Onkologia skóry. 06-02-2012

Genetyczne uwarunkowania nowotworów skóry.

Rola ko faktorów w rozwoju nowotworów skory.

Epidemiologia nowotworów skóry.

Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów skóry

• Ekspozycja na czynniki kancerogenne

• Mutacje materiału genetycznego w komórkach

• Działanie hormonów

• Czynniki socjalne i psychologiczne

• Związki chemiczne w pokarmach

• Infekcje wirusowe

• Czynniki jatrogenne (immunosupresja)

Patogeneza nowotworów skory

• Kancerogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wieloetapowym, w którym zmiany narastają w miarę pogłębiania się niestabilności genomu.

• Do transformacji nowotworowej dochodzi w wyniku powstawania zaburzeń w obrębie czterech klas genów: protoonkogenow, genów supresorowych, kontroluj achy apoptoze oraz regulujących naprawę DNA.

• Proces kancerogenezy w przypadku wszystkich nowotworów skalda się z fazy inicjacji, promocji i progresji.

• Inicjacja, czyli zapoczątkowanie procesu nowotworowego, jest wynikiem zadziałania czynników mutagennych powodujacych uszkodzenie materiału genetycznego komórki.

• W okresie promocji powstają komórki potomne, zmienione wskutek błędnie odczytanej informacji w DNA macierzystym.

• W okresie progresji dochodzi do selektywnego rozrostu Komorek nowotworowych

• Komórki te charakteryzują się niekontrolowanym wzrostem, zdolnością naciekania tkanek i tworzenia przerzutów.

Wpływ promieniowania UV na rozwój NMSC

• Na podstawie przeprowadzonych obserwacji wynika, ze w rozwoju raków podstawnokomorkowych i w czerniaka znaczenie ma ostra ekspozycja skory na UVR, powodujaca oparzenia, a z kolei w rakach kolczystokomorkowych – dawka kumulacyjna światła

• Absorpcja UVR przez DNA prowadzi do powstania fotoproduktów ( cyklobutylowe dimery pirymidynowe (CPD) oraz (6-4) fotoprodukty), a przy ich nadmiernym nagromadzeniu i braku odpowiednio wydolnych systemów naprawczych może powodować powstawanie mutacji

• Dochodzi wówczas do zaburzenia transkrypcji protoonkogenow zatrzymania procesu cyklu komórkowego oraz zaburzeń szlaku apoptozy.

Podłoże genetyczne NMSC

• Najlepiej poznana mutacja powstająca pod wpływem UVR występuje w genie supreserowym P53

• Produkt tego genu – białko p53 - zaangażowane jest w procesy transkrypcji, regulacji cyklu komórkowego oraz w apoptozę

• Mutacje tę stwierdza się w 90% przypadków SCC oraz w 50% BCC, występuje ona tez w zmianach przednowowtowrowych, np. w rogowaceniu slonecznym bądź chorobie Bowena.

• Uszkodzenia genu p53 stwierdzane w rakach skory, których rozwój mediowany jest działanie UVR są odmienne od występujących w innych nowotworach

• Mutacje tego typu wykazano również w skórze klinicznie pozornie niezmienionej, eksponowanej na UVR, do tej pory nie są jednak znane dawki progowe UVR inicjujące proces skórnej fotokancerogenezy.

• W wielu przypadkach NMSC stwierdza się mutacje protoonkogenu oraz genu supresorowego PATCHED (ang.human homologu of Drosophilia patched gene)

• Zaburzenia aktywności szlaku zależnego od genu PATCHED wykazano w wielu nowotworach, co wskazuje na jego istotną rolę w regulacji procesu proliferacji Komorek.

• Gen PATCHED koduje przezblonkowa glikoproteinę, która jest negatywnym regulatorem wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego.

Wpływ wirusów onkogennych

• Białko E6 wirusa HPV inaktywuje białko p53 i indukuje jego degradację

• Białko E7 inaktywuje bialko Rb, hamując aktywność genu supresorowego dla nowotworow.

• Inaktywacja TP53 i Rb powoduje niestabilność chromosomalną, łamliwość i utratę chromosomów, promując progresję nowotworu.

Uwaza się ,ze choroba spowodowana jest wirusem HPV (typy 5,8 i 14) u osob o określonej predyspozycji genetycznej, polegającej na mutacji w obrebie jednego z dwoch sasiadujacych genów na chromosomie 17 – EVER 1 lub EVER2 . wykwity w EV mają charakter płaskich grudek, plam rumieniowych lub przebarwień, nastepują zwykle w dzieciństwie, utrzymują się i nsilajaca przez całe Zycie. Dotycza najczęściej czola, grzbietów rąk, przedramion i podudzi, stopniowo się uogólniają. Włosy, błonyc sluzowe i paznokcie pozostaja nie zajete. Zmiany skorne w EV stanowią punkt wyjscia raków skóry.

Wykazano związek choroby z infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego: przede wszystkich typem HPV-16, rzadziej HPV-33 i HPV-34. Choroba objawia się zmianiami grudkowymi, wieloogniskowymi. Grudki są płasko-wynisle, kilkumilimetrowej średnicy, rózowe lub o lekko brunatnym odcieniu, o gładkiej powierzchni. Niekiedy zlewaja się. Zlokalizowane SA u mężczyzn głownie na żołędziu, u kobiet na wargach sromowych mniejszych i wiekszych, w faldach pachwinowych i w okolicy odbytu.

Nieczerniakowe raki skóry.

• Stanowią ponad 1/3 rakow w USA. Częstość (NMSCs) >600 000 przypadkow rocznie. 500 000 przypadkow to rak podstawnokomorkowy.

• Stosunek częstości BCC do SCC wynosi 4:1.2

• Częstość NMSC (BCC i SCC) jest 18-20 razy krotnie wieksza niż czerniaka

• W Australii częstość NMSC to 1-2% rocznie ( 1000-2000 przypadkow na 100 000 rocznie )

• Ryzyko zyciowe rozwoju BCC oceniane jest na 28-33%, dla SCC na 7-11%

• Częstość NMSC ulega is szybkiemu wzrostowi w białych populacjach Europy, USA, kanady i Australii

• Przeciętny wzrost częstości wystepowania NMSC to 3-8% rocznie od 60tych lat .

Czynniki wpływające na wzrost częstości wystepowania NMSC:

• Wzrost ekspozycji na UV

• Zmiana stylu ubierania się

• Wzrost długości zycia

• Zmniejszenie grubości warstwy ozonowej

• Częstość NMSC w białych populacjach wzrasta proporcjonalnie do odległości od rownika ( częstość SCC zwieksza się dwukrotnie co 8-10 stopni szerokości geograficznej)

• Częstość NMSC jest wieka u osob poddawanych intensywnej kumulacyjnej ekspozycji na UV

• Wzrost częstości BCC wraz z wiekiem powyżej 75 roku zycia jest około 5x wieksza niż u osob w wieku 50-55 lat, a SCC około 35 razy wieksza

• Ustalono ze dodatkowa ekspozycja na UV w ciagu calego zycia wynikajaca z 2% spadku grubości warstwy ozonowej spowoduje 6-12% wzrost częstości wystepowania nmsc

• 10% redukcja gruboci warstwy ozonowej powoduje 20% wzrost intensywności promienia UV …

Rozwój NMSC a promieniowanie słoneczne:

• Przewlekła ekspozycja jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju NMSC

• 80% MSC rozwija się w okolicach ciala eksponowanych z duza częstością na UV ( głowa ,szyjan, grzbiety rąk, nos)

• Najbardziej typową lokalizacja na NMSC są wargi, okolice oczodołow, fałdy nosowo-wargowe, małżowiny uczne, nos i policzki.

Czynniki ryzyka:

• Populacja osob białych

• Niebieskie oczy

• Jasny kolor skóry ( fototyp I i II)

• Rude i blond wlosy

• Rzadkie wystepowanie NMSC w populacji osob czarnych, azjatow i hiszpanow.

Wieksza częstość NMSC u osob rasy czarnej z bielactwem. U osob rasy czarnej SCC występuje głownie w okolicach nieeksponowanych na UV, brak wzrostu ryzyka w zależności od intensywności ekspozycji na UV. SCC u rasy czarnej poprzedzony przewlekłym stanem zapalnym skory. Wystepujje w bliznach pooparzeniowych i owrzodzeniach.

Wpływ promieniowania jonizującego: okres latencji 20lat, liczne niefrakcjonowane dawki promieniowania >2Gy są bardziej niebezpieczne niż pojedyncze dawki o duzej intensywności. Ryzyko wieksze u osob narazonych na promieniowanie jonizujące przed 40r.ż.

Choroby ziarniniakowi – definicja

Wystepowanie kolejnych NMSC u osoby z rozpoznanym rakiem skory:

• Największe ryzyko w ciagu 1 roku od rozpoznania

• W jendym z badan 52% osob, u których rozpoznano NMSCs w ciagu kolejnych 5 latach wystąpiły nowotwory

• Najczęściej występujący nowotwor złośliwy u ludzi. Coroczny wzrost zapadalności o 3-8%. Ryzyko rozwoju zyciowe wśród osob rasy białej w Europie -33%. Szczyt zapadalności 6-8dekada zycia.

Rak podstawnokomorkowy – etiologia

• Promieniowanie UV, glownie UVB. Tworzenie w DNA dimerów cyklobutano-pirymidynowych i pirymidynowych-pirymidynowych fotoproduktów. Zmiana C na T oraz CC na TT. Sztuczne źródla światła – solaria, fototerapia i fotochemio terapia ( okres latencji 15 lat). Promieniowanie jonizujące.

Czynniki genetyczne:

• Mutacje linii zarodkowych genu PTCH zlokalizowanego na chromosomie 9p22.3 ( zespol nablonniakow znamionowych podstawnokomorkowych)

• Polimorfizm genetyczny pojedynczego nukleotydu w genach koduj achy receptor dla melanokotyny-1, PTh. Transferazę glut anionu S oraz cytochrom P450

• Czynniki karcinogenne

• Spozywanie lub ekspozycja na związki arsenu – często BCC towrzzyszą nowotwory narządów wewnętrznych

• Immunosupresja

• Upośledzenie odpowiedzi T-komorkowej zwieksza ryzyko rozwoju BCC ( przeszczepy narządów, AIDS, nowotwory hematologiczne)

• Przewlekłe uszkodzenie skóry

Mutacje w genach PTCH i SMOH – nieprawidlowa aktywacja sciezki sygnału białka homologowanego Shh. Wewnatrzkomorkowa sciezka przekazywania sygnału poprzez białko Shh ( sonic hedgehog) i jego receptor Ptch1 mogą być jednym z wielu elementów biaracych udzial w procesie rozwoju BCC ( rak podstawnokomorkowy) .w warunkach fizjologicznych sciezka przekazywania sygnalu sonic hedgehog odpowiada za prawidlowey rozwoj embrionalny, a także za regenerację uszkodzen w zyciu …

Zespół znamionowych nabłoniakow podstawnokomorkowych

• Zespol Gorlina-Goltza (ZGG)

• Rzadka chroba genetyczna, ltora charakteryzuje się zwiekszoną predyspozycją do zachorowania na rana podstawnokomorkoweho skory oraz licznymi wadami rozwojowymi.

• Podloze genetyczne ZGG stanowi mutacja w genie PCTH, który zlokalizowany jest w obrebie chromosomu 9.

• Większość mutacji dziedziczona jest autosomalnie dominująco z pelna penetracja genu.

• Około 40% mutacji może powstawac de Novo

Objawy

Małe

• Wiecej niż 2 raki podstawnokomorkowe skory lub 1 u pacjenta poniżej 20 roku zycia.

• Torbiele naskorkowe w obrebie zuchwy potwierdzone badanie histopatologicznym.

• Wiecej niż 3 dołki na powierzchni dłoniowej lub grzbietowej ręki.

• Zwapnienia w sierpie mózgu

• Rozszczepione, zdwojone lub szeroko rozstawione żebra.

• Krewny pierwszego stopnie z ZGG

• Makrocefalia

• Wady rozwojowe: rozszczepienie wargi i podniebienia, uwypuklenie kosci czolowych…

Czerniak . rak kolczystokomorkowy. Keratokantoma