Znaczenie komórek Langerhansa w układzie immunologicznym skóry

173

The role of Langerhans cells in the skin immune system

Chomiczewska D.

1

, Trznadel-Budźko E.

1

, Kaczorowska A.

1

,

Rotsztejn H.

2,3

Medical University of Lodz, Poland:

1

Clinic of Adult and Pediatric

Dermatology, Military and Medical Faculty;

2

Chair of Cosmetology;

3

Polish Mothers’ Memorial Hospital Research Institute Lodz, Poland,

Dermatology Outpatient Clinic

Langerhans cells (LC) are members of the dendritic cells family, re-
siding in the basal and suprabasal layers of the epidermis and in the
epithelia of the respiratory, digestive and urogenital tracts. They spe-
cialize in antigen presentation and belong to the skin immune sys-
tem (SIS). LC acquire antigens in peripheral tissues, transport them
to regional lymph nodes, present to naive T cells and initiate adapti-
ve immune response. LC have strong immunogenic properties but
they may also act as mediators of tolerance, for example to comen-
sal bacteria. They are involved in antimicrobial immunity, skin immu-
nosurveillance, induction phase of the contact hypersensitivity and
in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases of the skin or
mucosa. We present the current knowledge of Langerhans cells’ role
in the skin immune system.

Key words: Langerhans cells, immune response, immune system

Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 153, 173

Znaczenie komórek Langerhansa w układzie
immunologicznym skóry

DOROTA CHOMICZEWSKA

1

, EWA TRZNADEL-BUDŹKO

1

, ANNA KACZOROWSKA

1

, HELENA ROTSZTEJN

2,3

Uniwersytet Medyczny w Łodzi:

1

Klinika Dermatologii i Dermatologii Dziecięcej Wydziału Wojskowo-Lekarskiego, kierownik: prof. dr hab.

med. A. Kaszuba,

2

Katedra Kosmetologii, Zakład Chemii Surowców Kosmetycznych, kierownik: dr hab. farm. E. Budzisz;

3

Instytut „Centrum

Zdrowia Matki Polki” w Łodzi, Poradnia Dermatologiczna Przychodni Specjalistycznej, kierownik: prof. dr hab. med. P. Oszukowski

Znaczenie komórek Langerhansa w układzie
immunologicznym skóry

Chomiczewska D.

1

, Trznadel-Budźko E.

1

, Kaczorowska A.

1

,

Rotsztejn H.

2,3

Uniwersytet Medyczny w Łodzi:

1

Klinika Dermatologii i Dermatologii

Dziecięcej Wydziału Wojskowo-Lekarskiego;

2

Katedra Kosmetolo-

gii, Zakład Chemii Surowców Kosmetycznych;

3

Instytut

"

Centrum

Zdrowia Matki Polki” w Łodzi, Poradnia Dermatologiczna Przychod-
ni Specjalistycznej

Komórki Langerhansa (KL) stanowią populację komórek dendrytycz-
nych występujących w dolnych warstwach naskórka oraz nabłon-
kach przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i moczowo-płcio-
wych. Należą one do profesjonalnych komórek prezentujących an-
tygen APC i wchodzą w skład układu immunologicznego skóry SIS.
Wychwytują antygeny w tkankach obwodowych, transportują je do
regionalnych węzłów chłonnych i prezentują limfocytom T, wywołu-
jąc swoistą odpowiedź immunologiczną. Komórki Langerhansa mają
silne właściwości immunogenne, ale mogą być również mediatora-
mi tolerancji immunologicznej, np. w stosunku do flory fizjologicznej.
Uczestniczą w mechanizmach obrony przed drobnoustrojami, w
nadzorze immunologicznym skóry, w fazie indukcji alergii kontakto-
wej oraz w patogenezie przewlekłych zapalnych chorób skóry i bło-
ny śluzowej.
Celem pracy jest przedstawienie roli komórek Langerhansa w ukła-
dzie immunologicznym skóry w świetle współczesnej wiedzy.

Słowa kluczowe: Komórki Langerhansa, odpowiedź immunologicz-
na, układ immunologiczny

Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 153, 173

Skóra jest organem, który ze względu na ciągłą ekspozycję
na antygeny i czynniki zewnętrzne wymaga sprawnej obrony
immunologicznej. Rolę tę pełni układ odpornościowy skóry –
SIS (ang. skin immune system). Szczególne miejsce zajmu-
ją w nim komórki Langerhansa (KL) [26]. Po raz pierwszy
zostały opisane w roku 1868 przez Paula Langerhansa jako
śródnaskórkowe neurony [22]. W roku 1976 na podstawie
badań alergii kontaktowej przypisano im funkcje immunolo-
giczne i zaliczono do leukocytów [37].

KOMÓRKI LANGERHANSA A KOMÓRKI
DENDRYTYCZNE

Komórki Langerhansa są komórkami dendrytycznymi (KD)
naskórka. Komórki dendrytyczne stanowią profesjonalne ko-
mórki prezentujące antygen – APC (ang. antigen presenting
cells) [26]. Ich wspólna definicja obejmuje:
– zdolność do wychwytu i przetwarzania antygenów w tkan-

kach obwodowych,

– transport do „narządów” limfatycznych,
– prezentację „naiwnym” limfocytom T.

ARTYKUŁ REDAKCYJNY

Efektem prezentacji jest powstanie limfocytów efektoro-

wych, które migrują do tkanek docelowych i wywierają swo-
istą odpowiedź immunologiczną. Komórki dendrytyczne
mają silne właściwości immunogenne, w pewnych warun-
kach jednak prezentacja antygenów może prowadzić do
indukcji stanu tolerancji w układzie odpornościowym [23].
Wśród komórek dendrytycznych wyróżnia się dwie subpo-
pulacje: komórki mieloidalne i limfoidalne (plazmacyto-
idalne) [16].

Komórki Langerhansa należą do mieloidalnych KD narzą-

dów nielimfatycznych. Poza naskórkiem występują w niewiel-
kiej liczbie w skórze właściwej oraz w nabłonkach wyścieła-
jących przewód pokarmowy i drogi moczowo-płciowe [16].
Do cech wyróżniających KL spośród innych KD należy:
– zależność od transformującego czynnika wzrostu – TGF-

b

– (ang. transforming growth factor

b), cytokiny niezbęd-

nej do różnicowania komórek o fenotypie KL,

– zdolność do wielomiesięcznego przeżycia w naskórku,
– rozwój z wolno krążących miejscowych prekursorów [44].

W przeciwieństwie do naskórka, gdzie KL są jednorodną

i dominującą populacją KD, w skórze właściwej zidentyfiko-
wano kilka podtypów KD:

D. Chomiczewska i wsp.

174

– skórne komórki dendrytyczne zwane też śródmiąższowy-

mi - DDC (ang. dermal/interstitial dendritic cells) wykazu-
jące ekspresję antygenu CD11b+,

– tzw. zapalne komórki dendrytyczne – IDECs (ang. inflam-

matory dendritic epithelial cells),

– plazmacytoidalne komórki dendrytyczne – pDC (ang. pla-

smacytoid dendritic cells),

– komórki dendrytyczne wytwarzające TNF-

a i iNOS – Tip-

DC [23, 35, 44].

KOMÓRKI LANGERHANSA – OGÓLNA
CHARAKTERYSTYKA W STANIE RÓWNOWAGI

Komórki Langerhansa stanowią 2-8% wszystkich komó-
rek naskórka [26, 44]. Występują w warstwie podstawnej i
kolczystej. W stanie równowagi są to komórki niedojrzałe.
Pozostają w kontakcie z keratynocytami za pośrednictwem
kadheryn E i wykazują dużą zdolność do endocytozy [19,
20, 26]. Ich zadaniem jest monitorowanie środowiska na-
skórka i rozpoznanie niebezpiecznych sygnałów poprzez
wiązanie różnych cząstek z receptorami powierzchniowy-
mi oraz ich wychwyt drogą endocytozy i fagocytozy lub
bez udziału receptorów drogą makropinocytozy [23, 31,
36, 40, 44].

Komórki Langerhansa mają wypustki cytoplazmatyczne,

które ulegają skracaniu i wydłużaniu w przestrzeniach mię-
dzykomórkowych. Do opisu tego ruchu Nishibu i wsp. wpro-
wadzili termin dSEARCH (ang. dendrite surveillance exten-
sion and retraction cycling habitude). W warunkach równo-
wagi dotyczy on 5-10% KL i służy sondowaniu środowiska
pod kątem występowania antygenów [31]. Zależnie od okoli-
cy anatomicznej gęstość KL wynosi 200-1000 komórek/mm

2

[44]. W naskórku ucha myszy jedna KL pozostaje w kontak-
cie z 53 keratynocytami [20]. Całkowita liczba KL w organi-
zmie ludzkim wynosi około 2 × 10

9

[35].

W preparatach histologicznych KL widoczne są jako ko-

mórki jasne, o płatowym jądrze, barwiące się solami złota i
innych metali ciężkich [26]. Cechą charakterystyczną tych
komórek jest obecność w cytoplazmie ziarnistości Birbecka
– BG (ang. Birbeck granules), wewnątrzkomórkowych struk-
tur błonowych, o kształcie przypominającym rakiety teniso-
we lub pręty zakończone pęcherzykami [44]. Są one struktu-
ralnie i funkcjonalnie powiązane z powierzchniowym recep-
torem – langeryną. Wprowadzenie cDNA langeryny (czyli
DNA uzyskanego poprzez odwrotną transkrypcję na matry-
cy mRNA) do fibroblastów powoduje tworzenie w nich struk-
tur przypominających ziarnistości Birbecka [43], zaś wyłą-
czenie genu langeryny prowadzi do niewykształcenia tych
organelli w KL [18, 43]. Prawdopodobnie pełnią one rolę we-
wnątrzkomórkowych przedziałów endosomalnych, w których
antygeny wiążą się z cząsteczkami uczestniczącymi w pre-
zentacji lub ulegają degradacji [8, 29].

POCHODZENIE KOMÓREK LANGERHANSA

Komórki Langerhansa wywodzą się ze wspólnej dla komó-
rek dendrytycznych, monocytów, makrofagów i granulocytów
komórki progenitorowej CD34+ [5]. Inkubacja komórek CD34+
pochodzących ze szpiku, krwi pępowinowej lub obwodowej
z GM-CSF i TNF-

a pozwala na uzyskanie populacji komórek

o fenotypie KL, tj. wykazujących ekspresję antygenu CD1a,
HLA-DR oraz zawierających ziarnistości Birbecka [3].

W warunkach równowagi KL utrzymują się w naskórku

przez miesiące i lata, ulegając miejscowej odnowie, bez po-
trzeby rekrutacji krwiopochodnych prekursorów. Natomiast
w warunkach zapalenia dochodzi do przesunięcia KL z na-
skórka do narządów limfatycznych i zastąpienia ich prekur-
sorami pochodzącymi z krwi obwodowej i szpiku [28].

Bezpośrednimi prekursorami KL mogą być:

– monocyty krwi obwodowej o fenotypie CD14+ [13, 44],

– komórki dendrytyczne krwi obwodowej o fenotypie CD1a+/

CD11c+ [24],

– komórki dendrytyczne rezydujące w skórze, wykazujące

ekspresję CD14+, langeryny i CCR6 [24].
Hematopoetyczne czynniki wzrostu, takie jak: GM-CSF,

IL-13, TNF-

a stymulują rozwój różnych podtypów komórek

dendrytycznych, ale obecność TGF-

b1 w środowisku cyto-

kin jest znacząca dla różnicowania w kierunku KL [36]. W
rekrutacji krążących prekursorów KL do naskórka istotną rolę
odgrywają chemokiny MIP3-

a oraz MCP [28, 36]. W odpo-

wiedzi na ich wzmożone wydzielanie przez keratynocyty do-
chodzi do adhezji prekursorów KL do śródbłonka naczyń żyl-
nych skóry, a następnie migracji przez ścianę naczyń do skóry
i przez granicę skórno-naskórkową do naskórka [40].

FENOTYP KOMÓREK LANGERHANSA

Fenotyp KL odzwierciedla ich szpikowe (mieloidalne) pocho-
dzenie i funkcję komórek prezentujących antygen [44]. CD1a
i langeryna (CD207) są uważane za specyficzne markery
odróżniające KL od innych podtypów komórek dendrytycz-
nych. Charakterystyczna jest wysoka ekspresja antygenu
CD1a przy niskiej lub umiarkowanej ekspresji jego izoform –
CD1b i CD1c [29]. Langeryna jest receptorem z rodziny lek-
tyn typu C, jej ekspresja zmniejsza się wraz z procesem doj-
rzewania KL [9]. Ponadto KL wykazują ekspresję cząsteczek
MHC klasy II, receptorów wysokiego i niskiego powinowac-
twa dla IgE, receptora dla IgG [26,44] oraz receptorów Toll-
podobnych: TLR1, TLR2, TLR3, TLR6, TLR10 [23].

ROZPOZNANIE I WYCHWYT ANTYGENÓW
PRZEZ KOMÓRKI LANGERHANSA

Dzięki receptorom powierzchniowym KL mają zdolność roz-
poznawania i wychwytu antygenów [44]:

· Rozpoznanie patogenów za pośrednictwem lektyn typu C.

Lektyny typu C są receptorami rozpoznającymi wzorce –
PRR, (ang. pattern recognition receptors) wiążącymi se-
kwencje wodorowęglanowe pochodzenia drobnoustrojo-
wego [9]. Należy do nich langeryna (CD207), która wraz z
CD1a bierze udział w prezentacji antygenów niepeptydo-
wych, tj. lipidowych lub glikolipidowych, np. antygenów
Mycobacterium leprae i Mycobacterium tuberculosis [29].
Poza tym jest receptorem dla wirusa HIV, wiążąc się z
gp120 [8]. Ludzkie KL wykazują ponadto ekspresję dek-
tyny 1 i DEC-205 (CD205), rosnącą wraz z procesem doj-
rzewania komórek. Receptory te uczestniczą w rozpozna-
waniu takich patogenów jak wirus dengi, Leishmania czy
Schistosoma [9]. KL mają zdolność wychwytu Leishma-
nia in vitro i do pewnego stopnia in vivo, mogą też ulegać
zakażeniu wirusem dengi, jednak ich rola w tych zakaże-
niach nie jest pewna [36].

· Rozpoznanie patogenów za pośrednictwem receptorów

Toll-podobnych – TLR (ang. toll-like receptors).

W ludzkich KL stwierdzono obecność mRNA dla recepto-
rów TLR1, TLR2, TLR3, TLR5, TLR6 i TLR10. In vitro KL
ulegają pobudzeniu w odpowiedzi na peptydoglikan i kwas
lipotejchojowy – produkty pochodzące z bakterii Gram-
dodatnich wiążące się z TLR2 i TLR6 oraz w odpowiedzi
na wirusowy dsDNA wiążący się z TLR3 [11, 44]. Nie wy-
kazano odpowiedzi na ligandy TLR7/8 ani lipopolisacha-
ryd pochodzący z bakterii Gram-ujemnych działający za
pośrednictwem receptora TLR4.
Stymulacja receptorów TLR2 i TLR3 powoduje wzmożo-

ne wydzielanie prozapalnych cytokin IL-6 i IL-8. Równocze-
śnie jednak w odpowiedzi na peptydoglikan wytwarzana jest
IL-10, która przeciwdziała rozwojowi immunizacji w stosun-

Znaczenie komórek Langerhansa w układzie immunologicznym skóry

175

ku do bakterii Gram-dodatnich stanowiących florę fizjolo-
giczną [11]. Natomiast wynikiem stymulacji receptora TLR3
na KL jest wytwarzanie IFN typu I oraz rozwój odpowiedzi
antywirusowej in vitro [34]. Wykazano, że w mechanizmie
tolerancji w stosunku do flory fizjologicznej ważną rolę od-
grywa niska ekspresja TLR na KL i związana z tym słaba
odpowiedź KL na produkty bakteryjne, w przeciwieństwie
do silnej aktywacji DDC przez te same ligandy [45].

· Rozpoznanie i wiązanie antygenów za pośrednictwem re-

ceptorów dla immunoglobulin. Obecność receptora wyso-
kiego powinowactwa Fc

eRI na KL spełnia istotną rolę w

patomechanizmie atopowego zapalenia skóry (AZS). Ko-
mórki Langerhansa są odpowiedzialne za indukcję odpo-
wiedzi typu Th

2

w początkowej fazie AZS, charakteryzują-

cej się wzmożonym wydzielaniem IL-4, IL-5 i IL-13 [32].

· Internalizacja drobnoustrojów i innych makromolekuł ob-

cego pochodzenia następuje poprzez fagocytozę i endo-
cytozę z udziałem różnych receptorów lub makropinocy-
tozy bez udziału receptorów. Zdolności KL do pochłania-
nia różnych cząstek zostały potwierdzone eksperymen-
talnie z użyciem owalbuminy, lateksu oraz cząstek pocho-
dzenia drobnoustrojowego [44].

· Internalizacja autoantygenów – ciałek apoptotycznych i

elementów pochodzących z własnych uszkodzonych i ob-
umarłych komórek została potwierdzona doświadczcalnie
[31, 44].

DOJRZEWANIE, MOBILIZACJA I MIGRACJA
KOMÓREK LANGERHANSA DO NARZĄDÓW
LIMFATYCZNYCH

Do czynników wywołujących mobilizację i migrację KL do
węzłów chłonnych należy kontakt z obcym antygenem, obec-
ność alergenów, czynników drażniących, naświetlanie UVB,
uraz mechaniczny. Indukowane przez te czynniki zmiany w
środowisku cytokin sprawiają, że KL ulegają funkcjonalnej
przemianie z komórki rozpoznającej i pochłaniającej anty-
gen w dojrzałą KD o silnych właściwościach immunostymu-
lujących [6]. Proces dojrzewania obejmuje wiele skoordyno-
wanych przemian, takich jak:
– obniżenie ekspresji kadheryn E i cząsteczek adhezyjnych,

utrata połączeń z keratynocytami oraz nawiązanie inte-
rakcji ze strukturami błony podstawnej i macierzy poza-
komórkowej tkanki łącznej [6],

– wzrost syntezy metaloproteinaz (MMP-9, MMP-2), odpo-

wiedzialnych za degradację cząsteczek adhezyjnych oraz
trawienie białek błony podstawnej i macierzy pozakomór-
kowej [6, 40],

– wzrost ekspresji receptora chemokinowego CCR7, dla

którego ligandami są wytwarzane w węzłach chemokiny
CCL19 i CCL21, odpowiedzialne za migrację komórek
układu immunologicznego do węzłów chłonnych [6, 26],

– wzrost ekspresji cząsteczek MHC klasy II i cząsteczek

kostymulujących CD80, CD86, CD40, istotnych dla inte-
rakcji między KL a limfocytem T.

– pojawienie się innych markerów dojrzewania, takich jak:

CD83, CD208 [6, 39, 40],

– wzrost rozmiaru KL, wydłużenie wypustek dendrytycz-

nych [31].
W procesie aktywacji i migracji KL tracą ziarnistości Bir-

becka oraz obniżają ekspresję CD1a i langeryny, stają się
więc trudne do odróżnienia od migrujących DDC [23]. Po roz-
luźnieniu połączeń z keratynocytami KL wydłużają wypustki
dendrytyczne i „prześlizgują się” między komórkami naskór-
ka w kierunku błony podstawnej [31, 40]. Tradycyjnie uważa
się, że po związaniu antygenów KL w skórze zmieniają mor-
fologię i stają się komórkami „nieokreślonymi”, następnie prze-
chodzą do naczyń limfatycznych doprowadzających i jako

komórki welonowate docierają do węzłów chłonnych, gdzie
przekształcają się w komórki dendrytyczne splatające się.
Migracja ta stanowi sprawny mechanizm przenoszenia anty-
genu ze skóry do komórek Th umiejscowionych w węzłach
chłonnych [26].

Wizualizacja mobilizacji KL u myszy w odpowiedzi na inie-

kcję TNF-

a lub aplikację haptenu ujawniła nasilenie dSE-

ARCH oraz bocznego ruchu tych komórek [31]. Wydłużone
pseudopodia KL podczas wędrówki przyczepiają się do ke-
ratynocytów lub wiązek kolagenu w skórze, a nastepnie ich
skurcz powoduje przemieszczenie komórki. Wejście do świa-
tła naczyń limfatycznych jest możliwe drogą transmigracji
przez przestrzenie międzykomórkowe śródbłonka lub przez
szczeliny (ang. gaps) w śródbłonku [40]. Wraz z limfą KL
docierają do węzłów chłonnych, gdzie lokalizują się w we-
wnętrznej strefie przykorowej (grasiczozależnej, z przewagą
limfocytów T) [20, 26]. Po aplikacji haptenu na skórę stwier-
dzano w regionalnych węzłach 10-krotny wzrost komórek
wykazujących ekspresję langeryny [31]. Kissenpfennig i wsp.
wykazali, że KL docierają do węzłów chłonnych wolniej niż
DDC (KL średnio 4 dni, DDC – 2 dni), być może ze względu
na konieczność utraty połączeń z keratynocytami przez KL.
Ponadto te dwa podtypy KD zasiedlają różne regiony wę-
złów chłonnych [19, 20].

ROLA CYTOKIN W DOJRZEWANIU I MOBILIZACJI
KOMÓREK LANGERHANSA

Znaczącym sygnałem niezbędnym do zapoczątkowania mo-
bilizacji KL z naskórka jest obecność TNF-

a wytwarzanego

przez keratynocyty oraz IL-1

b wytwarzanej konstytutywnie i

pod wpływem bodźców zapalnych przez same KL. Śródskór-
ne podanie TNF-

a powoduje szybkie (od 30 minut do 2 go-

dzin) zmniejszenie gęstości KL w naskórku, np. o 24% [7,
15, 30]. Interleukina 1

b stanowi drugi niezależny sygnał, działa

autokrynnie na KL, równocześnie stymuluje keratynocyty do
wytwarzania TNF-

a [7]. Ekspozycja na alergeny kontaktowe

powoduje zwiększenie syntezy IL-1

b przez KL, a po śród-

skórnym podaniu IL-1

b obserwowano nasilenie syntezy

mRNA dla prozapalnych cytokin w KL i powiększenie eks-
presji cząsteczek MHC klasy II [10].

Według Cumberbatch i wsp. każdy bodziec uszkadzający,

o ile spowoduje dostateczne wzmożenie wytwarzania TNF-

a,

może wywołać mobilizację KL [6]. Kolejność zdarzeń jest
następująca: alergen pobudza KL do wytwarzania IL-1

b, któ-

ra indukuje syntezę TNF-

a przez keratynocyty, zaś TNF-a

wiążąc się z TNF-R2 na KL jest sygnałem do wędrówki tych
komórek z naskórka do węzłów chłonnych. Mobilizacja doty-
czy zwykle 20-30% wszystkich KL w miejscu działania bodź-
ca patologicznego. Stymulacja receptora CCR7 przez che-
mokiny CCL19 lub CCL21 jest niezbędna dla wejścia KL do
naczyń chłonnych skóry, a następnie zasiedlania przez nie
odpowiednich regionów węzłów chłonnych [15].

W celu przeciwdziałania nadmiernej mobilizacji KL w od-

powiedzi na bodźce zapalne istnieją przeciwne mechani-
zmy regulacyjne, z udziałem IL-10, TGF-

b1 i laktoferyny.

Zależne od IL-10 opóźnienie migracji KL z naskórka może
przyczyniać się do efektywniejszej internalizacji antygenów
i wpływać na jakość odpowiedzi immunologicznej. TGF-

b1

ma zdolność hamowania ekspresji CCR7 na KD, za to nasi-
la ekspresję kadheryn E. Laktoferyna może być inhibitorem
zależnej od alergenu migracji KL i kumulacji w węzłach
chłonnych [6].

Wyniki eksperymentów z mysimi KL wskazują, że interfe-

rony typu I działają jako inhibitory dojrzewania i aktywacji KL,
poprzez zahamowanie wytwarzania prozapalnych cytokin,
takich jak IL-12, oraz obniżenie ekspresji cząstek kostymulu-
jących [12]. W hamowanie odpowiedzi zapalnej i promocję
tolerancji immunologicznej mogą być również zaangażowa-
ne czynniki hormonalne i neuropetydy – proopiomelanokor-
tyna (POMC) i CGRP [23].

D. Chomiczewska i wsp.

176

PREZENTACJA ANTYGENÓW PRZEZ KOMÓRKI
LANGERHANSA

Interakcja między komórką prezentującą antygen a komórką
efektorową – limfocytem (synapsa immunologiczna) jest istot-
na dla rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Szczególnie
ważną rolę przypisuje się interakcji receptora CD40 na KL z
jego ligandem CD40L (CD154) na limfocytach T, dostarcza-
jącej silnego sygnału do różnicowania i pobudzenia limfocy-
tów [2, 26].

Antygeny syntetyzowane wewnątrzkomórkowo (endo-

genne) prezentowane są limfocytom T CD8+ z udziałem czą-
steczek MHC klasy I [2]. Antygeny peptydowe pochłonięte
przez KL (egzogenne) są prezentowane z udziałem cząste-
czek MHC klasy II, a efektem jest wzbudzenie swoistej od-
powiedzi komórkowej lub humoralnej za pośrednictwem po-
mocniczych limfocytów T CD4+ [2, 11, 23]. Antygeny egzo-
genne mogą być również rozpoznane przez limfocyty cyto-
toksyczne T CD8+ po uprzedniej prezentacji z udziałem
cząsteczek MHC klasy II. Proces ten określa się mianem
prezentacji krzyżowej. Pełni ona ważną rolę w eliminacji
nieprawidłowych komórek – zakażonych przez wirusy lub
nowotworowych [23, 41].

Eksperymentalnie wykazano (z użyciem białka owoal-

buminy), że KL mogą w ten sposób prezentować pochło-
nięte antygeny (np. materiał z rozpadłych keratynocytów),
w procesie tym uczestniczy nośnik – TAP (ang. transpor-
ter associated with antigen processing), a końcowym efek-
tem prezentacji jest pobudzenie wytwarzania IFN-

g i in-

dukcja cytotoksycznych limfocytów T CD8+ [41]. Jak już
opisano, antygeny lipidowe własne i obce prezentowane
są z udziałem cząsteczki CD1a limfocytom T CD4+ i T
CD8+ [23, 29, 33].

W węzłach chłonnych może dochodzić do transferu anty-

genów między migrującymi KD (w tym KL), a KD rezydujący-
mi w węzłach. Komórki Langerhansa transportują antygeny
do narządów limfatycznych, gdzie albo bezpośrednio prezen-
tują je limfocytom T albo przekazują innym KD. Efektem trans-
feru antygenów może być zarówno indukcja tolerancji, jak i
swoistej odpowiedzi immunologicznej [4, 23]. Taką drogę pre-
zentacji dla antygenów wirusa opryszczki zwykłej w infekcji
skórnej i śluzówkowej proponuje Allan i wsp., a komórkami
prezentującymi antygen i odpowiedzialnymi za pobudzenie
limfocytów cytotoksycznych są KD CD8

a+ osiadłe w węzłach

chłonnych , nie KL [1].

Wykazano, że KL jako komórki prezentujące antygen

wywołują przede wszystkim odpowiedź immunologiczną typu
komórkowego, podczas gdy inne podtypy KD – raczej odpo-
wiedź typu humoralnego. Komórki Langerhansa stymulują
rozwój cytotoksycznych limfocytów T CD8+ oraz pomocni-
czych T CD4+, zarówno o profilu Th

1

, jak i Th

2

oraz stymulują

powstanie swoistych limfocytów T pamięci, natomiast nie są
zdolne do wywołania transformacji limfocytów B w komórki
plazmatyczne syntetyzujące IgM [42].

WYNIK ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ:
IMMUNIZACJA CZY TOLERANCJA

Immunogenne właściwości KL wykazano w wielu badaniach
in vitro oraz mniej licznych in vivo [2, 35]. Komórki te mogą
być jednak również mediatorami tolerancji na prezentowane
antygeny oraz wywierać funkcje regulacyjne w układzie od-
pornościowym skóry. Mechanizmy decydujące o rozwoju
odpowiedzi immunologicznej w kierunku immunizacji lub to-
lerancji nie zostały dotychczas jednoznacznie wyjaśnione.
Istotne znaczenie mają:
– stan dojrzałości KL (wyrażający się ekspresją cząsteczek

MHC, kostymulujących i adhezyjnych),

– rodzaj i pochodzenie prezentowanych antygenów,
– obecność lub brak bodźców zapalnych (cytokin, chemo-

kin, obumarłych komórek) w środowisku naskórka [2].

Tolerogenne właściwości KL ujawniają się w stanie rów-

nowagi. Niedojrzałe obwodowe KD (w tym również KL) krą-
żą między tkankami i narządami limfatycznymi, wychwytują i
transportują antygeny własne (np. ciałka apoptotyczne z ob-
umarłych komórek) i nieszkodliwe obce proteiny z naskórka
do węzłów chłonnych. Prezentacja tych antygenów nie wy-
wołuje jednak odpowiedzi immunologicznej [38, 47]. Supre-
sja odpowiedzi odbywa się poprzez delecję limfocytów T lub
stymulację limfocytów T regulatorowych (T

reg

) [38]. Ponadto

KL regulują nasilenie odpowiedzi immunologicznej za pośred-
nictwem enzymu 2,3-dioksygenazy indoleaminy (IDO),
uczestniczącego w katabolizmie tryptofanu. Enzym ten ha-
muje proliferację limfocytów T in vitro oraz in vivo, prawdo-
podobnie wskutek cytotoksycznego działania metabolitów
tryptofanu [46].

Wspomniane wyżej, wytwarzane w skórze POMC i CGRP

również wywierają działanie immunosupresyjne.

a-MSH bę-

dący pochodną POMC hamuje wytwarzanie prozapalnych
cytokin i nasila sekrecję IL-10. CGRP wpływa hamująco na
prezentację antygenów przez KL [23]. Mechanizmy te są istot-
ne dla utrzymania kontroli nad potencjalną autoreaktywno-
ścią organizmu oraz dla hamowania reakcji w stosunku do
nieszkodliwych obcych antygenów, w tym flory fizjologicznej,
aczkolwiek dalsze badania są niezbędne dla lepszego po-
znania roli KL i innych KD w utrzymaniu tolerancji obwodo-
wej [2].

Argumentem przemawiającym za immunoregulacyjnymi

właściwościami KL jest wzmożone w porównaniu z kontrolą
nasilenie objawów alergii kontaktowej u myszy pozbawionych
KL w eksperymencie Kaplana i wsp.[17].

IMMUNOGENNE FUNKCJE NIEDOJRZAŁYCH
I DOJRZAŁYCH KOMÓREK LANGERHANSA
W STANIE RÓWNOWAGI I ZAPALENIA – RÓŻNE
HIPOTEZY

Zależności pomiędzy stopniem dojrzałości, migracją oraz wła-
ściwościami immunogennymi KL wymagają dalszych studiów,
z odniesieniem do stanu równowagi i zapalenia. W stanie rów-
nowagi KL stale transportują autoantygeny do węzłów chłon-
nych. Według Yoshino i wsp. regulacja tego procesu jest od-
mienna niż w stanie aktywnego zapalenia i nie zależy od sty-
mulacji receptora CCR7 przez chemokinę CCL21 [47].

Istnieją różne hipotezy dotyczące związku między proce-

sem dojrzewania i migracją KL. Według Geissmanna i wsp.
procesy te zachodzą niezależnie. Świadczy o tym migracja i
gromadzenie się niedojrzałych KL w węzłach chłonnych pod-
czas przewlekłego zapalenia skóry. Te niedojrzałe fenotypo-
wo komórki mają słabe właściwości immunostymulujące i mogą
odpowiadać za utrzymanie przewlekłego stanu zapalnego [13].
Również Steinman i Nussenzweig sugerują, że migracja w
stanie równowagi dotyczy niedojrzałych lub tylko częściowo
dojrzałych KL [38]. Stoitzner i wsp. dochodzą jednak do wnio-
sku, że migracja jest ściśle powiązana z procesem dojrzewa-
nia. Według nich KL wędrujące do węzłów chłonnych w stanie
równowagi wykazują już ekspresję markerów dojrzewania,
takich jak: 2A1, cząsteczek kostymulujących CD86 i CD40 oraz
cząsteczek MHC klasy II, a w odpowiedzi na bodziec zapalny
ich ekspresja zwiększa się [21, 39].

Zgodnie z tradycyjnym paradygmatem dojrzałe KL i KD

mają silne właściwości immunostymulujące, a niedojrzałe nie
powinny wzbudzać odpowiedzi na antygeny. Jednak Klein-
dienst i wsp. dowodzą, że częściowo dojrzałe KD mogą być
mediatorami zarówno tolerancji za pośrednictwem limfocy-
tów T

reg

, jak i immunizacji za pośrednictwem limfocytów T

CD8+ [21]. Z kolei w eksperymencie Mayerovej i wsp. obser-
wowano aktywację limfocytów T CD8+ i nasiloną odpowiedź
immunologiczną na autoantygeny prezentowane w stanie
równowagi [27]. Według Lundquista i wsp. dojrzałe KD mogą
stymulować limfocyty T o właściwościach supresyjnych, przy-
pominających funkcjonalnie limfocyty T

reg

[25].

Znaczenie komórek Langerhansa w układzie immunologicznym skóry

177

PODSUMOWANIE

Badania z ostatnich lat przyniosły liczne nowe dane na temat
KL, komórek dendrytycznych oraz funkcjonowania układu od-
pornościowego skóry, niekiedy skłaniając do rewizji tradycyj-
nych poglądów i przyjętych paradygmatów. Wiele wskazuje
na to, że KL poza właściwościami immunogennymi spełniają
ważną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Niekie-
dy wyniki badań prowadziły do sprzecznych wniosków, czę-
sto nasuwały trudności interpretacyjne. W świetle współcze-
snej wiedzy należy widzieć KL w kontekście wzajemnych od-
działywań z innymi komórkami układu immunologicznego.
Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z keratyno-
cytami i limfocytami oraz na przynależność KL do licznej i
zróżnicowanej rodziny komórek dendrytycznych.

PIŚMIENNICTWO

1. Allan R.S., Smith Ch.M., Beiz G.T. i wsp.: Epidermal viral immunity indu-

ced by CD8?[sup+] dendritic cells but not by Langerhans cells. Science,
2003, 301, 5641, 1925-1928.

2. Berger C.L., Vasquez J.G., Shofner J. i wsp.: Langerhans cells: media-

tors of immunity and tolerance. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2006, 38, 10,
1632-1636.

3. Canque B., Camus S., Dalloul A. i wsp.: Characterization of dendritic cell

differentiation pathways from cord blood CD34+CD7+CD45RA+ hema-
topoietic progenitor cells. Blood 2000, 96, 12, 3748-3756.

4. Carbone F.R., Belz G.T., Heath W.R.: Transfer of antigen between migra-

ting and lymph node-resident DCs in peripheral T-cell tolerance and im-
munity. Trends Immunol., 2004, 25, 12, 655-658.

5. Caux C., Dezutter-Dambuyant C., Schmitt D. i wsp.: GM-CSF and TNF-

a

cooperate in the generation of dendritic Langerhans cells. Nature 1992,
360, 258-261.

6. Cumberbatch M., Dearman R.J., Griffiths C.E.M., Kimber I.: Epidermal

Langerhans cell migration and sensitisation to chemical allergens. AP-
MIS 2003, 111, 7-8, 797-804.

7. Cumberbatch M., Dearman R.J., Kimber I.: Langerhans cells require si-

gnals from both tumor necrosis factor-

a and interleukin-1b for migration.

Immunology 1997, 92, 388-395.

8. De Witte L., Nabatov A., Pion M. i wsp.: Langerin is natural barrier to HIV-

1 transmission by Langerhans cells. Nat. Med., 2007, 13, 3, 367-371.

9. Ebner S., Ehammer Z., Holzmann S. i wsp.: Expression of C-type lectin

receptors by subsets of dendritic cells in human skin. Int. Immunol., 2004,
16, 6, 877-887.

10. Enk A.H., Angeloni V.L., Udey M.C. i wsp.: An essential role for Langer-

hans cell-derived IL-1

b in the initiation of primary immune responses in

skin. J. Immunol., 20093, 150, 9, 3698-3704.

11. Flacher V., Bouschbacher M., Verronese E. i wsp.: Human Langerhans

cells express a specific TLR profile and differentially respond to viruses
and Gram-positive bacteria. J. Immunol., 2006, 177, 7959-7967.

12. Fujita H., Asahina A., Tada Y. i wsp.: Type I interferons inhibit maturation

and activation of mouse Langerhans cells. J. Invest. Dermatol., 2005,
125, 126-133.

13. Geissmann F., Dieu-Nosjean M.C., Dezutter C. i wsp..: Accumulation of

immature Langerhans cells in human lymph nodes draining chronically
inflamed skin. J. Exp. Med., 2002, 196, 4, 417-430.

14. Geissmann F., Prost C., Monnet J.-P. i wsp.: Transforming growth factor

ß1, in the presence of granulocyte/macrophage colony-stimulating factor
and interleukin 4, induces differentiation of human peripheral blood mono-
cytes into dendritic Langerhans cells. J. Exp. Med., 1998, 187, 6, 961-966.

15. Griffiths C.E.M., Dearman R.J., Cumberbatch M. i wsp.: Cytokines and Lan-

gerhans cell mobilisation in mouse and man. Cytokine, 2005, 32, 67-70.

16. Jakóbisiak M., Gołąb J.: Prezentacja antygenów limfocytom T. W: Gołąb

J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo
Naukowe PWN. Warszawa, 2007, 205-222.

17. Kaplan D.H., Jenison M.C., Saeland S. i wsp.: Epidermal Langerhans

cell-deficient mice develop enhanced contact hypersensitivity. Immunity,
2005, 23, 611-620.

18. Kissenpfennig A., Ait-Yahia S., Clair-Moninot V. i wsp.: Disruption of the

langerin/CD207 gene abolishes Birbeck granules without a marked loss
of Langerhans cell function. Mol. Cell Biol., 2005, 25, 1, 88-99.

19. Kissenpfennig A., Henri S., Dubois B. i wsp.: Dynamics and Function of

Langerhans cells in vivo: dermal dendritic cells colonize lymph nodes
areas distinct from slower migrating Langerhans cells. Immunity, 2005,
22, 643-654.

20. Kissenpfennig A., Malissen B.: Langerhans cells – revisiting the para-

digm using genetically engineered mice. Trends Immunol., 2006, 27, 3,
132-139.

21. Kleindienst P., Wiethe C., Lutz M.B. i wsp.: Simultaneous induction of

CD4 T cell tolerance and CD8 T cell immunity by semimature dendritic
cells. J. Immunol., 2005, 174, 3941-3947.

22. Langerhans P.: Über die Nerven der menschilen Haut. Virchows Arch.

Path. Anat. 1868, 44, 325-337.

23. Larregina A., Falo L.: Changing paradigms in cutaneous immunology:

adapting with dendritic cells. J. Invest. Dermatol., 2005, 124, 1-12.

24. Larregina A.T., Morelli A.E., Spencer L.A. i wsp.: Dermal-resident CD14+ cells

differentiate into Langerhans cells. Nat. Immunol., 2001, 2, 12, 1151-1158.

25. Lundqvist A., Palmborg A., Pavlenko M i wsp.: Mature dendritic cells in-

duce tumor-specific type 1 regulatory T cells. J. Immunother., 2005, 28,
3, 229-235.

26. Majewski S.: Układ odpornościowy skóry. W: Gołąb J., Jakóbisiak M.,

Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN. War-
szawa, 2007, 277-285.

27. Mayerova D., Parke E.A., Bursch L.S. i wsp.: Langerhans cells activate

naive self-antigen-specific CD8 T cells in the steady state. Immunity, 2004,
21, 391-400.

28. Merad M., Manz M.G., Karsunky H. i wsp.: Langerhans cells renew in the

skin throughout life under steady-state conditions. Nat. Immunol., 2002,
3, 12, 1135-1141.

29. Mizumoto N., Takashima A.: CD1a and langerin: acting as more than

Langerhans cell markers. J. Clin. Invest., 2004, 113, 5, 658-660.

30. Nishibu A., Ward B.R., Boes M. i wsp.: Roles for IL-1 and TNF-

a in dyna-

mic behavioral responses of Langerhans cells to topical hapten applica-
tion. J. Dermatol. Sci., 2007, 45, 1, 23-30.

31. Nishibu A., Ward B.R., Jester J.V. i wsp.: Behavioral responses of epider-

mal Langerhans cells in situ to local pathological stimuli. J. Invest. Der-
matol., 2006, 126, 787-796.

32. Novak N., Bieber T.: The role of dendritic cell subtypes in the patho-

physiology of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol., 2005, 53,
171-176.

33. Pena-Cruz V., Ito S., Dascher Ch.S. i wsp.: Epidermal Langerhans cells

efficiently mediate CD1a-dependent presentation of microbial lipid anti-
gens to T cells. J. Invest. Dermatol., 2003, 121, 3, 517-521.

34. Renn C.N., Sanchez D.J., Ochoa M.T. i wsp.: TLR activation of Langer-

hans cell-like dendritic cells triggers an antiviral immune response. J.
Immunol. 2006, 177, 298-305.

35. Romani N., Ebner S., Tripp Ch.H. i wsp.: Epidermal Langerhans cells - chan-

ging views on their function in vivo. Immunol. Lett., 2006, 106, 2, 119-125.

36. Romani N., Holzmann S., Tripp Ch.H. i wsp.: Langerhans cells – dendri-

tic cells of epidermis. APMIS 2003, 111, 725-740.

37. Silverberg I., Baer R.L., Rosenthal S.A.: The role of Langerhans cells in

allergic contact hypersensitivity. A review of findings in man and guinea
pigs. J. Invest. Dermatol., 20076, 66, 210-217.

38. Steinman R.M., Hawiger D., Nussenzweig M.C.: Tolerogenic dendritic

cells. Annu. Rev. Immunol., 2003, 21, 685-711.

39. Stoitzner P., Holzmann S., McLellan A.D. i wsp.: Visualization and cha-

racterization of migratory Langerhans cells in murine skin and lymph no-
des by antibodies against langerin/CD207. J. Invest. Dermatol., 2003,
120, 266-274.

40. Stoitzner P., Pfaller K., Stössel H. i wsp.: A close-up view of migrating

Langerhans cells in the skin. J. Invest. Dermatol., 2002, 118, 117-125.

41. Stoitzner P., Tripp C.H., Eberhart A. i wsp.: Langerhans cells cross-pre-

sent antigen derived from skin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 20,
7783-7788.

42. Ueno H., Klechevsky E., Morita R. i wsp.: Dendritic cell subsets in health

and disease. Immunol. Rev., 2007, 219, 118-142.

43. Valladeau J., Ravel O., Dezutter-Dambuyant C. i wsp.: Langerin, a novel

C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that
induces the formation of Birbeck granules. Immunity 2000, 12, 71-81.

44. Valladeau J., Saeland S.: Cutaneous dendritic cells. Semin. Immunol.,

2005, 17, 273-283.

45. Van Der Aar A.M.G., Sylva-Steenland R.M.R., Bos J.D. i wsp.: Cutting

edge: loss of TLR2, TLR4, and TLR5 on Langerhans cells abolishes bac-
terial recognition. J. Immunol., 2007, 178, 1986-1990.

46. Von Bubnoff D., Bausinger H., Matz H. i wsp.: Human epidermal Langer-

hans cells express the immunoregulatory enzyme indoleamine 2,3-dio-
xygenase. J. Invest. Dermatol., 2004, 123, 298-304.

47. Yoshino M., Yamazaki H., Nakano H. i wsp.: Dinstinct antigen trafficking

from skin in the steady and active states. Int. Immunol., 2003, 15, 6, 773-
779.

Otrzymano 7 października 2008 r.
Adres: Dorota Chomiczewska, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Der-
matologii i Dermatologii Dziecięcej Wydziału Wojskowo-Lekarskiego, 91-347
Łódź, ul. Kniaziewicza 1/5, 042 251 61 92, e-mail: dorota.chomiczew-
[e-mail]