ schemat ten wymaga regularnego podawania stosunkowo wysokich dawek aspiryny (300-600mg), co nie jest obojętne dla organizmu, nie znalazł on zastosowania w praktyce klinicznej. Nie sprawdziła się też kolejna propozycja z przewlekłym podawaniem chorym salicylanu sodu, który sam nie wywołuje reakcji bronchospastycznej, a podwyższa próg reakcji na kwas acetylosalicylowy. Nie powiodły się też próby z podawaniem PGE2, która wprawdzie ma protekcyjny wpływ na poaspirynowy skurcz oskrzeli, ale sama silnie drażni górne drogi oddechowe wywołując kaszel. Ostatnio duże nadzieje wiąże się z lekami antyleukotrienowymi - inhibitorami 5-LO i blokerami receptora Cys-LT1 (5,9). Dodanie tych leków do terapii poprawia kontrolę objawów, umożliwia zredukowanie dawki sterydów, zmniejsza liczbę zaostrzeń i zużycie beta-2-mimetyków.

---