FARMAKOLOGIA – WYKŁAD 2

Leki układu przywspółczulnego

Autonomiczny układ nerwowy (AUN)

współczulny

przywspółczulny

(adrenergiczny, sympatyczny, S)

(cholinergiczny, parasympatyczny, PS)

układ nerwowy „walki i ucieczki”

układ nerwowy „odpoczynku i trawienia”

somatyczny

(zależny od naszej woli)

! Efekty aktywacji AUN:

narząd

układ parasympatyczny

układ sympatyczny

źrenica

skurczone

rozszerzone

ślinianki

wzrost produkcji śliny

spadek produkcji śliny

błona jamy ustnej i

nosowej

wzrost produkcji śluzu

spadek produkcji śluzu

serce

spadek częstości i siły skurczu

wzrost częstości i siły skurczu

! Anatomia komórki nerwowej:

1. perykarion = ciałko komórki nerwowej

-

różnorodne kształty

-

wypełnione neuroplazmą, czyli cytoplazmą komórki nerwowej

-

występują mikrotubule i neurofilamenty odpowiedzialne za nadawanie odpowiedniego kształtu i pełniące
funkcje podporowo – ochronną

-

na elementach cytoszkieletu zaczepione są również mitochondria i elementy odpowiedzialne za syntezę
związków odżywczych

-

ciałka Niessla = tigroidy – skupienia siateczki sródplazmatycznej i rybosomów odpowiedzialne za syntezę
białek niezbędnych komórce, intensywny metabolizm

2. dendryty = wypustki dendrytyczne

-

liczba zależna od komórki

-

ilość jest podstawą do podziału komórek nerwowych

-

odpowiedzialna za przenoszenie impulsów nerwowych z obwodu do ciała komórki

-

zaopatrzone w synapsy (aksonalno-dendrytyczne)

3. aksony

-

zazwyczaj pojedyncze wypustki osiągające długość do 1m

-

bardzo często zaopatrzone w osłonkę mielinową, choć mogą jej nie posiadać (włókna bezrdzenne, nagie)

-

odpowiedzialne za transport orto- i antydromowy

-

na zakończeniach występują synapsy

-

rozpoczynają się od wzgórku aksonu i przechodzą w odcinek początkowy aksonu

-

niekiedy zawierają kolaterale (odgałęzienia boczne)

oskrzela

skurcz mięśniówki, wzrost wydzielania

rozkurcz mięśniówki, spadek wydzielania

żołądek

wzrost wydzielania soku żołądkowego, wzrost

motoryki, łatwiejsze trawienie

spadek wydzielania soku żołądkowego, spadek

motoryki

jelito cienkie

wzmożenie procesów trawienia

zahamowanie trawienia

jelito grube

wzrost wydzielania i perystaltyki

spadek wydzielania i perystaltyki

wątroba

wzrost syntezy glikogenu

wzrost przemiany glikogenu

nerki

wzrost wydzielania moczu

mniejsze wydzielanie moczu

rdzeń nadnerczy

wzrost wydzielania adrenaliny i noradrenaliny

pęcherz moczowy

rozkurcz zwieracza, skurcz wypieracza

skurcz zwieracza, rozkurcz wypieracza

! Typy neuroprzekaźników:

 acetylocholina (Ach)
 aminy biogenne

 adrenalina (epinefryna)
 noradrenalina (norepinefryna)
 dopamina
 serotonina (5-HT)
 histamina

 aminokwasy

 glicyna (pobudza)
 glutamina (pobudza)
 GABA – kwas γ-aminomasłowy

(hamuje)

 kwas asparginowy (pobudza)

 rozpuszczalne gazy

 tlenek azotu (NO)

 peptydy

 breadykinina
 cholecystokinina
 gastryna
 angiotensyna II
 substancja P
 β-endorfiny
 enkefaliny
 kalcytonina
 insulina
 glukagon
 somatostatyna
 prolaktyna

! Acetylocholina:

 neutransmiter uwalniany z zakończeń neuronów przedzwojowych części przywspółczulnej i współczulnej

oraz z zakończeń neuronów zwojowych części przywspółczulnej

cytoplazma zakończeń nerwowych

acetylo-CoA + cholina

acetylocholina + CoA

acetylotransferaza cholinowa

 acetylo-CoA oraz acetylotransferaza cholinowa powstają w mitochondriach zakończeń nerwowych; cholina

syntetyzowana jest w wątrobie, a następnie przechodzi do cytoplazmy neuronu cholinergicznego

! Losy acetylocholiny po uwolnieniu z części presynaptycznej synapsy:

 połączenie z receptorem w błonie postsynaptycznej
 inaktywacja enzymatyczna (rozkład do choliny i kwasu octowego)
 połączenie z receptorem w błonie presynaptycznej
 wchłanianie zwrotne ze szczeliny synaptycznej

! Synapsy:

-

połączenia komórek nerwowych z druga komórką nerwową, z
komórką mięśniową lub gruczołową

-

odpowiadają za komunikację komórek

Kolby końcowe (=synaptyczne)
-

występują na błonie komórkowej ciała neuronu i dendrytu

-

dzięki nim odbywa się przekazywanie impulsów z neuronów

-

zlokalizowane są na zakończeniach błon

-

kolby końcowe pokryte są błoną presynaptyczną

-

wewnątrz znajdują się mitochondria i pęcherzyki synaptyczne
(zawierają transmitery i modulatory chemiczne uwalniane do
szczeliny i wiążące się z receptorem)

-

modulatory chemiczne odczepiają się od receptorów
niezmienione

-

metabolizowane są na związki nieaktywne lub włączane do
wnętrza komórki

-

ilość pęcherzyków synaptycznych jest wprost proporcjonalna
do częstości przechodzenia impulsów nerwowych

Komórka nerwowa wydziela związki biologiczne czynne tj: (mogą
być wydzielane również przez komórki wydzielana wewnętrznego)
a. transmitery synaptyczne
b. modulatory synaptyczne

W zależności od budowy i sposobu działania wyróżnia się:
a. synapsy chemiczne
b. synapsy elektryczne

Rodzaje synaps w zależności od lokalizacji błony postsynaptycznej:
a. akso-dendryczne (dendryty)
b. akso-somatyczne (ciała neuronu)
c. akso-aksnalne (akson)

! Receptory cholinergiczne:

Receptory cholinergiczne

nikotynowe (N)

mają charakter jonowy

muskarynowe (M)

mają charakter metabotropowy

N

n

– nerwowe: zwoje autonomiczne, rdzeń kręgowy

N

m

– mięśniowe: płytka nerwowo-mięśniowa

M

1

– neurony OUN, neurony synaptyczne, pozazwojowe,

komórki okładzinowe żołądka
M

2

– autoreceptory – miokardium, mięśnie gładkie,

niektóre neurony presynaptyczne, serce
M

3

– komórki wydzielnicze, gruczołowe, mięśnie

gładkie narządów wewnętrznych wraz z naczyniami
krwionośnymi, oskrzela

receptory z kanałami jonowymi kontrolowanymi przez
ligandy
blokowane

przez

związki

zwiotczające

mięśnie

szkieletowe podczas operacji
działanie: kanały dla jonów sodowych

działanie receptora związane jest z białkiem G – reakcja
na bodziec jest dłuższa
istnieje 5 rodzajów receptorów muskarynowych
związane z białkami regulacyjnymi, po pobudzeniu
receptora wyzwala się szereg reakcji metabolicznych
kontrolowanych przez białko G

! Efekty pobudzenia receptora muskarynowego:

Ach

M

1

G

PLC

PIP

2

IP

3

↑Ca

2+

Ach

M

3

DAG

↑Ca

2+

- fosforylacja

(-)

białek

Ach

M

2

G

i

CA

aktywacja kanałów K

+

↓cAMP

IP

3

– trifosforan inozytolu, PIP

2

– difosforan inozytolu, CA – kanały wapniowe, G, G

i

– białka G, PLC – fosfolipaza C,

DAG - diacyloglicerol

 acetylocholina działając poprzez receptory muskarynowe M

1

i M

3

aktywuje białko G związane z fosfolipazą C –

jest ona odpowiedzialna za powstawanie PIP

2

(difosforanu inozytolu), z którego powstają dwa przekaźniki II

rzędu – DAG oraz IP

3

 IP

3

oraz DAG powodują uwolnienie jonów wapniowych z zasobów siateczki endoplazmatycznej

 acetylocholina działając na receptory M

2

zlokanlizowane głównie w sercu powoduje aktywację białek

hamujących G

i

– bezpośrednim skutkiem ich działania jest spadek poziomu cAMP, co z kolei powoduje

zahamowanie kanałów wapniowych i aktywację kanałów potasowych

Środki parasympatykotoniczne (cholinomimetyki, cholinergiczne)

 określenie – wywołują objawy podobne do pobudzenia układu parasympatycznego
 mechanizm działania:

 pobudzenie ośrodków parasympatycznych w mózgu
 wzmożenie syntezy acetylocholiny
 wzmożenie wydzielania acetylocholiny w zakończeniach nerwowych (niektóre alkaloidy np.

pilokarpina)

 najczęściej stosowane w praktyce:

 bezpośrednio pobudzają receptory cholinergiczne (muskarynowe)
 hamowanie rozkładu acetylocholiny przez acetylocholinesterazę (działanie pośrednie,

hamowanie enzymatycznego rozkładu acetylocholiny, inhibitory acetylocholin esterazy)

! Objawy działania:

 muskarynowe – wywołane przez pobudzenie receptorów cholinergicznych w układzie parasympatycznym:

 serce – zwolnienie akcji
 mięśnie – wzmożenie kurczliwości
 naczynia – rozszerzenie naczyń jamy brzusznej (przez NO)
 gruczoły – wzmożone wydzielanie
 oko – skurcz zwieracza

 układ oddechowy – skurcz mięśni gładkich oskrzeli, nasilenie wydzielania śluzu przez gruczoły

oskrzelowe

 nikotynowe – wywołane przez początkowe pobudzenie, a następnie porażenie receptora w zwojach i

zakończeniach mięśni poprzecznie prążkowanych

 zwoje – pobudzenie, a następnie zahamowanie
 mięśnie – skurcz

(receptory nikotynowe – w zwojach układu cholinergicznego i układu adrenergicznego – pobudzenie układu

przywspółczulnego i współczulnego)

! Wskazania:

wskazanie

dlaczego?

stany skurczowe naczyń krwionośnych

powodują lekki rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych

częstoskurcz napadowy

stabilizują pracę serca, powodują spadek częstości i siły skurczu serca

atonia pooperacyjna p/pokarmowego i
pęcherza moczowego

gdy występują kłopoty z oddawaniem moczu, a także z trawieniem ze
względu na pobudzenie motoryki p/pokarmowego oraz skurcz wypieracza
pęcherza moczowego

nadmierna suchość w jamie ustnej

powodują zwiększenie wydzielania śliny w jamie ustnej

jaskra

obniżają ciśnienie śródgałkowe

miastenia gravis (słabość mięśni, wzrost
Ach-estrazy rozkładającej Ach)

dostarczenie większych ilości mediatorów dla układu przywspółcznego,
zwiększenie siły mięśni

zatrucia środkami parasympatykolitycznymi, lekami p/depresyjnymi (oprócz działania głównego wykazują
również działanie hamujące na układ przywspółczulny), lekami p/histaminowymi

! Stymulacja cholinergiczna:

 działanie bezpośrednie – agoniści receptora – pobudzają układ przywspółczulny poprzez interakcje z

receptorami:

 muskarynowego

 naturalne – alkaloidy: muskaryna, pilokarpina
 syntetyczne – estry choliny: karbachol, betanechol, metacholina

 nikotynowego

 leki zwojowe
 leki działające na zakończenia nerwowo-mięśniowe
 nikotyna (nie powoduje raka płuc, przyczyną nowotworu są inne substancje występujące

w papierosach podczas spalania)

 działanie pośrednie – inhibitory cholinoesterazy – hamują rozkład acetylocholiny (rośnie jej ilość, w związku z

czym większa ilość receptorów może zostać pobudzona)

 nieodwracalne (gazy bojowe)

 związki fosforoorganiczne (owadobójcze, pestycydy, trucizny)

 odwracalne (stosowane w lecznictwie)

 fizostygmina (physostigminum salicylicum)
 neostygmina (polstigminum)
 pirydostygmina
 edrofonium
 ambenonium (Mytelase)
 distigmina (Ubretid)
 galantamina (Nivalin, Reminyl)

 środki parasympatykotoniczne – pobudzają bezpośrednio receptory cholinergiczne

 acetylocholina – agonista receptorów muskarynowych i nikotynowych; nie jest stosowana

samodzielnie, działa bardzo silnie, szybko i krótko

 estry choliny – charakteryzuje się odporniejszym działaniem na acetylocholinesterazę, są

hydrofilowe, słabo wchłaniają się z p/pokarmowego, z trudnością przenikają do ośrodkowego
układu nerwowego

 metacholina (dołączenie grupy metylowej) – pobudza receptory muskarynowe

(podobnie, jak betanechol); działa dłużej i silniej od acetylocholiny na układ krążenia i
przewód pokarmowy

 karbachol – (Carbachol, Isoptol® Carbachol, Miostat) pobudza zarówno receptory

muskarynowe, jak i nikotynowe; z Betanecholem działają głównie na p/pokarmowy

! Alkaloidy cholinomimetyczne pobudzające receptory muskarynowe:

 muskaryna

 występuje w muchomorze sromotnikowym i plamistym, nie ma zastosowania w lecznictwie
 posiada znaczenie toksyczne

 pilokarpina (Fotil, Fotil forte, Pilocarpinum 2% krople, Pilogel, Isopto®Carpina)

 alkaloid otrzymywany z liści krzewu Pilocarpus jaborandi oraz syntetycznie
 powoduje zwężenie źrenicy i zwiększenie odpływu płynu śródgałkowego, co prowadzi do

obniżenia ciśnienia śródgałkowego (leczenie jaskry)

! Zatrucie muskaryną:

 objawy zatrucia:

 nadmierne wydzielanie śliny
 nudności i wymioty
 bóle głowy
 zaburzenia widzenia
 kolka jelitowa
 skurcz oskrzeli
 biegunki
 bradykardia i spadek ciśnienia tętniczego
 drgawki
 objawy wstrząsu (w wyniku obniżonej pracy serca oraz odwodnienia organizmu)
 halucynacje

 leczenie:

 domięśniowo siarczan atropiny (1-2mg), aż do pojawienia się objawów atropinizacji → blok

receptora muskarynowego → przewaga układu parasympatycznego

 atropina jest antagonistą receptorów muskarynowych
 objawy atropinizacji:

 szerokie źrenice i zaburzenia akomodacji
 suchość jamy ustnej i skóry
 tachykardia i wzrost ciśnienia tętniczego krwi
 zaburzenia koordynacji i objawy pobudzenia ruchowego

! Środki parasymaptykotoniczne – działanie pośrednie:

AChE

acetylocholina

cholina + kwas octowy → odtranspotowywany przez krew

przenoszona do aksonu przez

transport aktywny

 inhibitory cholinoesterazy (AChE)

 odwracalne – tworzące nietrwałe połączenia z enzymem

 fizostygmina (physostigminum salicylicum)
 neostygmina (polstigminum)
 pirydostygmina (Brostagin, Mestino)
 edrofonium – działa b. krótko
 ambenonium (Mytelase)
 distigmina (Ubretid)
 galantamina (Nivalin, Reminyl) – stosowany w chorobie Alzheimera

 nieodwracalne – tworzące trwałe połączenia z AChE

 związki fosforoorganiczne: związki ochrony roślin, herbicydy, rodentycydy, fungicydy
 gazy bojowe (tabun, sarin, soman)

! Objawy zatrucia związkami fosforoorganicznym oraz ich leczenie:

 objawy zatrucia (pobudzenie receptorów muskarynowych i nikotynowych) – receptory muskarynowe są o

wiele bardziej wrażliwe niż receptory nikotynowe

 silne zwężenie źrenic

 łzawienie
 wzmożone wydzielanie śluzu z nosa i śliny z jamy ustnej
 bradykardia
 bóle brzucha na skutek skurczu mięśni gładkich jelit
 drżenie mięśni szkieletowych
 wzmożone napięcie mięśni szkieletowych
 wzrost stężenia acetylocholiny w OUN

 niepokój
 bezsenność
 bezwład ruchowy
 drgawki kiniczno-toniczne
 porażenie oddechowe
 zapaść krążeniowa

 leczenie:

 podawanie atropiny oraz reaktywatorów acetylocholinesterazy:

 obidoksym

w przypadku podania zbyt wysokiej dawki dochodzi do inhibicji

 pralidoksym enzymatycznej – pojawiają się trzepotanie komór oraz ich migotanie
 DAM
 MINA

! Działanie niepożądane środków parasympatykomimetycznych:

 nudności
 wymioty

 ślinotok
 duszność

 biegunki
 rzadkoskurcz

! Przeciwwskazania do stosowania środków parasympatykomimetycznych:

p/wskazanie

dlaczego?

dychawica oskrzelowa

powodują skurcz oskrzeli, co zaostrza objawy choroby

rzadkoskurcz komorowy

powodują zaburzenie rytmu serca

bok przedsionkowo-komorowy

niewydolność wieńcowa

spadek ciśnienia tętniczego krwi wywoływany przez środki cholinergiczne
doprowadza do zaostrzenia objawów choroby

choroba wrzodowa

przeciwwskazane ze względu na wzrost wydzielania soków żołądkowych

stany spastyczne p/pokarmowego i układu
moczowego

skurcz mięśni gładkich oraz wzrost motoryki p/pokarmowego może
powodować jeszcze silniejsze stany skurczowe

choroba Parkinsona

zaostrzenie objawów choroby (w parkinsonizmie występuje niedobór
dopaminy, natomiast wysokie stężenie acetylocholiny)

nadczynność tarczycy

przedsionkowe zaburzeni arytmu

Środki parasymaptykolityczne (cholinolityki)

 określenie – porażające zakończenia układu parasympatycznego, co powoduje jego wyłączenie
 mechanizm działania – antagonizm konkurencyjny z acetylocholiną o dostęp do receptorów cholinergicznych

(łączenie się z receptorami) = antagoniści receptora muskarynowego

! Objawy działania środków parasympatykolitycznych:

 zwolnione opróżnianie żołądka, spadek kurczliwości mięśni jelita cienkiego i okrężnicy → zaparcia
 serce – wzrost ciśnienia tętniczego krwi
 naczynia krwionośne – skurcz
 mięśnie – spadek napięcia mięśni poprzecznie prążkowanych
 gruczoły – spadek wydzielania śluzu oraz śliny
 oko – rozszerzenie źrenicy, wzrost ciśnienia śródgałkowego (światłowstręt), zaburzenia akomodacji
 znieczulająco miejscowo
 kuraropodobne
 ośrodkowe

 pobudzają (atropina)

 depresyjnie (skopolamina)

! Wskazania do stosowania środków cholinolitycznych:

 w anestezjologii w celu zahamowania odruchowego zatrzymana czynnościowego serca i spadku wydzielania

śluzu w drogach oddechowych

 w zwalczaniu rzadkoskurczu po długim podawaniu glikozydów nasercowych i leków blokujących receptory β-

adrenergiczne

 w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy w celu zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego (atropina +

sole bromu; działa na receptory M

1

)

 w stanach skurczowych jelit, dróg żółciowych i moczowodów jako leki spazmolityczne (atropina +

papaweryna + metamizol → „święta trójca”)

 w leczeniu dychawicy oskrzelowej
 w okulistyce w celach diagnostycznych (rozszerzenie źrenic, w badaniach dna oka, w zapaleniu tęczówki)
 w leczeniu choroby Parkinsona (zmniejszenie objawów o charakterze pobudzenia)
 w psychiatrii
 w zwalczaniu objawów niepożądanych ze strony układu przywspółczulnego po podaniu morfiny

! Podział leków cholinolitycznych:

 preparaty pochodzenia naturalnego (działanie ośrodkowe i obwodowe)

 atropina (Atropinum sulfuricum, Bellapan)
 skopolamina (Hyosagna, Scopolaminum hydrobromidum)

 leki syntetyczne – działają obwodowo

 pochodne IV-rzędowe (posiadają ładunek dodatni, co sprawia, że są słabo wchłaniane w OUN,

wykazują działanie wyłącznie obwodowe)

 butyloskopolamina (Buscoliryn, Buscopan, Scopolan) w stanach skurczowych
 Metyloskopolamina

p/pokarmowego

 homatropina – w okulistyce

w okulistyce, w diagnostyce

 tropicamid (Tropicamidum) – krople do oczu
 ipratropium (*Atrovent) – w dychawicy oskrzelowej

 pochodne III-rzędowe (nie zawierają ładunku, są bardziej litofilne, wykazują działanie zarówno

ośrodkowe, jak i obwodowe)

 benzotropina (Cogentil)

stosowane w terapii choroby Parkinsona ze względu na

 biperydyna (*Akimetan)

hamowanie acetylocholiny

 triheksyfenidyl (*Parkopan)
 dicyklomina (Bentyl)
 oksyfencyklimina (Daricon)

w stanach skurczowych p/pokarmowego, dróg

 oksybutynina (*Ditropan)

moczowych i żółciowych

 oksyfenonium (*Spasmophen)

 leki p/muskarynowe działają wybiórczo

 pirenzepina (Gatrozepin)

stosowane w chorobach wrzodowych żołądka

 telenzepina

i dwunastnicy

! Działanie niepożądane leków cholinolitycznych:

 skurcz zwieracza przewodu moczowego (trudności w oddawaniu moczu)
 częstoskurcz
 suchość w usta
 zaleganie treści pokarmowej w żołądku, jelitach (zaparcia, wzdęcia)
 wzrost temperatury ciała
 długotrwałe porażenie akomodacji, światłowstręt
 reakcje uczuleniowe
 obawy ośrodkowe:

 niepokój
 pobudzenie psychoruchowe
 halucynacje

! Przeciwwskazania do stosowania leków parasympatykolitycznych:

 jaskra (zwiększenie ciśnienia śródgałkowego)
 przerost gruczołu kropkowego (→zatrzymywanie mcozu)
 częstoskurcz serca
 zaparcia

! Zatrucie atropiną:

 objawy zatrucia:

 częstoskurcz
 suchość w ustach
 porażenie akomodacji
 światłowstręt
 zahamowanie wydzielania potu i porażenia ośrodka termoregulacji, wzrost temperatury ciała
 zaczerwienienie skóry
 podniecenie ruchowe, a następnie uczucie zmęczenia i omamy (powyżej 5mg)
 śpiączka i śmierć na skutek porażenia ośrodka oddechowego (powyżej 30mg)

 leczenie:

 płukanie żołądka zawiesiną z węglem aktywowanym
 użycie środka przeczyszczającego o działaniu osmotycznym
 dożylne podanie fizostygminy (odtrutka na atropinę – pobudzenie układu przywspółczulnego)
 podanie diazepamu w celu opanowania drgawek
 cewnikowanie pęcherza moczowego (→możliwość pęknięcie pęcherze w wyniku zatrzymywania

moczu)

 obraz dziecka zatrutego atropiną:

 ślepe jak nietoperz
 gorące jak piec
 czerwone jak burak
 suche jak pieprz – zablokowanie gruczołów potowych
 niespokojne jak tygrys w klatce (→ atropina w dużych dawkach działa pobudzająco)