Leki układu
przywspółczulnego i
współczulnego
Dagmara Mirowska-Guzel
Układ autonomiczny
• Łuk odruchowy: receptory trzewne –
aferentne drogi – OUN – drogie eferentne –
efektory trzewne
• włókna dośrodkowe: bodźce bólowe,
pobudzenie z mechano- i chemoreceptorów
płuc, przewodu pokarmowego, pęcherza
moczowego
• włókna odśrodkowe: odruchowe sterowanie
aktywnością mięśni gładkich: oko,
mruganie, ucho, przewód pokarmowy,
pęcherz moczowy, serce, gruczoły
Część współczulna
• ośrodki w rdzeniu kręgowym
• krótkie włókna aferentne (Ach)
• zwoje współczulne szyjne i brzuszne
• włókna zazwojowe (NA)
Część przywspółczulna
• ośrodki w pniu mózgu (n. III, VII, IX,
X, XI) oraz w odcinku krzyżowym
rdzenia
• długie włókna przedzwojowe
• zwoje przywspółczulne
• krótkie włókna zazwojowe
Receptory cholinergiczne
• Muskarynowe
– Typ I: ośrodkowy układ nerwowy, neurony
obwodowe, komórki okładzinowe żołądka
– Typ II: mięsień sercowy; zakończenia presynaptyczne
neuronów obwodowych i ośrodkowych
– Typ III: gruczoły wydzielnicze (ślinowe, potowe,
oskrzelowe); mięśnie gładkie ścian naczyń
krwionośnych i narządów wewnętrznych
– M1, M2, M3, M4, M5
•
Nikotynowe
– płytka nerwowo-mięśniowa; zakończenia zwojowe
układu wegetatywnego
– Nn, Nm
Acetylocholina
• Neurony cholinergiczne:
Cholina i acetylokoenzym A
(acetylotransferaza choliny)
• Magazynowanie w ziarnistościach
neuronu
• Uwolnienie pod wpływem potencjału
czynnościowego (szczelina synaptyczna,
wiązanie z receptorami muskarynowymi
błony postsynaptycznej: potencjał
pobudzenia, hamowania)
Fizjologia
– zwolnienie akcji serca (chronotropowo -)
P n. X - przedsionek, węzeł zatokowo-
przedsionkowy (zwolnienie akcji serca, zahamowanie
zatokowe)
L n. X -zwolnienie czynności serca na skutek zahamowania
przewodzenia przedsionkowo-komorowego (blok
przedsionkowo-komorowy dromotropowo -)
– zmniejszenie siły skurczu mięśnia serca (inotropowo -)
– rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych (rec. M3 – NO)
– obniżenie ciśnienia krwi - odruchowa tachykardia
– skurcz oskrzeli
– zwiększenie napięcia mięśniówki i pobudzenie perystaltyki jelit
(rozkurcz zwieraczy)
– skurcz zwieracza źrenicy (zwężenie źrenicy), skurcz mięśnia
rzęskowego, zwiększenie napięcia grzebieniastego kąta
tęczówkowo-rogówkowego i ułatwienie odpływu cieczy
wodnistej do kanału Schlemma (zmniejszenie ciśnienia
śródgałkowego)
Substancje działające w układzie
przywspółczulnym
cholinergiczne:
1. cholinomimetyki (ACh i estry choliny)
2. parasympatykomimetyki: odwracalne i nieodwracalne inhibitory
acetylocholinesterazy
cholinolityczne
1. cholinolityki:
–
antymuskarynowe (atropina)
–
antagoniści receptorów zwojowych (heksametonium, trimetafan,
mekamylamina)
–
antagoniści receptorów w płytce nerwowo-mięśniowej (kurrara)
2. hamujące transmisję cholinergiczną:
–
hamujące transport ACh do neuronu (wezamikol, hemicholina)
–
hamujące uwalnianie Ach do przestrzeni synaptycznej (toksyna
botulinowa)
Leki cholinergiczne
• cholinomimetyki (ACh i estry
choliny) – działają bezpośrednio
na receptor muskarynowy
• parasympatykomimetyki:
nasilenie uwalniania mediatora
lub zahamowanie jego rozkładu
w szczelinie synaptycznej
Cholinomimetyki
bezpośrednie – agoniści
receptora muskarynowego
Estry choliny
– Acetylocholina – bez znaczenia klinicznego
– Syntetyczne analogi – mniej podatne na inaktywację
przez cholinesterazy – dłuższy czas działania
• betanechol
– Pooperacyjna atonia jelit, atonia pęcherza
(zatrzymanie moczu)
• karbachol
– Jaskra z wąskim kątem przesączania, atonia jelit,
pęcherza moczowego
• metacholina
– Obecnie nie używana
Przeciwwskazania do estrów choliny
– Wrzód żołądka
– Astma
– Nadczynność tarczycy
– Niewydolność naczyń wieńcowych
Działania niepożądane:
Zaczerwienienie twarzy, pocenie, bolesne kurcze
w jamie brzusznej, odbijanie, uczucie napięcia
pęcherza moczowego, bóle głowy, ślinienie,
zaburzenia akomodacji (zwężenie źrenic)
Cholinomimetyki bezpośrednie –
agoniści receptora
muskarynowego
Alkaloidy cholinomimetyczne
Pilokarpina (pilocarpus jaborandi): jaskra (0,5-4%), stany zapalne
tęczówki – zapobieganie zrostom soczewki i tęczówki, zespół
Sjogrena, kserostomia po radioterapii głowy i szyi p.o. (5-10 mg)
Muskaryna:
muchomor czerwony (Amanita muscaria), muchomor plamisty
(Amanita pantherina): bardzo mała zawartość muskaryny (0,003%,
zatrucie wynika z toksycznego działania kwasu ibotenowego,
muscimolu i pochodnych izoksazylowych: pobudzenie oun, omamy,
drgawki
Strzępiaki (Inocybe), Lejkówki (Clitocybe): objawy zatrucia muskaryną
bardzo szybko (30-60 min od spożycia), zagrożenie życia niewielkie,
leczenie: atropina
Arekolina: orzeszki palmy betelowej (Areca catechu); stosowana w
weterynarii; składnik betel – substancji euforyzującej
wykorzystywanej w Indiach
Cholinesterazy
• Acetylocholinesteraza (AChE)
Specyficznie działający enzym mający na celu hydrolizę
acetylocholiny do choliny i kwasu octowego
Zakończenia neuronów cholinergicznych: regulacja
stężenia wolnej Ach
Błona postsynaptyczna synapsy cholinergicznej
Krwinki czerwone
• Pseudocholinesteraza (butyrylocholinesteraza)
Mózg, skóra, wątroba, mięśnie gładkie przewodu
pokarmowego, surowica krwi
Hydroliza Ach i innych jej estrów (suksametonium,
prokaina, propanidid)
Duża zmienność międzyosobnicza
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy
Odwracalne inhibitory cholinesterazy (1)
– Fizostygmina (ezeryna; alkaloid fasoli
kalbarskiej Physostigma venenosum: zawiera
azot trzeciorzędowy – przechodzi przez BBB:
jaskra, zatrucie cholinolitykami, pochodnymi
fenotiazyny i lekami przeciwdepresyjnymi ;
syntetyczne pochodne: estry kwasu
karbaminowego (objawy zatrucia do 8 h)
– Neostygmina (2-4h): zawiera azot
czwartorzędowy – nie przechodzi przez barierę
krew-mózg: miastenia, atonia pęcherza
moczowego i jelit, odwrócenie efektu leków
zwiotczających typu nie depolaryzującego
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy
Odwracalne inhibitory
cholinesterazy (2)
– Pirydostygmina (6h): miastenia, Zatoka Perska
– Edrofonium (Tensilon): diagnostyka
miastenii
– Ambenonium (10x silniej niż neostygmina, 6-
7h; miastenia, pooperacyjna atonia jelit i
pęcherza moczowego
– Distygmina: pomocniczo w miastenii
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy
Odwracalne inhibitory
cholinesterazy (2)
– Fizostygmina – Physostigminum
– Bromek neostygminy – Polstigminum
– Bromek pirydostygminy – Mestinon
– Bromek distygminy - Ubretid
Miastenia (1)
• Thomas Willis – 1672 r. (kobieta z dyzartrią)
• Opisy kliniczne: Erb i Goldflam
• Leczenie farmakologiczne: Mary Walker 1934 r. -
fizostygmina
• Dorośli <40 r.ż.
• Objawy: osłabienie, nużliwość mięśni: powiek
(podwójne widzenie), twarzy (mimika, jedzenie,
połykanie), szyi (opadanie głowy), proksymalnych
części kkg, przepony (zaburzenia oddychania)
Miastenia (2)
• Blok postsynaptyczny: zaburzenia wiązania
Ach z receptorami z powodu ich zbyt małej liczby,
degradacji lub zablokowania przez inną
substancję (przeciwciała)
• Blok presynaptyczny: np. zaburzenia syntezy ACh,
upośledzenie procesu uwalniania Ach do szczeliny
synaptycznej (Z. Lamberta-Eatona, botulizm)
Miastenia (3)
• Próba z tensilonem (edrofonium): 2 mg i.v.
w ciągu 5 min polepszenie siły mięśniowej
u większości chorych
• Uwaga: wyniki fałszywie dodatnie lub
ujemne, zagrożenie ostrą niewydolnością
krążeniowo-oddechową (przełom
cholinergiczny związany z nadmierną
stymulacją układu przywspółczulnego)
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy – ch.
Alzheimera
Zmniejszenie liczby nieuszkodzonych neuronów
cholinergicznych, zwłaszcza w regionach
podkorowych
1993 r. FDA takryna w łagodnej lub
średniozaawansowanej ch. A
Działania hepatotoksyczne
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy – ch.
Alzheimera
Odwracalne inhibitory
cholinesterazy
(donepezil, rywastygmina, galantamina)
Leczenie choroby Alzheimera - łagodnej i
średniozaawansowanej postaci
W postaci ciężkiej – inhibitor cholinesterazy +
memantyna (inhibitor receptorów NMDA)
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy
Odwracalne inhibitory cholinesterazy
Stosować największe tolerowane dawki
Im wcześniej tym lepiej
„Wakacje” nie
Brak skuteczności jednego inhibitora nie decyduje o
braku skuteczności innych
Rywastygmina – system transdermalny (2010 r.)
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy
Nieodwracalne inhibitory cholinesterazy (1)
– Estry kwasu fosforowego
• Gazy bojowe: soman, sarin, tabun
• Pestycydy, insektycydy: paration, systoks,
tiometon, bidrin, EPN (insektycydy
karbaminianowe mało toksyczne)
– Zatrucie przewlekłe – objawy utrzymują
się przez 2-6 tygodni
– Aktywność cholinesterazy 30-50% -
ekspozycja, 20% - zatrucie
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy
Nieodwracalne inhibitory cholinesterazy (2)
– Łatwo przenikają przez nieuszkodzoną skórę
– Łatwo przechodzą przez barierę krew-mózg
(pobudzenie, a potem depresja neuronów oun –
utrata przytomności, depresja ośrodka
oddechowego)
Zwężenie źrenic, łzawienie, ślinienie, pocenie
Drżenie mięsni, duszność, zwolnienie akcji serca,
nasilenie perystaltyki jelit (wymioty, biegunka),
mimowolne oddanie moczu i stolca, erekcja,
Parasympatykomimetyki
Wysoka toksyczność estrów kwasu
fosforowego
• Ostre objawy – są związane z działaniem na
receptory muskarynowe, nikotynowe i
ośrodkowy układ nerwowy
– Działanie na receptory muskarynowe
(układ przywspółczulny) – skurcz oskrzeli
i wzrost wydzielania oskrzelowego,
potliwość, kurcze mięśniowe, zwężenie
źrenicy, bradykardia
Parasympatykomimetyki
• Toksyczność estrów kwasu fosforowego
– Działanie na receptory nikotynowe (zwojowe
i płytki nerwowo-mięśniowej) - nużliwość,
osłabienie mięśniowe (zaburzenia
oddychania), drżenia pęczkowe
– Ośrodkowy układ nerwowy - lęk, ból głowy,
splątanie, niewydolność krążeniowa i
oddechowa (spadek ciśnienia)
– Najczęstszą bezpośrednią przyczyną zgonu
jest porażenie mięśni oddechowych
Parasympatykomimetyki
• Inhibitory cholinesterazy
Nieodwracalne inhibitory cholinesterazy
• Leczenie – specyficzne wobec zatrucia estrami kwasu
fosforowego
• Znajomość objawów jest kluczowa dla szybkiego rozpoznania i leczenia
– Usunąć chorego z miejsca ekspozycji
– Dekontaminacja
– atropina, 2-4 mg IV – powtarzać co 5-10 minut do czasu
wystąpienia objawów atropinizacji
– 2-PAM (pirydyno-2-aldoksym chlorek metylu; pralidoksym,
obidoksym), 1 g powoli IV do 10 doby od zatrucia
• reaktywacja enzymu
– Diazepam w razie drgawek
– nie podawać leków wpływających depresyjnie na ośrodek
oddechowy: barbiturany, morfina, neuroleptyki
Parasympatykolityki
Leki hamujące transmisję
cholinergiczną:
• Leki hamujące transport ACh do neuronu
Cholinolityki:
• Leki antymuskarynowe
• Antagoniści receptorów zwojowych
• Antagoniści receptorów w płytce
nerwowo-mięśniowej
Parasympatykolityki
Leki hamujące transmisję
cholinergiczną:
• Leki hamujące transport ACh
–
Hemicholina
•
hamuje transport choliny do neuronu
–
uwalniania ACh
–
Toksyna botulinowa (zatrucie pokarmowe versus
terapia)
•
Hamuje stymulowane przez przewodnictwo nerwowe
uwalnianie acetylcholiny z pęcherzyków
synaptycznych; po wstrzyknięciu do mięśnia max.
porażenie występuje po ok. 2 tygodniach, utrzymuje
się 2-4 miesiące
Toksyna botulinowa
WSKAZANIA:
• dystonie
• zez, oczopląs
• spastyczność: dziecięce porażenie
mózgowe, udar mózgu, stwardnienie
rozsiane, uraz rdzenia kręgowego
• pęcherz neurogenny
• nadmierna potliwość (hiperhidrosis)
• migrena
wskazania kosmetyczne
Cholinolityki
• Leki antymuskarynowe :
– kompetycyjny blok receptorów muskarynowych
(wysokie powinowactwo, bez aktywności
wewnętrznej)
• Antagoniści receptorów zwojowych:
– Blokują receptory nikotynowe współczulne i
przywspółczulne zwojów autonomicznych i
rdzenia nadnerczy
(Spazmolityki neurotropowe)
• Antagoniści receptorów w płytce nerwowo-
mięśniowej: (kurara)
– hamują receptory nikotynowe w płytce nerwowo-
mięśniowej mięśni poprzecznie prążkowanych
Cholinolityki
• Alkaloidy:
rośliny z rodzaju Solanaceae
– atropina w pokrzyk wilcza jagoda
(Atropa Belladonna)
– skopolamina w bieluń dziędzierzawa
(Datura stramonium)
– hioscjamina – lulek czarny
(Hyoscyamus niger) i lulecznica
kraińska (Scopolia carniolica)
Cholinolityki
– Pochodne syntetyczne:
homatropina, tropikamid,
butylobromek skopolaminy,
metyloatropina, oksyfenonium,
oksyfencyklimina
– Kompetycyjni antagoniści acetylocholiny i
innych agonistów receptora muskarynowego
– Zwykle niewielki efekt lub jego brak na
receptory nikotynowe
– Nie wszystkie receptory muskarynowe są
jednakowo wrażliwe na wszystkie leki
– Selektywne inhibitory receptorów:
• M1: pirenzepina, telenzepina
• M3: bromek ipratropium
ATROPINA
– Nieselektywnie blokuje wszystkie
receptory muskarynowe występujące
w mięśniach gładkich, mięśniu
sercowym, gruczołach egzokrynowych,
zwojach i neuronach śródściennych
oraz OUN
– W zwojach wegetatywnych (przewaga
rec N) - tylko częściowe działanie
blokujące i tylko po zastosowaniu
dużych dawek
Właściwości farmakologiczne
Gruczoły ślinowe
• wysoce wrażliwe: suchość w ustach,
trudności z połykaniem i mówieniem
w małych dawkach
• zupełne zahamowanie wydzielania
stymulowanego przez układ
przywspółczulny
Właściwości farmakologiczne
Gruczoły potowe
• Unerwienie przez układ współczulny, ale
cholinergiczne!
• wysoce wrażliwe, ciepła i sucha skóra,
wzrost temperatury ciała
(w dawkach
toksycznych) - rozszerzenie naczyń krwionośnych
twarzy (zapobieganie hipertermii)
Właściwości farmakologiczne
Oko
• tęczówka - poszerzenie źrenicy
– mydriasis, światłowstręt
– hamuje działanie ACh na mięsień
rzęskowy
Właściwości farmakologiczne
Oko
• Mięsień rzęskowy - relaksacja
• Porażenie akomodacji (cykloplegia)
– Źrenica ustawiona na patrzenie w dal (bliskie
obiekty zamazane)
• Utrata prawidłowej reakcji na światło
• Niewielki lub brak efektu na ciśnienie
śródgałkowe, poza jaskrą z wąskim kątem
przesączania
– Zwiększenie oporu przy przesączaniu
Właściwości farmakologiczne
Układ sercowo-naczyniowy
• serce
(głównie na czynność serca)
– małe dawki – zwolnienie czynności ze względu na
ośrodkowe pobudzenie nerwu błędnego
( 4-8/min)
- zahamowanie rec M1 powoduje zwiększenie
działania endogennej ACh na presynaptyczne
receptory M2.
Rzadko jest to znaczący efekt
– wysokie dawki - tachykardia hamujący efekt na
węzeł zatokowo-przedsionkowy (rec M2)
• Wyraźniejszy u młodych dorosłych - 35-40/min w
spoczynku
Właściwości farmakologiczne
Układ sercowo-naczyniowy
• krążenie
– brak znacznego wpływu na
ciśnienie tętnicze
Właściwości farmakologiczne
Układ oddechowy
• Hamowanie wydzielania nosa, gardła i
oskrzeli – wysuszanie błon śluzowych
układu oddechowego.
• Rozszerzenie oskrzeli
• Rozkurcz mięśni gładkich
• Wzrost pojemności zalegającej – prowadzi
to do pobudzenia czynności oddechowej
Właściwości farmakologiczne
Przewód pokarmowy
• zmniejszenie wydzielania żołądkowego
– Zmniejszona objętość i całkowite wydzielanie
kwasu solnego
• Zwykle tylko w dużych dawkach (suchość w ustach,
itp.)
• hamowanie perystaltyki
– Tylko przy stosunkowo dużych dawkach
Właściwości farmakologiczne
Układ moczowy
• Zatrzymanie moczu
– rozkurcz mięśnia wypieracza
• Rozkurcz mięśniówki moczowodów
Właściwości farmakologiczne
Ośrodkowy układ nerwowy
(atropina w dawkach terapeutycznych nie
wpływa!, hioscyjamina w dawkach
terapeutycznych wywiera działanie
depresyjne)
• osłabienie koncentracji i pamięci
• senność i uspokojenie
• pobudzenie
• niezborność
• halucynacje
• śpiączka
Zatrucie substancjami
antymuskarynowymi
• Najczęściej alkaloidy belladonnae
• Niemowlęta i małe dzieci
• Mogą być śmiertelne
– Depresja oddechowa i/lub krążeniowa
– 10 mg lub mniej może być śmiertelne u
dzieci
• diagnoza zatrucia poprzez podanie
inhibitora AChE
Objawy zatrucia
• Suchość w jamie ustnej, górnych drogach
oddechowych, suchość i zaczerwienienie skóry,
przyspieszenie akcji serca i oddechu, zatrzymanie
moczu, podwyższenie temp. ciała (dzieci!),
zachowania agresywne, zaburzenia pamięci, omamy,
splątanie, drgawki i śpiączka
• U osób stosujących leki o działaniu cholinolitycznym
ostrożnie w czasie upałów – zatrucia:
- płukanie żołądka zawiesiną z węglem aktywowanym
- drgawki: diazepam
- środek przeczyszczające nawet wiele godzin od
przyjęcia (zahamowana perystaltyka)
- cewnikowanie pęcherza moczowego (pęknięcie!)
Inne leki o właściwościach
antymuskarynowych
(cholinolitycznych)
• Leki przeciwhistaminowe
• Leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne -
TLPD)
• Neuroleptyki (chlorpromazyna,
klozapina, olanzapina)
• Leki przeciwparkinsonowskie (np.
triheksyfenidyl, biperiden, benztropina)
• Difenoksylat – pochodna piperydyny o
działaniu przeciwbiegunkowym
Syntetyczne pochodne
alkaloidów belladonna
Zawierające azot czwartorzędowy
• Są słabo wchłaniane z przewodu
pokarmowego i po podaniu
dospojówkowym
• Nie przechodzą przez barierę krew-mózg
(słabe działanie na oun)
• Większe powinowactwo do receptorów
nikotynowych od pochodnych
trzeciorzędowych
Syntetyczne pochodne
alkaloidów belladonna
Zawierające azot
czwartorzędowy
• metylobromek hioscyny - stany
skurczowe przewodu pokarmowego
• butylobromek hioscyny - diagnostyka
radiologiczna schorzeń przewodu
pokarmowego
• homatropina - okulistyka
• butylobromek ipratropium, tiotropium,
oxitropium
Syntetyczne pochodne
alkaloidów belladonna
BUTYLOBROMEK IPRATROPIUM
podawany pozajelitowo działa podobnie jak
atropina
nie ma wpływu na oun
nie hamuje aktywności nabłonka rzęskowego w
drogach oddechowych
podawany w inhalacjach - działa miejscowo:<1%
wchłania się do krążenia ogólnego (POCHP,
astma)
max działania: 30-90 min i utrzymuje się około 4h
zmniejsza skurcz powysiłkowy, ale nie ten
wywołany histaminą (POCHP)
Syntetyczne pochodne
alkaloidów belladonna
Zawierające azot trzeciorzędowy
• łatwo wchłaniane z przewodu
pokarmowego i po podaniu
dospojówkowym
• przechodzą przez barierę krew-mózg
(działanie ośrodkowe)
• stosowane w stanach skurczowych
przewodu pokarmowego, dróg żółciowych,
dróg moczowych i chorobie Parkinsona
Wskazania
Premedykacja (atropina i
skopolamina)
• hamowanie nadmiernego ślinienia i
wydzielania w drogach oddechowych
(atropina)
– Często podawana przed znieczuleniem
ogólnym w celu zmniejszenia odruchu
kaszlowego, krztuszenia i nadmiernego
wydzielania oskrzelowego
• Rozszerzenie oskrzeli
– Zwiększenie wentylacji płucnej
• Działają nasennie i powodują niepamięć
Wskazania
Resuscytacja krążeniowo -
oddechowa
• Bradykardia z niskim ciśnieniem i
niedotlenieniem
Wskazania
Okulistyka
• Miejscowe podanie
– aby uniknąć działań ogólnych
• Poszerzenie źrenicy (homatropina,
tropikamid)
– diagnostyka
• Przeciwwskazane w jaskrze z wąskim
kątem przesączania
Wskazania
Przewód pokarmowy
• Wrzód żołądka (pirenzepina – b.
rzadko)
– Inne leki skuteczniejsze
• Stany skurczowe jelit
– Największa skuteczność, jeśli wynika
z nadmiernego pobudzenia
przywspółczulnego
Wskazania
Działanie na OUN
• Zespół parkinsonowski po neuroleptykach
(benztropina)
– Zwłaszcza pochodnych fenotiazyny i
butyrofenonu
– Lewodopa jest lekiem z wyboru w chorobie
Parkinsona
– Lewodopa nie może być stosowana w
zespole parkinsonowskim po
neuroleptykach
Wskazania
Działanie na OUN
• choroba lokomocyjna (skopolamina,
hioscjamina)
– Jeden z pierwszych leków
• położnictwo
– sedacja, uspokojenie i niepamięć
• W wielu lekach OTC ze względu na
właściwości nasenne
Wskazania
Układ oddechowy
• Zahamowanie wydzielania górnego i
dolnego odcinka (zagęszczenie
wydzieliny - pogorszenie wentylacji)
• W wielu miksturach na przeziębienie
OTC (atropina i skopolamina)
– W celu objawowego leczenia kataru
– Nie skraca przebiegu choroby
Wskazania
Działanie rozkurczowe
• Zaburzenia czynności pęcherza
moczowego
– Chlorowodorek oksybutyniny (np. Ditropan)
– Tolterodyna – mniej działań niepożądanych
ośrodkowych
Stosowane w przypadkach nadmiernej
aktywności pęcherza moczowego (pęcherz
neurogenny), w terapii moczenia nocnego u
dzieci
Wskazania
Inne wskazania
• Zatrucie inhibitorami cholinesterazy i
grzybami
– atropina w dużych dawkach
• Bradykardia zatokowa
Preparaty złożone
• Tolargin (atropina, metamizol i
papaweryna)
• Alax (wyciąg z kory kruszyny, korzenia
lukrecji i alkaloidów pokrzyku)
• Belergot (alkaloidy pokrzyku i ergotamina)
• Reasec (difenoksylat i atropina)
• Scopolan compositum (butylobromek
skopolaminy i metamizol)
• Vegantalgin H (butylobromek skopolaminy
i paracetamol)
Inne leki o działaniu
cholinolitycznym
• Amantadyna
• Trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne
• Neuroleptyki
• Antyarytmiczne (disopiramid,
prokainamid, chinidyna)
• Leki przeciwhistaminowe I generacji
• Fluwoksamina (SSRI)
LEKI UKŁADU
WSPÓŁCZULNEGO
Receptory
adrenergiczne
• alfa 1
– mięśnie gładkie naczyń krwionośnych -
skurcz i wzrost ciśnienia
– ślinianki - zmniejszenie ilości śliny (zbita i
gęsta)
– mięśnie gładkie macicy (skurcz)
– mięśnie gładkie oskrzelików (skurcz)
– mięśnie zwieracze przewodu pokarmowego
i pęcherza moczowego (skurcz)
– mięsień rozwieracz źrenicy (rozszerzenie -
mydrasis)
Receptory
adrenergiczne
• alfa 2
– większe znaczenie w części
presynaptycznej niż w postsynaptycznej
– poza tym w oun, nerki, macica
– hamowanie uwalniania NA do szczeliny
synaptycznej - spadek ciśnienia
– agregacja trombocytów
– degranulacja mastocytów
Receptory
adrenergiczne
• beta 1
– serce: chronotropowo +, inotropowo
+, dromotropowo +, batmotropowo+
– zwiększenie zapotrzebowania na tlen
– aparat przykłębuszkowy nerki -
pobudzenie układu RAA
Receptory
adrenergiczne
• beta 2
– rozkurcz mięśni gładkich naczyń
krwionośnych i spadek ciśnienia
– rozkurcz mięśni oskrzeli
– rozkurcz mięśni poprzecznie prążkowanych
– rozkurcz mięśni gładkich moczowodów
– hamowanie skurczów macicy
Receptory
adrenergiczne
• beta 3
– tkanka
tłuszczowa -
pobudzenie
termogenezy
– rozkurcz
pęcherzyka
żółciowego i
jelit
• beta 4 =
atypowy
sercowy
• serce,
adiopocyty,
okrężnica
• Adrenomimetyki - agoniści receptorów
adrenergicznych
• Sympatykomimetyki - brak wpływu na
receptor, nasilenie uwalniania substancji
przekaźnikowej do synapsy:
-zastępowanie substancji przekaźnikowej w
zakończeniach nerwowych
-zahamowanie jej rozkładu przez MAO - efedryna,
pseudoefedryna, amfetamina, tyramina
-zahamowanie wychwytu zwrotnego - kokaina,
TLPD
Adrenomimetyki
Selektywność
adrenomimetyków
Agoniści
Receptory
fenylefryna
1
2
noradrenalina
1
=
2
1
adrenalina
1
=
1
isoprenalina
albuterol
dopamina
D
1
= D
2
Adrenomimetyki
nieselektywne
adrenalina
noradrenalina
dopamina
dobutamina
Adrenalina (epinefryna)
• zwęża większość naczyń – pobudzenie
• wpływ na receptory
1
- dodatnie działanie
inotropowe i chronotropowe
• w małych dawkach rozkurcza naczynia
mięśni poprzecznie prążkowanych –
pobudzenie
2
• w dużych dawkach kurczy naczynia mięśni
poprzecznie prążkowanych – pobudzenie
1
• rozkurcz mięśni oskrzeli – pobudzenie
2
• działanie na HR i RR zależne od dawki
(0,05-0,1 ug/kg m.c. 5-10 ug/kg m.c.)
Adrenalina
• wyłącznie pozajelitowo, doustnie rozkłada
się w przewodzie pokarmowym oraz
wątrobie
– podskórnie - wchłanianie powolne ze względu na
miejscowy skurcz naczyń krwionośnych; roztwory
1:1000 i 1:10000; dawka sc. - 0.3-0.5 mg
– domięśniowo
– dotchawiczo - działanie systemowe - nie
ograniczone do drzewa oskrzelowego, roztwory
1:100
– dożylnie - rzadko
Adrenalina
• Wskazania
– nagłe zatrzymanie krążenia
– ostre stany alergiczne (szybki skurcz naczyń skóry i
błon śluzowych - zmniejszenie obrzęku)
– niektóre postacie wstrząsu (zwłaszcza anafilaktyczny)
– dodatek do leków miejscowo znieczulających
– w okulistyce w celu rozszerzenia źrenicy (najsilniej
rozszerza źrenicę), rozerwania zrostów tęczówkowo-
soczewkowych w przebiegu zapalenia tęczówki lub w
czasie zabiegów operacyjnych w celu zmniejszenia
krwawienia
– rzadko w astmie, w stanach duszności z zastojem w
krążeniu małym (wziewnie)
Adrenalina
– działania niepożądane:
• pobudzenie psychiczne, niepokój oraz
drżenie kończyn,
• znaczne pobudzenie czynności serca
niewydolność wieńcowa z bólami
zamostkowymi
• obrzęk płuc na skutek skierowania krwi do
płucnego łożyska naczyniowego i wzrostu
ciśnienia
– przeciwwskazania:
• Tętniaki mózgu i aorty
Noradrenalina
(norepinefryna)
• zwęża naczynia – pobudzenie
• podobnie jak adrenalina działa na
rec
1
2
• nawet małe dawki nie powodują
obniżenia RR (słaby wpływ na
receptory
• zwiększa RR (skurcz naczyń skóry,
nerek, mięsni szkieletowych i
wątroby - wzrost oporu
obwodowego)
Noradrenalina
• działa tylko po podaniu pozajelitowym
– w przewodzie pokarmowym ulega rozkładowi
– działanie natychmiastowe i krótkotrwałe ok. 2-5 min.
– szybka biotransformacja
• stosowana niekiedy jako dodatek do leków miejscowo
znieczulających
– kurcząc naczynia zwalnia uwalnianie leku miejscowo
znieczulającego
– nie stosować w dystalne części ciała ze względu na
możliwość skurczu naczyń i martwicy
• działania niepożądane:
– wzrost ciśnienia
– znaczne pobudzenie czynności serca, tachykardia,
zaburzenia rytmu do migotania komór włącznie,
najczęściej po podaniu dożylnym.
Dopamina
• prekursor A i NA
• DA może działać na receptory adrenergiczne
• Istnieją specyficzne receptory DA
– Mózg
– Naczynia nerek i jelit
• Wskazania:
– Wstrząs kardiogenny i hipowolemiczny
– nie zmniejsza przepływu przez nerki (już w małych
dawkach rozszerza naczynia nerkowe)
– pobudza receptory beta (1 i 2) stymulując czynność
serca
– w dużych dawkach (>10 ug/kg m.c. pobudza też rec
alfa - skurcz naczyń krwionośnych i wzrost oporów
obwodowych
• Dopexamina – syntetyczna pochodna o silnym działaniu na
receptory beta2
Dobutamina
• silniej niż DA działa na
1
, słabo na
1
(izomer lewo - i
prawoskrętny)
• na serce działa silniej inotropowo niż
dromotropowo (
ostrożnie w migotaniu
przedsionków!
), minimalnie zmienia HR
• zapotrzebowanie serca na tlen jest mniejsze, niż po
innych sympatykomimetykach, dlatego chętniej
jest stosowana w niektórych postaciach wstrząsu
np. kardiogennym.
• możliwe jest równoczesne stosowanie dopaminy i
dobutaminy, aby efektywniej zwiększyć pracę
serca, podnieść ciśnienie tętnicze i zachować
przepływ przez nerki.
Selektywni agoniści alfa1:
fenylefryna
metoksamina
mefentermina
metaraminol
mitodryna
selektywny agonista
alfa1
• silnie pobudza receptory alfa1 - stosowana jako lek
naczyniozwężajacy
• silnie podnosi ciśnienie tętnicze (ostre stany
podciśnienia – wstrząs)
• odruchowe pobudzenie n. X (bradykardia) – lecz.
napadowego częstoskurczu przedsionkowego
• drogi podania: p.o. - źle się wchłania, w 60% jest
metabolizowana przy pierwszym przejściu przez
wątrobę, dawki<10 mg nie osiągają stężeń
terapeutycznych, s.c, i.v., i.m. oraz miejscowo w
postaci kropli na błony śluzowe, także jako dodatek
do leków miejscowo znieczulających
Klonidyna, guanfacyna,
guanabenz
= selektywni agoniści receptora
alfa 2
• stosowane w nadciśnieniu tętniczym
• stymulacja receptorów alfa 2 w nucleus
tractus solitarii prowadzi do zahamowania
neuronów układu współczulnego i przewagi
nerwu X, a na obwodzie do zmniejszonego
uwalniania NA
• w oun hamująca na nucleus locus ceruleus
- tłumienie objawów abstynencyjnych
Nieselektywne beta-
adrenomimetyki :
isoprenalina
orcyprenalina
Isoprenalina
•
1
i
2
agonista
• działa chronotropowo i inotropowo dodatnio
• Rozkurcz naczyń w mięśniach poprzecznie
prążkowanych
• Spadek ciśnienia rozkurczowego
• Odruchowe zwiększenie działania na serce
• Rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli
• Wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym i
wziewnym; zastosowana doustnie lub
podjęzykowo wchłania się nierównomiernie i siłę
jej działania trudno przewidzieć
Isoprenalina
• T ½ = 2.5 h.
• działania niepożądane:
– kołatanie serca
– zaburzenia rytmu - nie stosować w niewydolności
wieńcowej, nadczynności tarczycy oraz zwiększonej
pobudliwości serca
– bóle głowy
– bóle zamostkowe
– nudności
– drżenia kończyn.
– najczęściej po podaniu pozajelitowym, u osób szczególnie
wrażliwych, bądź po przedawkowaniu leku w inhalacji.
• Wskazania: blok serca, bradykardia (działa
dromotropowo dodatnio)
Orciprenalina
(astmopent)
• działa silniej na
2
niż na
1
• można ją stosować doustnie (działanie
opóźnione i przedłużone do 3-4 godzin) oraz
pozajelitowo:
– we wstrzyknięciach w celu pobudzenia serca po
operacjach na sercu oraz w blokach serca
• wziewnie w dychawicy oskrzelowej, lepiej jednak
stosować selektywne
2
- mimetyki.
• działa nieco dłużej niż izoproterenol – T ½ = 6 h.
• Bametan - obecnie bez znaczenia
terapeutycznego bo prawdopodobnie działa
tylko na zdrowe naczynia i powoduje efekt
podkradania(ch. Raynauda, ch. Buergera)
Adrenomimetyki
beta 2 selektywne:
salbutamol
fenoterol
terbutalina
slameterol
formoterol
Leki adrenomimetyczne
beta 2 selektywne
• stany spastyczne oskrzeli
• tokoliza
• ryzyko kołatania serca i zgonu –
niewielki wpływ na receptory beta1!!!
• długotrwałe stosowanie – mniejsza
skuteczność, działają objawowo, nie
przedłużają życia chorych
Salbutamol
• pobudza
2
w mięśniach gładkich oskrzeli i
macicy - rozkurcz
• nie w pełni selektywny (objawy stymulacji
1
-adrenergicznej)
• wchłania się dobrze z przewodu
pokarmowego, po podaniu wziewnym
oraz dożylnym
• po podaniu wziewnym szybko powoduje
rozkurcz oskrzeli, czas działania 2-4h
• metabolizowany w wątrobie
Salbutamol
• działania niepożądane:
– pobudzenie serca (kołatanie, bóle zamostkowe)
po przedawkowaniu lub u chorych z uszkodzonym
mięśniem sercowym (pobudzenie
presynaptycznego
2
uwolnienie NA z
zakończenia nerwowego (przeciwstawny efekt
przy pobudzeniu
2
)
– drżenia mięśniowe - pobudzenie
2
– w ciąży może przyspieszać czynność serca płodu
– zwiększenie poziomu glikemii i FFA zwłaszcza
po terapii doustnej i iniekcjach.
Salbutamol
• wskazania:
– napad duszności (aerozol)
– w hamowaniu skurczów przedwczesnych
– stosowany w niektórych bólach
miesiączkowych, w przeciwieństwie do
cholinolityków, które są w tych
przypadkach powszechnie stosowane,
mimo że praktycznie nie działają na
mięsień macicy.
Fenoterol
• większa selektywność w stosunku do
2
• może powodować tachykardię - pobudzenie
presynaptycznego
2
pobudza uwalnianie
NA
• działa około 8-10 h (T
0.5
= 8 h - skutecznie i
długotrwale hamuje skurcze macicy)
• działania niepożądane:
– drżenia mięśniowe
– nudności
– po przedawkowaniu pobudzenie czynności serca
(iniekcje dożylne wykonywać powoli).
• Terbutalina: działa szybciej i
nieznacznie krócej (T
0,5
=3-6h) niż
fenoterol; jest równie selektywna
• Salmeterol:
– działa dłużej, ok. 12 h
– jest silnym i wybiórczym agonistą
2
– nie należy podawać w napadzie
astmy - działanie leku nie jest
natychmiastowe
• Formoterol: działa równie długo, lecz szybciej
niż salmeterol
• Bitolterol: hydrolizowany przez esterazy gł. w
płucach do czynnej postaci - kolterolu. Działa
około 3-6 godzin
• Ritodrine - zmniejsza napięcie mięśnia
macicy; po podaniu p.o. wchłania się szybko,
stosowany w zapobieganiu porodowi
przedwczesnemu początkowo i.v. a
następnie doustnie
Adrenomimetyki alfa
selektywne:
nafazolina
oksymetazolina
ksylometazolina
Leki alfa
adrenomimetyczne
selektywne
• Stosowane przede wszystkim miejscowo
w celu obkurczenia naczyń
krwionośnych
• Wskazania:
– Doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa
infekcyjnego i alergicznego
– Zmniejszenia obrzęku błony śluzowej nosa i
poprawy widoczności pola operacyjnego
podczas zabiegów na jamie nosowo-
gardłowej
Leki alfa
adrenomimetyczne
selektywne
• długotrwałe stosowanie kropli do nosa -
„rebound effect” - obrzęk błony śluzowej („down
regulation” receptorów
1
)
• rhinitis medicamentosa (chlorek benzalkonium) -
środek antyseptyczny (detergent)
• Ostrożnie u osób z chorobami układu
sercowo-naczyniowego, nadczynnością
tarczycy , cukrzycą i przerostem gruczołu
krokowego.
• Nie dłużej niż 5 dni
• Ostrożnie stosować preparaty z lekami
przeciwhistaminowymi
Nafazolina
• na błony śluzowe nosa i spojówek -
zmniejszenie przekrwienia wywołanego stanem
zapalnym.
• działa podobnie na
1
i
2
• preparaty złożone np. Sulfarinol (z sulfatiazolem
- sulfonamid bez znaczenia terapeutycznego,
częste uczulenia oraz parafinę, wchłanianą i
gromadzącą się w węzłach chłonnych –
przerost, zwłóknienie płuc), Rhinophenasol,
Betadrin (zawierają difenhydraminę)
• rzadko stosowana
Oksymetazolina i
Ksylometazolina
• działanie niepożądane:
– OUN: pobudzenie i bezsenność
• wyłącznie miejscowo do nosa
• działanie obkurczające
– ksylometazoliny do 4 -6 h
– oksymetazoliny do 8 h
• nie stosować u niemowląt, małych dzieci i
osób starszych:
– niebezpieczne działania ośrodkowe, łącznie z
hipotonią, drgawkami i śpiączką
• Tymazolina, tetrazolina
Fenylefryna
• stosowana jako lek naczyniozwężający
• silnie pobudza
1
• działa dłużej od NA i A - T
0.5
= 2-3h;
• źle wchłania się z przewodu pokarmowego,
w ponad 60% ulega efektowi I przejścia
– doustne dawki mniejsze niż 10 mg nie
osiągają stężeń terapeutycznych.
• iniekcje, krople
• np. coldrex - zawiera paracetamol i
witaminę C.
Klonidyna (działanie
ośrodkowo-obwodowe)
• działa na receptory
2
, zlokalizowane w OUN gdzie
tłumi aktywność ośrodkowych neuronów
wazomotorycznych i obniża ciśnienie, dlatego
stosowana jest w NT
• pobudzenie presynaptycznych
2
na obwodzie -
zmniejszenie uwalniania NA
• w niewielkim stopniu agonista rec.
1
• receptory
2
w oun: działanie uspokajaące,
przeciwlękowe, hipotensyjne
• stosowana w przygotowaniu osób uzależnionych
do odstawienia opioidu lub alkoholu - redukuje
napięcie współczulne
Klonidyna
• migrena – znaczenie historyczne
• doustnie (wchłania się całkowicie)
• duże dawki - wzrost ciśnienia poprzez
pobudzenie obwodowych
1
w naczyniach
(efekt krótkotrwały, ustępujący na korzyść
długotrwałego efektu hipotensyjnego)
• nagłe odstawienie klonidyny może być
powodem niebezpiecznych wzrostów
ciśnienia, zwłaszcza u pacjentów
stosujących jednocześnie -adrenolityki
Klonidyna
• Liczne działania niepożądane:
– suchość w ustach i senność (50%)
– zawroty głowy
– przewód pokarmowy: podwyższenie aktywności
enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby,
brak łaknienia
– układ sercowo-naczyniowy: hipotonia
ortostatyczna, tachy- lub bradykardia, zaburzenia
rytmu, objaw Raynauda.
– zmniejszenie popędu płciowego.
• wydalana w 50% w postaci niezmienionej przez
nerki (ostrożnie w niewydolności nerek)
• Guanfacyna
– bardziej selektywna w stosunku do
2
niż klonidyna
– dłuższy T
0,5
=12-24 h
– podobne zastosowania kliniczne
• Guanabenz
– działa podobnie
– krótszy T
0,5
=4-6 h.
Alfa-metyldopa
• ośrodkowe pobudzenie presynaptycznych
receptorów
2
• hamowanie syntezy NA w zakończeniach
nerwów sympatycznych
• ulega przekształceniu do -metylodopaminy i
fałszywego przekaźnika - -metylnorepinefryny,
która może być magazynowana i ma większe
powinowactwo do receptorów
2
niż
1
-
powoduje działanie zbliżone do klonidyny
• przechodzi przez BBB i działa ośrodkowo
(depresja, obj. pozapiramidowe)
Alfa-metyldopa
• działania niepożądane:
– objawy alergiczne
– immunozależna niedokrwistość hemolityczna
– uszkodzenie szpiku i wątroby
– zaburzenia psychiczne
– ortostatyczne spadki ciśnienia
– objawy pozapiramidowe przypominające zespół
Parkinsona
• lek pierwszego rzutu w NT w ciąży.
• nie upośledza przepływu przez naczynia
nerkowe.
Leki alfa adrenolityczne
nieselektywne
• hamują receptory
1
i
2
(wzrost
uwalniania NA - działania
niepożądane: tachykardia,
tachyarytmie)
• nieskuteczne w leczeniu nadciśnienia
tętniczego, związanym z nadmiernym
pobudzeniem układu współczulnego.
– Wyjątek: pheochromocytoma
Alkaloidy sporyszu
• złożone działanie farmakologiczne,
zależne od preparatu, stężenia i narządu;
niektóre pochodne działają także
serotoninergiczne i dopaminergiczne
• Sporysz (Secale cornutum) jest
przetrwalnikiem grzyba buławinki
czerwonej (Claviceps purpurea),
pasożytującego na zbożu; zawiera 2
grupy alkaloidów
Alkaloidy sporyszu
• wielkocząsteczkowe
(polipeptydowe) - np.
ergotamina
– antagoniści receptorów , mają znaczną
aktywność wewnętrzną (działanie
agonistyczno - antagonistyczne) i
mogą powodować skurcz naczyń
– powodują skurcz tężcowy macicy
– są słabo rozpuszczalne w wodzie i
wchłaniane z przewodu pokarmowego
Alkaloidy sporyszu
• małocząsteczkowe - np.
ergometryna
– nie blokują rec. ,
– nie działają na naczynia, natomiast silnie działają
na macicę, powodując jej kloniczne skurcze
– dobrze rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z
przewodu pokarmowego
– mają tylko działanie obwodowe
• półsyntetyczne uwodornione alkaloidy
sporyszu - np.
dihydroergotamina
– blokują rec. , nie mają aktywności
wewnętrznej ani wpływu na macicę
Alkaloidy sporyszu
• ERGOTAMINA
– słabo wchłania się z przewodu pokarmowego,
mimo to jest podawana doustnie
– działania niepożądane:
• działania ośrodkowe: senność, depresja
• podana pozajelitowo: gwałtowne wymioty, biegunki
(pobudza perystaltykę), bóle brzucha
• wzrost ciśnienia
• długotrwałe stosowanie może doprowadzić do
niedokrwienia a nawet zgorzeli kończyn;
• zatrucie „starym chlebem” (martwica palców,
poprzedzona przeczulicą, a następnie zniesienie
czucia, bradykardia, hipertermia, drgawki
toniczno - kloniczne, biegunka, wymioty, sinica)
Alkaloidy sporyszu
• ERGOTAMINA:
– wskazania:
• ginekologia: zahamowanie krwawienia z macicy -
zaciśnięcie naczyń spowodowane kurczem tężcowym,
nie stosować gdy płód znajduje się w macicy -
niedotlenienie płodu, pęknięcie macicy;
• napady migrenowe (doraźnie) - skuteczność wątpliwa
• ERGOMETRYNA
– nasila skurcze macicy (słaba akcja porodowa
po II okresie porodu), zmniejsza krwawienia po
porodzie
Alkaloidy sporyszu
• DIHYDROERGOTAMINA
– blokuje receptory i pobudza ośrodek
nerwu X - depresja ośrodka
naczynioruchowego
– nie obniża skutecznie ciśnienia krwi i nie
ma zastosowania w leczeniu
nadciśnienia tętniczego
– coraz rzadziej stosowana w napadach
migrenowych
Tolazolina
• hamuje receptory :
– rozkurcz naczyń
– odruchowe pobudzenie serca
• pobudza receptory , hamuje MAO i
cholinesterazę
• nie stosowana ogólnie z powodu działań
niepożądanych
• miejscowo:
– zaburzenia ukrwienia obwodowego (trudno
gojące się rany, odleżyny, odmrożenia, stany
gorszego ukrwienia tkanek gałki ocznej np.
angiopatia cukrzycowa)
Tolazolina
• działania niepożądane:
– tachykardia, zaburzenia rytmu serca i bóle
wieńcowe szczególnie po podaniu
pozajelitowym
– paradoksalna zwyżka ciśnienia, ale także
hipotensja ortostatyczna
– biegunka i zwiększenie wydzielania soku
żołądkowego
– hamuje dehydrogenazę mleczanową i
przedłuża działanie alkoholu
– zwiększa wydzielanie łez, śliny, śluzu w
układzie oddechowym oraz soku trzustkowego
Fentolamina
– dożylnie w leczeniu i diagnostyce
pheochromocytoma (obecnie rzadko)
– ostre epizody hipertensyjne
spowodowane sympatykomimetykami
– zaburzenia wzwodu u mężczyzn -
doustnie, podjęzykowo, a także
bezpośrednio do ciał jamistych
Fenoksybenzamina
• nieodwracalny antagonista - bardziej
1
niż
2
• duże dawki blokują także receptory dla 5-HT, H i Ach.
• działania niepożądane:
– hipotensja ortostatyczna i odruchowa tachykardia, zwłaszcza u
chorych z hipowolemią
– zahamowanie ejakulacji
– zwężenie źrenicy i trudności w oddychaniu przez nos
– nudności i wymioty po podaniu p.o.
– Hiperwentylacja
– utrata zdolności percepcji czasu ponieważ pobudza OUN
– miejscowe podrażnienie tkanek
• doustnie jedynie w przewlekłym leczeniu
pheochromocytoma
Leki alfa1 adrenolityczne
selektywne
• rozkurcz naczyń oporu obwodowego
RR
• odruchowa tachykardia przy gwałtownym
obniżeniu ciśnienia tętniczego
• korzystny wpływ na lipidy krwi - LDL
HDL
• brak wpływu na gospodarkę węglowodanową
• hamują czynność skurczową mięśni gładkich
okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka
cewki
Leki alfa1 adrenolityczne
selektywne
• wskazania:
– HTN zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami
lipidowymi lub cukrzycą
– przerost gruczołu krokowego
• poszczególne leki różnią się parametrami
kinetycznymi (czas działania, penetracja
do OUN)
Prazosyna
• 50-70% wchłania się z przewodu
pokarmowego
• 50 % ulega efektowi I przejścia
• silnie wiąże się z białkami krwi
• T
0.5
= 2-3 h
Prazosyna
• działania niepożądane:
– ortostatyczne spadki ciśnienia zwłaszcza na początku
leczenia i gdy dawka przekracza 1mg (efekt "pierwszej
dawki") - podawać pierwszą dawkę przed snem,
zaczynając od małych dawek i stopniowo zwiększając
– bóle głowy, nudności , senność
– tachykardia po zażyciu dużej dawki
– obrzęki spowodowane zatrzymaniem jonów sodowych i
wody, chociaż nie pobudza układu RAA
– zaburzenia widzenia
– obrzęk błon śluzowych nosa
– w trakcie leczenia test na obecność ANA może być
fałszywie dodatni
• Alfuzosyna
– łagodny przerost stercza i NT
– krótki T
0,5
- 3 razy na dobę
• Doksazosyna
– T
0,5
=10-20h; stosowana raz na dobę
•
Terazosyna
– 90% wchłania się po podaniu doustnym
– T
0,5
powyżej 12 godzin - podawana 1x na
dobę
•
Trimazosyna
– 1x dziennie
• Tamsulozyna
– wybiórczy antagonista receptorów
1A
; łagodny
przerost stercza, długi T
0,5
– 1x na dobę
• Urapidil
– zmniejsza ciśnienie tętnicze także w
centralnym mechanizmie hamowania
aktywności współczulnej; 1x na dobę
• Indoramina
– NT; bez odruchowej tachykardii; silny efekt I
przejścia
Leki alfa2 adrenolityczne
selektywne
• Johimbina
– W dużych dawkach hamuje MAO
– Wskazania:
• Impotencja
– Działania niepożądane:
• Tachykardia, RR
• Zawroty i bóle głowy, drażliwość, nadpobudliwość
• Nudności i wymioty, zaczerwienienie skóry,
potliwość, drżenie
– Przeciwwskazania:
• Choroby serca, wątroby, nerek, wysokie RR
• Depresja, zaburzenia psychiczne
Leki beta
adrenolityczne
Kardioselektywność
• Działające selektywnie na receptory
beta1
• Mniejsze ryzyko działań
niepożądanych
– Oskrzela
– Naczynia obwodowe
Wewnętrzna aktywność
sympatykomimetyczna (ISA)
• działanie antagonistyczno – agonistyczne
• nie powodują silnej bradykardii i innych
działań niepożądanych (np. pogorszenie
przepływów obwodowych) - badania tego
nie potwierdzają
• wyniki badań nad wtórną prewencją u
chorych po zawale serca sugerują, że
częściowa aktywność agonistyczna
jest związana z najmniej korzystnym
działaniem!
Wewnętrzna aktywność
sympatykomimetyczna (ISA)
• Działanie rozszerzające na naczynia:
– Zmniejszenie ciśnienia
– Zmniejszenie „afterload”
• Hamowanie efektu „z odbicia”
– Nadwrażliwość na stymulację
adrenergiczną
• Korzystny wpływ na profil lipidowy
surowicy krwi
Stabilizacja błony
komórkowej
• hamowanie czynności kanału Na,
podobnie do leków miejscowo
znieczulających
• mają dodatkowe działanie na układ
przewodzący i mięsień serca
– silniej zwalniają czynność serca niż wynikałoby
to z blokowania receptorów
– w przypadku przedawkowania tymi -
adrenolitykami mają miejsce szczególnie
niebezpieczne objawy ze strony układu
bodźcoprzewodzącego serca z blokiem III
0
włącznie
• Niektóre blokują receptory
1
• Niektóre bezpośrednio rozszerzają naczynia
• Działanie
– zmniejszenie częstości skurczów
– zahamowanie przewodnictwa
– zmniejszenie pobudliwości serca
– niekiedy osłabienie siły skurczu
– zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen w
stopniu większym niż wynikałoby to ze
zwolnienia jego czynności (choroba
niedokrwienna serca)
– wpływ na serce szczególnie wyraźny przy
pobudzeniu układu współczulnego
– miejscowo podawane na spojówki oka zmniejszają
wytwarzanie płynu śródgałkowego (jaskra)
– większość przechodzi przez barierę krew – mózg
• depresyjnie na OUN, działanie „anksjolityczne”, tłumienie
reakcji somatycznych (kołatanie serca, drżenie mięśniowe),
wywołanych przez A uwalnianą przez emocjonalne bodźce
stresowe ( lęk, trema)
• nie upośledzają zdecydowanie czuwania - niekiedy
stosowane przez sportowców (strzelectwo) - uznane środki
dopingujące oraz przez aktorów (trema sceniczna).
• blokowanie receptorów
2
- skurcz oskrzeli,
zwłaszcza u chorych z dychawicą oskrzelową
Farmakokinetyka
• różnie wchłaniają się z przewodu
pokarmowego;
– Lipofilne
• lepiej w obecności pokarmów
• lepiej przechodzą do OUN
• metabolizowane w wątrobie np. propranolol ulega
znacznemu efektowi pierwszego przejścia i dlatego
jego biodostępność mimo dobrego wchłaniania może być
mała - 10 -30%
• niektóre np. atenolol, nadolol, sotalol (wysoce
hydrofilne) nie są metabolizowane w wątrobie
i w postaci niezmienionej wydalane przez nerki
Farmakokinetyka
• różny czas działania
– krótkodziałające są produkowane także
pod postacią tabletek o powolnym
uwalnianiu - działają dłużej niż
wynikałoby to z ich metabolizmu
• niektóre np. acebutolol mają
aktywne metabolity odpowiedzialne
za długi czas działania
Działania niepożądane
• osłabienie czynności serca – ostrożnie u chorych z
niewydolnością lub uszkodzeniem serca
• zmniejszenie tolerancji wysiłku
• zaburzenie przewodnictwa przedsionkowo –
komorowego
• zespół „z odstawienia” (mniejszy po lekach z ISA)
• Nieselektywne:
–
skurcz oskrzeli
–
skurcz naczyń ( objaw Raynaud - zimne kończyny;
ostrożnie u chorych z niestabilną dławicą piersiową),
–
nasilenie działania insuliny poprzez blokowanie
receptorów
2
(ham uwalniania A, która pobudza
glikogenolizę, zahamowanie glikogenolizy,
zmniejszenie obj.)
Działania niepożądane
• senność, zmęczenie - depresyjne
działanie na OUN zwłaszcza na
początku leczenia
• zmniejszenie libido i impotencja,
zwłaszcza po długotrwałym leczeniu
• triglicerydy, HDL, LDL,
zwłaszcza nie kardioselektywne i nie
posiadające ISA
Wskazania
• niewydolność wieńcowa - długotrwała profilaktyka po
zawale serca
• nadciśnienie tętnicze
• nadczynność tarczycy (propranolol)
• zaburzenia rytmu serca (tachyarytmie),
• niewydolność serca
• jaskra (timolol)
• profilaktyka migreny
• nadciśnienie wrotne
• drżenia mięśniowe (propranolol),np. po solach
litu
• leczenie "odwykowe"
Przeciwwskazania
bezwzględne
• blok przedsionkowo - komorowy II i
III
0
• zespół chorego węzła zatokowego u
chorych bez stymulatora
• bradykardia < 50 skurczów na
minutę
• wstrząs kardiogenny
Zachować ostrożność przy:
• blok przedsionkowo - komorowy I
0
• astma oskrzelowa
• cukrzyca
• jednoczesne leczenie amiodaronem
• choroby naczyń obwodowych
• bardzo niskie ciśnienie tętnicze
Lek
Kardi
osele
ktywn
ość
IS
A
Działan
ie
błonow
e
Uwagi
Proprano
lol
-
-
++
p.o. lub iv.; 90% efekt I
przejścia; 90% z białkami
krwi; T
0,5
=4h, aktywne
metabolity; hamuje
obwodową konwersję T
4
do
T
3
Okspreno
lol
-
+
+/-
p.o., prawie całkowicie
metabolizowany przez
wątrobę
Pindolol
-
++
+
+/-
p.o.; wydalany przez nerki w
postaci niezmienionej (do
40%)
Timolol
-
+/-
+/-
krople w jaskrze -
wchłonięty lek może być
niebezpieczny u astmatyków
Lek
Kardi
osele
ktyw
ność
IS
A
Działan
ie
błonow
e
Uwagi
Labetalo
l
-
-
+
Blokuje także
1
, chroni
przed odruchową
tachykardią; może wywołać
żółtaczkę
Karwedil
ol
-
-
+
blokuje także
1
zaliczany do
tzw. III generacji
zarejestrowany w: NT
samoistne, ChNS i
zastoinowa niewydolność
serca;
Nadolol
-
-
-
DługiT
0,5
=10-20h
Sotalol
-
-
-
należy do III grupy leków
antyarytmicznych wg.
Williamsa - przedłuża czas
trwania potencjału
czynnościowego
Lek
Kardi
osele
ktyw
ność
IS
A
Działan
ie
błonow
e
Uwagi
Metoprol
ol
+
-
-
Korzystnie działa także w
niewydolności krążenia
Acebutol
ol
ANA
+
+
+
Może wywołać zapalenie
stawów, bóle mięśni i
pojawienie się przeciwciał
przeciwjądrowych
Praktolol
retina
+
+
+
-
Stosowany długotrwale może
spowodować uszkodzenie
siatkówki i ślepotę
Lek
Kardi
osele
ktyw
ność
IS
A
Działan
ie
błonow
e
Uwagi
Atenolol
+
-
-
Może być podawany raz
dziennie, 90-100% wydalane
przez nerki w postaci
niezmienionej
Esmolol
+
-
-
Bardzo krótki T
0,5
=8 min; i.v.
w stanach nagłych, np.
napadowe migotanie
przedsionków, nadkomorowe
zaburzenia rytmu,
pooperacyjne zwyżki ciśnienia
Bisoprol
ol
+
-
-
Bardzo skuteczny w leczeniu
niewydolności serca, tzw. III
generacji; nie wpływa
negatywnie na metabolizm
lipidów i glukozy
Nebiwol
ol
naczyni
a
+
-
-
Działa też bezpośrednio na
naczynia, nie upośledza i
może nawet poprawiać
tolerancję wysiłku
Celiprolol
• Kardioselektywny
• Wybiórcza częściowa aktywność
agonistyczna do
2
– Bezpieczniejszy!
• w obturacyjnej chorobie płuc (w trakcie stosowania
obserwowano wzrost FEV
1
o 12 %)
• w stanach skurczowych naczyń obwodowych
• w stanach upośledzonej tolerancji glukozy.
• korzystny wpływ na lipidy krwi -
stężenia trójglicerydów i LDL oraz HDL
• Rozszerza naczynia
Sympatykolityki
• Hamują magazynowanie, uwalnianie lub
syntezę NA w układzie współczulnym
• Działania:
– Powolny i długotrwały spadek ciśnienia
– Zwiększają wydzielanie oraz nasilają czynność
skurczową żołądka i jelit
– niektóre przechodzą do OUN i hamują jego czynność;
obniżenie nastroju i zaburzenie czynność
przysadki mózgowej (spadek DA) - zaburzenia
hormonalne np. wzrost wydzielania prolaktyny
przerost gruczołów sutkowych z mlekotokiem
• Obecnie rzadko stosowane
Rezerpina
• alkaloid wyizolowany z drzewa Rauwolfia
serpentina
• hamuje pęcherzykowe magazynowanie
amin biogennych
• po większych dawkach - nieodwracalne
uszkodzenie pęcherzyków - „sympatektomia
farmakologiczna”- potrzeba dni lub tygodni
do ich ponownego zsyntetyzowania
• obniża powoli ciśnienie; obecnie rzadziej
stosowana w leczeniu NT
Rezerpina
• Działania niepożądane:
– zapaść ortostatyczna
– retencja sodu i wody
– obniżenie nastroju
– obrzęk błon śluzowych - „zatkanie nosa”
– zwiększa wydzielanie soku żołądkowego i kwasu solnego - nie wolno w
chorobie wrzodowej
– biegunki, bóle brzucha
– senność, depresja, pogorszenie sprawności
– obniżenie progu padaczkowego - nie wolno u chorych na padaczkę
– zaburzenia układ pozapiramidowego z rozwojem
pseudoparkinsonizmu
– zmniejszenie libido i impotencja
– zwiększenie łaknienia
– hiperprolaktynemia (laktacja)
Guanetydyna
• hamuje uwalnianie NA przez bodźce
nerwowe; jest magazynowana
kompetycyjnie w miejsce NA
• stabilizuje błonę aksonalną, utrudniając
przenoszenie bodźców do zakończeń
nerwów współczulnych
• magazynowanie i uwalnianie A z nadnerczy
nie jest zaburzone przez guanetydynę,
ponieważ nie jest ona zwrotnie wchłaniana.
• nie przechodzi przez barierę krew - mózg i
nie działa ośrodkowo
Guanetydyna
• mniej zaburzeń ze strony przewodu
pokarmowego
• spadek ciśnienia wyłącznie w mechanizmie
obwodowym
• Wskazania:
– NT zwłaszcza w późniejszym okresie
– nadczynności tarczycy, skutecznie zmniejsza
pobudzenie czynności serca
– próby stosowania w leczeniu bólu
neuropatycznego
• stosowana głównie doustnie
Guanetydyna
• Działania niepożądane:
– nadwrażliwość receptora adrenergicznego -
niebezpieczny wzrost ciśnienia w wyniku wzrostu
stężenia krążącej A uwolnionej np. pod wpływem
stresu a także po nagłym odstawieniu
– obrzęki spowodowane zatrzymaniem chlorku
sodowego i wody (kojarzyć z lekami moczopędnymi)
– zaburzenia ejakulacji
• Przeciwwskazania:
– leczenie inhibitorami MAO i TLPD, np. efedryna
(zmniejszają hipotensyjne działanie guanetydyny)
• Guanadrel – zbliżony do guanetydyny
Sympatykomimetyki
Efedryna
• Uzyskiwana z roślin (Ma-huang)
• Amina pośrednia
– Nasila uwalnianie NA
– Może dojść do tachyfilaksji
• Dobrze wchłania się z przewodu
pokarmowego
• Działa 3-6 godz.
• Przypisuje się bezpośrednie pobudzające
działanie na receptory a i b
• Dobrze przenika i pobudza OUN
Efedryna
• działania niepożądane:
– kołatanie serca, czasem bóle wieńcowe (
1
) -
ostrożnie u chorych z niewydolnością wieńcową i NT
– pobudzenie OUN z niepokojem i bezsennością a
nawet drgawkami.
• wskazania:
– obrzęk błon śluzowych (blokada nosa i ucha)
– w przeziębieniach, choć jej stosowanie jest
uzasadnione tylko wtedy, gdy konieczne jest
zniesienie blokady nosa (często jako składnik
preparatów złożonych, chociaż celowe jest jej
stosowanie samodzielne)
– może być stosowana w idiopatycznych
ortostatycznych spadkach ciśnienia tętniczego i
innych stanach hipotensyjnych
Pseudoefedryna
• prawoskrętny izomer efedryny
– podobnie działa na błony śluzowe nosa
– słabiej pobudza układ sercowo - naczyniowy
– gorzej penetruje do OUN i powoduje mniej działań
niepożądanych (mimo to ostrożnie u starszych osób);
– preferowana zamiast efedryny.
• wyłącznie doustnie, często w preparatach złożonych
• działa ok. 4-6h
• wydalana przez nerki w 80 %, alkalizacja moczu
zwalnia wydalanie i przedłuża działanie leku.
• wskazania:
– doraźnie celem zmniejszenia obrzęku błon śluzowych;
– korzystne stosowanie preparatów o przedłużonym
działaniu
Amfetamina
• Pobudza wydzielanie NA
• Dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego
• Pobudza OUN
• Obwodowe działanie przez wydzielanie amin katecholowych
– deksamfetamina – izomer prawoskrętny silniej pobudza OUN
i tenże izomer był stosowany w leczeniu narkolepsji i
zespołu hiperkinetycznego u dzieci; hamuje apetyt
hamując ośrodek głodu w podwzgórzu i nieznacznie wzmaga
metabolizm, była stosowana w leczeniu otyłości, co było
nieracjonalne nie tylko ze względu na możliwość nadużywania,
ale także z powodu szybkiego (kilka tygodni) rozwoju tolerancji
na działanie hamujące apetyt
– pochodne: fenfluramina, mazindol były stosowane w leczeniu
otyłości, ale ze względu na działania niepożądane wycofane
(fenfluramina i deksfenfluramina - uszkodzenia zastawek
serca i nadciśnienie płucne)
Amfetamina
• działania niepożądane:
– zależność psychiczna
– psychoza toksyczna
– depresja, niepokój, bezsenność
– tachykardia, nadciśnienie
– rozszerzenie źrenic, suchość w jamie ustnej
• nie należy jej podawać razem z iMAO lub guanetydyną
(zwiększają pozakomórkowe stężenie NA).
• Leczenie zatrucia amfetaminą
– zakwaszenie moczu przez podanie chlorku amonowego
oraz podanie chlorpromazyny, która znosi działania
ośrodkowe, ponieważ jest - adrenolitykiem.
Tyramina
• Pobudza uwalnianie NA
• W fermentujących pokarmach (np. wino,
piwo, ser)
• Zwykle metabolizowana przez MAO
• Może dojść do przełomu nadciśnieniowego
u chorych stosujących inhibitory MAO
Kokaina
• Szybko penetruje do OUN
– Podobnie do amfetaminy
– Działa krócej
– Silniej niż amfetaminy
• Hamuje wychwyt zwrotny NA
• Obwodowe działanie
sympatykomimetyczne
• palona, wdychana i wstrzykiwana dla
szybkiego początku działania
• Silnie miejscowo kurczy naczynia
Sympatykolityki działające
przedzwojowo
• Stosowane rzadko:
– Trimetafan: przełomy nadciśnieniowe
– Mekylamina: zmniejszenie napięcia
mięśnia wypieracza pęcherza
moczowego
• Działania niepożądane związane z
działaniem na układ przywspółczulny
(w zwojach autonomicznych ta sama
substancja przekaźnkowa - ACh)