POLITECHNIKA GDAŃSKA

WYDZIAŁ CHEMICZNY

KATEDRA TECHNOLOGII CHEMICZNEJ

Technologia Chemiczna, VII sem.,

Technologia Organiczna

Tytuł ćwiczenia: Produkcja leków

Opracowała: mgr. inż. Agnieszka Pazik, p. 406 ChB

Gdańsk 2012

1.

Wiadomości ogólne

Lek jest to substancja, którą wprowadza się do organizmu w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego lub w celu

zapobiegania chorobie. Lekiem może być substancja pochodzenie naturalnego lub syntetycznego, która oddziałuje z

wielocząsteczkowymi strukturami docelowymi, wywołując odpowiedź biologiczną – hamuje przyczyny lub objawy

choroby lub zapobiega jej rozwojowi. Większość leków stosuje się również w celach diagnostycznych oraz środkach

modyfikujących niezmienione chorobowo funkcje organizmu (np. leki antykoncepcyjne). W zbyt dużych dawkach

część substancji stosowanych w medycynie, jako leki mogą stać się truciznami. Nauką o produkcji leków i ich

działaniu zajmuje się farmacja, zaś farmakologia terapeutycznym zastosowaniem leku. Nauką zajmującą się

wykorzystaniem wiedzy o sposobach działania farmaceutyków na poziomie molekularnym oraz do projektowania i

syntezy nowych pochodnych jest chemia leków.

W Polsce podstawowym aktem prawnym regulującym zasady wprowadzania leków, ich dystrybucji i działania jest

ustawa Prawo Farmaceutyczne (Dz. U. z dnia 31 października 2001 roku). Prawo to nie zawiera pojęcia lek lecz

produkt leczniczy, który definiowany jest jako „substancja lub mieszanina substancji, przeznaczona do zapobiegania

lub leczenia chorób występujących u ludzi lub zwierząt, lub podawana człowiekowi lub zwierzęciu w celu postawienia

diagnozy lub w celu przywrócenia, poprawienia czy modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu ludzkiego lub

zwierzęcego”.

Prawo farmaceutyczne precyzuje również rodzaje produktów leczniczych (leków), jako produkty przeznaczone do

specjalnych celów żywieniowych, leczniczy homeopatyczny, immunologiczny, krwiopochodny i roślinny.

2.

Klasyfikacja leków

Podstawą klasyfikacji substancji leczniczych może być ich budowa chemiczna lub działanie farmakologiczne.

Różnorodność budowy chemicznej, wprowadzanie coraz to nowszych leków o niespotykanej budowie utrudnia ich

klasyfikacje pod względem chemicznym. Podział leków na podstawie klasyfikacji stosowanej w chemii organicznej

nie daje jednoznacznego podziału związków leczniczych, które często w swojej budowie posiadają różne struktury i

grup funkcyjnych. Powszechnie proponowany podział leków bazuje na ich farmakologicznym działaniu. Taki podział

daje możliwość wyjaśnienia zależności budowy między budową a działaniem leku, powiązania wchłaniania leku, jego

rozmieszczenia w organizmie i biotransformacji z jego właściwościami fizykochemicznymi.

S

NH

2

O

O

NHR

R'

"R

CH

3

H

H

CH

3

R

H

H

N

S

O

CH

3

CH

3

COOH

H

H

N

H

R

O

penicyliny

steroidy

sulfonamidy

COOH

O

C

CH

3

O

HOH

-CH

3

COOH

COOH

OH

OH

- CO

2

Na

+

N

-

N

N

N

O

O

CH

3

CH

3

CO

2

, H

2

O

N

N

N

N

O

O

CH

3

CH

3

H

NaHCO

3

3.

Wpływ czynników fizykochemicznych na trwałość i wchłanianie leków

Zasadniczą właściwością każdego leku jest jego trwałość, czyli odporność na działanie czynników fizycznych,

chemicznych lub biologicznych (np. światło, wilgoć, pH środowiska, enzymy). Jakakolwiek zmiana w budowie i

właściwościach leku, może osłabić lub obniżyć aktywność farmakologiczną leku, a nawet spowodować wzrost jego

toksyczności. Spośród reakcji chemicznych, będących przyczyną rozkładu leków, należy wyróżnić: hydrolizę,

utlenianie, redukcję, dekarboksylację i karboksylację oraz swoiste przemiany leków związane z ich budową

(racemizacja) i występowaniem pewnych grup funkcyjnych.

Najczęstszą przyczyną rozkładu leków jest reakcja hydrolizy. Mogą jej ulegać estry, amidy, cykliczne imidy, laktamy,

wiązania eterowe w glikozydach. Reakcje hydrolizy przyśpiesza: woda, podwyższona temperatura oraz środowisko

kwasowe lub zasadowe. Leki ulegają również rozkładowi pod wpływem czynników utleniających, tj. podwyższona

temperatura, obecność katalizatorów utleniania, enzymów typu oksydaz oraz środowiska kwasowego. Procesom

utleniania najczęściej ulegają grupy aldehydowe, fenolowe, pochodne fenotiazyny, niektóre alkaloidy, którym

towarzyszy zwykle zmiana cech zewnętrznych (zabarwienia) oraz zmiana w budowie. Zabezpieczeniem przed

szkodliwym wpływem czynników utleniających jest wprowadzenie tzw. przeciwutleniaczy - akceptory tlenu lub

donory wodoru. Rozkład leku na skutek reakcji redukcji jest rzadziej spotykane, dotyczą one głównie jonów srebra

lub jonów rtęci w niektórych formach leków. Zaś dekarboksylacja leku zachodzi zwykle jako jeden etap w cyklu

przemian chemicznych rozkładu środka leczniczego, głownie ulegają temu kwasy aromatyczne. W związkach o

charakterze estrów obserwuje się zjawisko dekarboksylacji, jako reakcję wtórną po wcześniejszej ich hydrolizie (np.

kwas acetylosalicylowy).

W solach zasadowych bardzo słabych kwasów zachodzi proces karboksylacji, które pod wpływem, CO

2

i powietrza

rozkładają się na wolne kwasy o znaczniej mniejszej rozpuszczalności. Jako przykład można przedstawić sole sodowe

pochodnych kwasów barbiturowego lub sole teobrominy:

Oprócz przemian prowadzących do rozkładu leku, występują również przemiany przestrzenne w grupach izomerów

optycznych, geometrycznych czy konformacyjnych prowadzące do obniżenia aktywności farmakologicznej.

Aktywność ta związana jest najczęściej z jedną tylko formą optycznie czynnych izomerów, które pod wpływem

wewnątrzcząsteczkowych przegrupowań podstawników przy węglu

asymetrycznym przekształcają się w mieszaninę

racemiczną. Pary izomerów geometrycznych lub konformacyjnych w normalnych warunkach przygotowania i

przechowywania leków są stabilne, a ich wzajemne przemiany są możliwe jedynie po dostarczeniu znacznych ilości

energii.

Złożone procesy przemiany leków rozpatrywane są w szczególności w warunkach in vivo, które zalezą nie tylko od

budowy i właściwości fizykochemicznych leku, ale i od wielu zmiennych czynników ustrojowych. Lek zanim dotrze

do miejsca działania (najczęściej receptora) w organizmie musi pokonać wiele przeszkód związanych z błonami

biologicznymi. Transport leku przez błony jest uzależniony od rozpuszczalności w lipidach i płynach ustrojowych,

wielkości cząsteczek związku, stopnia jonizacji oraz miejsca wprowadzenia (drogi podania), pH środowiska oraz

struktury i właściwości błon, przez które dany lek przechodzi. Większość leków jest transportowana w organizmie na

zasadzie dyfuzji biernej. Dyfuzja ta polega na przechodzeniu niezjonizowanych cząsteczek leku rozpuszczalnego w

fazie wodnej przez półprzepuszczalną błonę lipidową do fazy wodnej po drugiej stronie błony. Szybkość tego procesu

zależy od rozpuszczalności leku w lipidach błonowych oraz od masy cząsteczki. Związki niezjonizowane przechodzą

przez błony łatwiej niż zjonizowane. Transport bierny zachodzi bez zużywania energii.

Większość występujących leków ma charakter słabych elektrolitów, które w roztworach wodnych ulegają częściowej

dysocjacji. Leki o charakterze słabych kwasów (np. pochodne fenoli, hydroksykwasy, pochodne kwasu

barbiturowego, hydantoiny, dimetyloksantyn) wchłaniane są z kwasowego środowiska żołądkowego na skutek

występowania w tym środowisku w formie niezjonizowanej. Natomiast leki o słabym charakterze zasadowym (np.

alkaloidy, pochodne pyrazolonu-5, prokaina, lidokaina) występują w środowisku kwasowym żołądka w formie

zjonizowanej na skutek protonizacji. Dlatego leki te wchłaniane są głównie w jelicie cienkim, gdyż w tym środowisku

występują w formie niezjonizowanej.

Leki o właściwościach hydrofilnych trudno przenikają przez błony lipidowe, dlatego przenoszone są na zasadzie

transportu czynnego, tj. przy udziale odpowiednich endogennych nośników i energii pochodzącej z rozkładu ATP.

Transport aktywny może przebiegać wbrew gradientowi stężeń leku po obu stronach błony. Modyfikując chemicznie

strukturę związku aktywnego farmakologicznie, można zmieniać właściwości fizykochemicznie w kierunku

zwiększenia lipofilności lub hydrofilności leku. Dobrym na to przykładem jest wzrost lipofilności oraz znaczna

poprawa wchłaniania leku po estryfikacji obecnych w cząsteczce macierzystej grup karboksylowych lub

hydroksylowych.

4.

Ogólne wiadomości dotyczące otrzymywania leków

Duża liczba leków stosowanych obecnie w terapii oraz różnorodność ich budowy chemicznej wymaga

zróżnicowanych metod ich wytwarzania. Metody można podzielić na dwie zasadnicze grupy: jedna z nich obejmuje

metody polegające na wyodrębnieniu substancji czynnych pochodzenia naturalnego, zarówno roślinnego, jak i

zwierzęcego, druga zaś obejmuje syntezę chemiczną oraz biosyntezę.

Wyodrębnianie związków biologicznie czynnych z produktów pochodzenia naturalnego polegają głównie na

ekstrakcji substancji czynnych przy użyciu odpowiednich rozpuszczalników. Dodatkowo należy przeprowadzić takie

procesy fizykochemiczne jak destylacja, krystalizacja oraz stosowanie wymieniaczy jonowych lub chromatografii.

Przykładem leków wyodrębnianych przez ekstrakcję z produktów pochodzenia roślinnego są przede wszystkim

alkaloidy i glikozydy. Alkaloidy makowca, głównie morfina, uzyskiwane są przez ekstrakcję z opium, tj.

wysuszonego soku mlecznego niedojrzałych makówek lub słomy makowej. Metyloksantyny otrzymuje się z łusek

kakaowych lub ziaren kawy, chininę z kory drzew chinowych. Leki uzyskiwane wyłącznie przez ekstrakcję z

surowców roślinnych mogą być glikozydy nasercowe, np. glikozydy naparstnicy purpurowej i wełnistej.

Przez ekstrakcję z produktów pochodzenia zwierzęcego otrzymuje się wiele preparatów organicznych, hormonów i

enzymów. Przykładem może być insulina (peptydowy hormon trzustki) stosowany w leczeniu cukrzycy, produkuje się

na skalę przemysłowa z trzustek zwierzęcych przez ekstrakcję alkoholem etylowym zakwaszonym do pH 2,5. Dalsze

SO

2

H

2

N

NHR

oczyszczanie i frakcjowanie prowadzi się metodami chromatograficznymi. Obecnie również insulinę otrzymuje się

przy użyciu inżynierii genetycznej. Inną metodą otrzymywania większości stosowanych (70%) obecnie leków jest

synteza chemiczna. Dzięki syntezie produkuje się głównie leki nasenne, przeciwbólowe, przeciwzapalne, antyseptyki,

chemioterapeutyki, leki psychotropowe, leki hipotensyjne i moczopędne, leki działające na układ autonomiczny oraz

leki przeciwhistaminowe. Współczesny rozwój nowych metod syntezy organicznej daje praktycznie nieograniczone

możliwości uzyskania różnorodnych struktur chemicznych, obdarzonych określonym działaniem farmakologicznym.

Metody syntezy chemicznej mogą być także wykorzystywane do modyfikacji substancji wyodrębnionych z surowców

naturalnych. Takie modyfikacje związków biologicznie czynnych pozwoliły na uzyskanie wielu nowych leków, o

lepszych właściwościach leczniczych w porównaniu do substancji macierzystych. Przykładem może być: modyfikacja

alkaloidów fenanterowych występujących w opium, alkaloidów tropanowych, naturalnych metyloksantyn oraz

antybiotyków. Dużą grupę leków otrzymuje się przez biosyntezę i biotransformację. Przykładem mogą być

antybiotyki, wprawdzie niektóre z nich otrzymywane są w wyniku pełnej syntezy chemicznej, większość jednak

stosowanych antybiotyków powstaje przez biosyntezę produktów naturalnych. Proces biosyntezy antybiotyków

obejmuje kilka etapów produkcyjnych. Hodowlę wstępną wyselekcjowanych i przygotowanych drobnoustrojów

prowadzi się w skali laboratoryjnej i półtechnicznej na odpowiednich podłożach. Wytwarzanie antybiotyków odbywa

się w fermentatorach produkcyjnych o bardzo dużej pojemności, po czym antybiotyk się izoluje i oczyszcza za

pomocą odpowiedniego procesu fizykochemicznego a następnie nadaje mu się odpowiednią postać farmaceutyczną.

Innym zastosowaniem biosyntezy w produkcji leków jest wykorzystanie jej przy otrzymywaniu hormonów

steroidowych. Oprócz klasycznych metod chemicznych przekształcających naturalne sterole, stosuje się również etapy

syntezy z udziałem drobnoustrojów lub odpowiednich enzymów. Przykładem może być hydroksylowanie układu

steroidowego, zwłaszcza w położeniach C

11

, C

17

, C

21

, utlenianie II-rzędowych grup alkoholowych do grup

ketonowych oraz odwodornienie pierścienia A układu steroidowego. Procesy te polegają na wprowadzeniu zawiesiny

odpowiedniego związku steroidowego do uprzednio wyhodowanego na właściwej pożywce szczepu grzyba lub

bakterii.

5.

Środki lecznicze działające na drobnoustroje chorobotwórcze na przykładzie sulfonamidów

Ś

rodki lecznicze działające na drobnoustroje chorobotwórcze dzielimy na substancje specyficzne odkażające żywe

tkanki (antyseptyki) oraz na niespecyficzne służące do niszczenia drobnoustrojów poza organizmem ludzkim

(dezynfekujące). Związki te charakteryzują się dużą aktywnością w działaniu na bakterie, grzyby i pierwotniaki.

Amidy kwasu 4-aminobenzenosulfonowego (nazywane potocznie sulfonamidami) są skutecznymi środkami

leczniczymi o działaniu bakteriostatycznym.

Amidy kwasu sulfanilowego w momencie wprowadzenia do lecznictwa wykazywały szeroki zakres działania na

liczne bakterie Gram-dodatnie i niektóre Gram-ujemne. Jednakże z czasem bakterie uodporniły się na dane leki. W

obecnych czasach sulfonamidy stosowane są wobec paciorkowców (Streptococcus), gronkowców (Staphylococcus),

promieniowców (Actinomyces), dwoinki zapalenia płuc (Diplococcus pneumoniae) i pałeczki okrężnicy (Escherichia

coli), a także niektórych pierwotniaków.

SO

2

H

2

N

NH

2

NH

CO

H

3

C

HOSO

2

Cl

NH

CO

H

3

C

SO

2

Cl

NH

CO

H

3

C

SO

2

NH

2

H

+

/ OH

-

NH

3

ASC

H

2

N

SO

2

NH

R

Sulfonamidy są podawane najczęściej doustnie. Pozajelitowo stosuje się jedynie ich sole sodowe. Sulfonamidy różnią

się miedzy sobą właściwościami farmakokinetycznymi. Leki podawane doustnie posiadają różny stopień wchłaniania

z przewodu pokarmowego, co jest uzależnione od stopnia zjonizowania i lipofilności cząsteczki, dlatego wyróżnia się:

1.

Sulfonamidy łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego w krótkim czasie osiągające odpowiednie

stężenie w osoczu i tkankach. Należą do nich większość N

1

-podstawionych pochodnych sulfanilamidu.

2.

Sulfonamidy trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego, stosowane jedynie w bakteryjnych zakażeniach

przewodu pokarmowego. Należą do nich N

1

,N

4

-dipodstawione pochodne sulfanilamidu oraz sulfaguanidyna.

3.

Sulfonamidy stosowane jedynie miejscowo, zewnętrznie (sulfanilamid, sulfacetamid, sole srebrowe sulfadiazyny

i sulfatiazolu).

Sulfonamidy charakteryzuje duża rozpiętość czasu działania, co wiąże się z szybkością wydalania ich z organizmu.

Dlatego sulfonamidy dzielimy na leki krótko działające (okres półtrwania < 8 godzin), o średnio długim czasie

działania (okres półtrwania 8-20 godzin) i długo działające (okres półtrwania > 30 godzin).

Sulfonamidy otrzymuje się w reakcji acetanilidu z kwasem chlorosulfonowym, w wyniku, której powstaje chlorek

kwasu 4-acetyloaminobenzenosulfonowego (ASC). Związek ten amoniakiem tworzy amid kwasu 4-

acetyloaminobenzenosulfonowego, następnie w celu usunięcia grupy acetylowej, przeprowadza się hydrolizę

zasadową lub kwasową otrzymanego amidu. Schemat syntezy został przedstawiony na poniższym rysunku.

Zastępując amoniak aminowymi pochodnymi heterocyklicznymi otrzymuje się odpowiednie pochodne - sulfonamidy

zawierające podstawniki heterocykliczne pięcio- lub sześcioczłonowe.

Pierwszym sulfonamidem wprowadzonym do lecznictwa i zarazem najprostszym był sulfanilamid. Wszystkie

pozostałe związki są traktowane, jako jego pochodne.

Nazwa międzynarodowa

Nazwa chemiczna

R

Sulfanilamid

Amid kwasu 4-aminobenzenosulfonowego

H

Sulfacetamid

Amid kwasu N’-acetylo-4-aminobenzenosulfonowego

CO

CH

3

Sulfacarbamid

4-Aminobenzenosulfonylomocznik

CO

NH

2

Sulfadikramid

Amid kwasu N’-(3,3-dimetyloakrylodo)-4-aminobenzeno-sulfonowego

CO

CH

C

CH

3

CH

3

Sulfaproksylina

Amid kwasu N’-(4-izopropoksybenzoilo)-4-amino-benzenosulfonowego

CO

O CH

CH

3

CH

3

Sulfaguanidyna

Amid kwasu N-guanidymo-4-aminobenzenosulfonowego

C

NH

NH

2

Sulfafenazol

Amid kwasu N’-(1-fenylopirazolo-5)-4-aminobenzeno-sulfonowego

N

N

C

6

H

5

Sulfametoksazol

Amid kwasu N’-(3,4-dimetyloizoksazolo-3)-4-amino-benzenosulfonowego

N

O

CH

3

Sulfafurazol

Amid kwasu N’-(3,4-dimetyloizoksazolo-5)-4-amino-benzenosulfonowego

O

N

H

3

C

CH

3

Sulfatiazol

Amid kwasu N’-(2-tiazolo)-4-aminobenzenosulfonowego

N

S

Sulfapirydyna

Amid kwasu N’-(2-pirydyno)-4-aminobenzenosulfo-nowego

N

Sulfamerazyna

Amid kwasu N’-(4-metylopirymidyno-2)-4-amino-benzenosulfonowego

N

N

CH

3

Sulfadimidyna

Amid kwasu N’-(4,6-dimetylopirymidyno-2)-4-amino-benzenosulfonowego

N

N

CH

3

CH

3

Sulfametoksydiazyna

Amid kwasu N’-(5-metoksypirymidyno-2)-4-amino-benzenosulfonowego

N

N

OCH

3

HC

O

formyl

CH

3

C

O

acetyl

O

benzoil

CH

2

C

C

O

O

malonyl

C

Cl

O

R

AlCl

3

R

C

+

O

AlCl

4

-

R

C

+

O

C

H

O

R

C

O

R

H

+

COOH

OH

(CH

3

CO)

2

O

COOH

OCOCH

3

CH

3

COOH

Sulfadimetoksyna

Amid kwasu N’-(2,6-dimetoksypirymidyno-4)-4-amino-benzenosulfonowego

N

N

OCH

3

OCH

3

6. Podstawowe procesy jednostkowe w produkcji leków (sulfonamidów)

6.1. Acylowanie

Acylowanie jest procesem polegającym na wprowadzeniu do cząsteczki związku organicznego grupy, acylowej

(reszty nieorganicznego lub organicznego kwasu tlenowego). Poniżej przedstawiono przykłady grup arylowych:

Największe znaczenie przemysłowe ma wprowadzenie do związków organicznych grup acetylowych i wtedy proces

nazywamy acetylowaniem.

Acylowaniu poddaje się:

•

Związki zawierające grupy –OH (alkohole i fenole)

•

Związki zawierające grupy – NH

2

(aminy alifatyczne, aromatyczne oraz amidy kwasowe)

•

Związki aromatyczne w pierścieniu benzenowym

Czynnikami acylującymi są kwasy organiczne oraz ich chlorki, bezwodniki i estry oraz keten. Reakcje prowadzi się w

umiarkowanie podwyższonych temperaturach (ok. 50 – 90 °C) i pod ciśnieniem atmosferycznym.

Acylowanie węglowodorów aromatycznych przebiega w reakcji Friedla-Craftsa przy udziale kwasów Lewisa, jako

katalizatorów. Początkowo powstaje jon acyliowy, który powstaje na skutek działania katalizatora na czynnik

acylujący. Jon ten atakuje pierścień benzenowy, zaś obecny w mieszaninie reakcyjnej chlorek glinowy z utworzonym

ketonem tworzy trwały kompleks.

Grupę acylową wprowadza się do związku na stałe lub w celu ochrony grup funkcyjnych wrażliwych np. –NH

2

, –OH.

W celu usunięcia grupy acylowej przeprowadza się deacylację poprzez hydrolizę, która zachodzi w wyniku

ogrzewania związku w wodnym roztworze kwasów lub zasad.

Proces acylowania ma szczególne znaczenie przy otrzymywaniu leków. Na przykład przez acetylowaniem kwasu

salicylowego bezwodnikiem octowym otrzymuje się kwas acetylosalicylowy będący substancją czynną takich leków

jak polopiryna (aspiryna), czy calcipiryna.

NHCOCH

3

2 HSO

3

Cl

NHCOCH

3

SO

2

Cl

HCl

H

2

SO

4

NHCOCH

3

SO

2

Cl

NH

4

OH

NHCOCH

3

SO

2

NH

2

NH

4

Cl

H

2

O

OC

2

H

5

NH

2

CH

3

COOH

OC

2

H

5

NHCOCH

3

H

2

O

Ar-H

2 ClSO

3

H

Ar-SO

2

Cl

HCl

H

2

SO

4

Ar-H

Ar-SO

3

H

HCl

ClSO

3

H

NH

2

CH

3

COCOCH

3

CH

3

COOH

NHCOCH

3

CH

3

COOH

Innym przykładem zastosowania acetylowania w przemyśle środków leczniczych jest otrzymywanie fenacetyny (lek

przeciwgorączkowy), synteza polega na acetylowaniu p-fenetydyny kwasem octowym lodowatym lub bezwodnikiem

octowym.

6.2. Sulfonowanie kwasem chlorosulfonowym

Zastosowanie kwasu chlorosulfonowego, jako odczynnika sulfonującego w zależności od użytych warunków reakcji i

ilości reagenta, prowadzi do otrzymania dwóch rodzajów produktów:

1.

Aromatycznych sulfochlorków Ar-SO

2

Cl

2.

Kwasów arylosulfonowych Ar-SO

3

H

W reakcji równomolowych ilości związku sulfonowanego i kwasu chlorosulfonowego lub przy małym nadmiarze tego

kwasu, powstają kwasu sulfonowe:

Stosowanie nadmiaru kwasu chlorosulfonowego prowadzi do otrzymania sulfochlorków wg poniższej reakcji:

Sulfochlorki ze względu na łatwość wymiany w ich grupie atomu chloru na inne podstawniki, stanowią produkty

pośrednie w syntezie aromatycznych sulfonamidów, estrów, anilidów, kwasów tiolowych i sulfinowych.

CZĘŚĆ DOŚWIADCZALNA

Ćwiczenie 1

Wieloetapowa synteza SULFANILAMIDU

1etap. Otrzymywanie acetanilidu

2etap. Otrzymywanie p-acetyloaminobenzenosulfochlorku

3etap. Otrzymywanie acetylosulfanilamidu

NHCOCH

3

SO

2

NH

2

CH

3

C

O

O

CH

3

C

O

CH

3

COOH

NHCOCH

3

SO

2

NHCOCH

3

CH

3

COOH

NHCOCH

3

SO

2

NHCOCH

3

2 NaOH

NH

2

SO

2

NCOCH

3

Na

CH

3

COONa

H

2

O

NH

2

SO

2

NCOCH

3

Na

HCl

pH 4

NH

2

SO

2

NHCOCH

3

NaCl

NHCOCH

3

SO

2

NH

2

NaOH

NH

2

SO

2

NH

2

CH

3

COONa

4etap. Otrzymywanie sulfanilamidu

Acetanilid otrzymuje się poprzez acetylację aniliny mieszaniną kwasu octowego i bezwodnika octowego. p-

Acetyloaminobenzenosulfochlorek otrzymuje się w reakcji 20 mmol (1,32 ml) kwasu chlorosulfonowego z 10 mmol

(1,35 g ) acetanilidu, w temperaturze 53-55 °C w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną po reakcji należy schłodzić a

następnie masę poreakcyjną wylać na wodę z lodem, w wyniku, czego wytrąca się osad p-

acetyloaminobenzenosulfochlorku. Dany osad oddziela się od ługów macierzystych i przemywa się wodą

destylowaną. Mokry p-acetyloaminobenzenosulfochlorek poddaje się procesowi aminowania wodą amoniakalną

(stosunek 1:9). Mieszaninę reakcyjną ogrzewamy w temperaturze 75-80 °C przez 1,5 godziny. Następnie po

schłodzeniu próbki po procesie aminowania wydziela się osad acetylosulfanilamidu, który przesączamy pod próżnią

oraz przemywamy wodą destylowaną. Wysuszony osad kieruje się do syntezy sulfacetamidu lub poddaje zmydleniu w

celu usunięcia grupy ochronnej. Sulfanilamid suszy się w temperaturze 60-80 °C.

Ćwiczenie 2

Wieloetapowa synteza SULFACETAMIDU

1etap. Otrzymywanie acetylosulfacetamidu

2etap. Otrzymywanie sulfacetamidu

N

N

O

2

N

CH

3

N

N

O

2

N

CH

3

H

2

O

2

(NH

4

)

6

Mo

7

O

24

.

4 H

2

O

CH

2

CH

2

SCH

2

CH

3

CH

2

CH

2

SO

2

CH

2

CH

3

N

N

O

2

N

CH

3

N

N

O

2

N

CH

3

CH

2

CH

2

SCH

2

CH

3

CH

2

CH

2

SOCH

2

CH

3

CH

3

COOH

H

2

O

2

Acetylosulfacetamidu otrzymuje się przez acetylację acetylosulfanilamidu mieszaniną kwasu octowego i bezwodnika

kwasu octowego. Do reakcji używa się 10 mmol (2,14 g) acetylosulfanilamidu, 60 mmol (3,43 ml) kwasu octowego

oraz 30 mmol (2,83 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewamy w temperaturze 118-122 °C przez 2,5 godziny. Następnie

chłodzimy mieszaninę i przesączamy powstały osad produktu, który po przemyciu wodą kierowany jest do procesu

otrzymywania sulfacetamidu farmakopealnego. W wyniku prowadzenia deacetylacji acetylosulfacetamidu roztworem

wodorotlenku sodowego powstaje sól sodowa sulfacetamidu. Do reakcji używa się 0,5 g NaOH przypadającego na 1 g

suchej masy acetylosulfacetamidu oraz 3 ml H

2

O na 1 g reagenta. Zawartość kolby ogrzewamy do temperatury 30-35

°C. W roztworze oprócz soli sodowej sulfacetamidu znajduje się w minimalnej ilości sól sodowa sulfanilamidu.

Roztwór po deacetylacji zobojętnia się kwasem solnym do pH=8, przy tym pH wytrąca się sulfanilamid. Do roztworu

po zobojętnieniu dodaje się węgiel aktywny i przeprowadza się filtrację. Na sączku pozostaje węgiel aktywny i

sulfanilamid. Filtrat oczyszcza się węglem aktywnym. Po oddzieleniu węgla aktywnego z roztworu kwasem solnym

do pH = 4,5 - 4,8 wytrąca się sulfacetamid farmakopealny. Sulfacetamid oddziela się od ługów macierzystych,

odmywa wodą od jonów chlorkowych i poddaje procesowi suszenia

.

Ćwiczenie 3

Otrzymywanie TINIDAZOLU w reakcji utlenienia 3-(2-etylotioetylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu nadtlenkiem

wodoru w obecności katalizatora molibdenianu amonu lub lodowatego kwasu octowego.

6 mg katalizatora molibdenianu amonu rozpuszczamy w 5 ml wody destylowanej i dodajemy do 2,4 g 3-(2-

etylotioetylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu. Całość ochładzamy do temperatury 15 °C i dodajemy 2,7 ml 33% roztworu

nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszamy i ogrzewamy w temperaturze ok. 65 °C przez około 2,5 godzin.

Powstały osad sączymy pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizujemy z 5 ml etanolu.

Do kolby zawierającej 1,5 g 3-(2-etylotioetylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu dodajemy 0,4 ml lodowatego kwasu

octowego oraz 0,2 ml nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszamy przez 24 godziny w temperaturze

pokojowej. Następnie do mieszaniny dodajemy wodnego roztworu węglanu potasu w celu zobojętnienia i

przeprowadzamy ekstrakcję chloroformem. Fazę organiczną przemywamy małą ilością wody destylowanej, osuszmy

bezwodnym siarczanem magnezu i zagęszczamy pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt poddajemy krystalizacji z

małej ilości eteru etylowego.

N

N

N

N

O

O

CH

3

CH

3

H

O

Cl

N

N

N

N

O

O

CH

3

CH

3

O

K

2

CO

3

/ kat.

DMF

Badanie jakości otrzymanego leku

Masa C

8

H

13

N

3

O

4

S= 247,3 g/mol.

Temperatura topnienia: od 125ºC do 128ºC.

Wygląd: prawie biały lub jasnożółty, krystaliczny proszek.

Rozpuszczalność: substancja praktycznie nierozpuszczalna w wodzie, rozpuszczalna w acetonie i chlorku metylenu,

dość trudno rozpuszczalna w metanolu.

Absorpcyjna spektrofotometria:

-zakres widma:220-350 nm (metanol),

-maksimum absorpcji: przy 310 nm.

Chromatografia cienkowarstwowa:

- faza ruchoma: butanol: octan etylu (25:75).

Chromatografia cieczowa:

- roztwór badany: rozpuścić 10 mg substancji badanej w 10 ml metanolu i uzupełnić fazą ruchomą do 100 ml.

- roztwór porównawczy (a): uzupełnić 1 ml roztworu badanego fazą ruchomą do 100 ml. Uzupełnić 1 ml tego

roztworu fazą ruchomą do 10 ml.

- roztwór porównawczy (b): rozpuścić 10 mg tynidazolu w 10 ml metanolu i uzupełnić fazą ruchomą do 100 ml.

Uzupełnić 2 ml tego roztworu fazą ruchomą do 10 ml.

- roztwór porównawczy (c): uzupełnić 1 ml roztworu porównawczego (b) fazą ruchomą do 50 ml.

Kolumna:

- wymiary: długość 0,25 m, średnica wewnętrzna 3 mm,

- faza nieruchoma: żel krzemionkowy do chromatografii z grupami oktylosilylowymi.

Kondycjonowanie kolumny wykonuje się poprzez przemywanie jej kolejno 50 ml wody, 100 ml metanolu, 25 ml

wody i 100 ml fazy ruchomej.

Faza ruchoma: acetonitryl : metanol : woda (10:20:70).

Szybkość przepływu: 0,5 ml/min

Detekcja: spektrofotometr przy 320 nm.

Ćwiczenie 4

Otrzymywanie PENTOKSYFILINY w sposób tradycyjny oraz przy użyciu reaktora mikrofalowego.

Otrzymywanie tradycyjnie: W kolbie reakcyjnej rozpuszczamy 0,45 g (2,5 mmol) teobrominy wraz z 0,09 g (10

mmol %) jodkiem tetrabutyloamoniowym, 0,69 g (5 mmol) bezwodnym K

2

CO

3

w 5 ml DMF. Następnie wkraplamy

powoli 0,32 ml (2,5 mmol) chloroheksanonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewamy w temperaturze 100

ο

C przez 8

N

N

S

O

O

CH

3

CH

3

O

2

N

godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny rozpuszczalnik odparowujemy, a pozostałość ekstrahujemy chlorkiem metylenu.

Z frakcji organicznych odparowujemy rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane związki

oczyszczamy za pomocą krystalizacji z alkoholu izopropylowego.

Otrzymywanie z użyciem reaktora mikrofalowego: W naczyniu reakcyjnym umieszczamy 0,45 g teobrominy, 0,69 g

bezwodnego K

2

CO

3

, 0,09 g jodku tetrabutyloamoniowego, 0,32 ml chloroheksanonu w 5 ml DMF. Mieszaninę

reagentów ogrzewamy w reaktorze mikrofalowym przez 20 min w przedziale temperaturze od 70 do 80

ο

C oraz mocy

reaktora w 100 W (10% maksymalnej mocy). Postęp reakcji sprawdzamy za pomocą płytek TLC. Po zakończeniu

reakcji mieszaninę przenosimy do kolby okrągłodennej i odparowujemy rozpuszczalnik pod zmniejszonym

ciśnieniem, a pozostałość ekstrahujemy chlorkiem metylenu. Z frakcji organicznej odparowujemy rozpuszczalnik na

wyparce próżniowej, a surowy produkt oczyszczamy za pomocą krystalizacji z alkoholu izopropylowego.

Badanie jakości otrzymanego leku

Masa C

13

H

18

N

4

O

3

= 278,3 g/mol.

Temperatura topnienia: od 103ºC do 107ºC.

Wygląd: biały lub prawie biały, krystaliczny proszek.

Rozpuszczalność: substancja rozpuszczalna w wodzie, łatwo rozpuszczalna w chlorku metylenu, dość trudno

rozpuszczalna w etanolu.

Chromatografia cienkowarstwowa:

- faza ruchoma: metanol: octan etylu (15:85).

Chromatografia cieczowa:

- roztwór badany: rozpuścić 50 mg substancji badanej w fazie ruchomej i uzupełnić do 25 ml.

- roztwór porównawczy (a): uzupełnić 2 ml roztworu badanego mieszaniną rozpuszczalników do 100 ml. Uzupełnić 5

ml tego roztworu mieszaniną do 100 ml.

- roztwór porównawczy (b): uzupełnić 10 ml roztworu porównawczego (a) mieszaniną rozpuszczalników do 50 ml.

- roztwór porównawczy (c): rozpuścić 5 mg kofeiny, 5 mg teobrominy w mieszaninie rozpuszczalników i uzupełnić

mieszaniną do 100 ml. Uzupełnić 1 ml roztworu mieszaniną rozpuszczalników do 25 ml.

Kolumna:

- wymiary: długość 0,25 m, średnica wewnętrzna 4,0 mm.

- faza nieruchoma: żel krzemionkowy do chromatografii z grupami oktadecylosililowymi.

Kondycjonowanie kolumny wykonuje się poprzez przemywanie jej kolejno 50 ml wody, 100 ml metanolu, 25 ml

wody i 100 ml fazy ruchomej.

Faza ruchoma: a). zmieszać 30 objętości metanolu i 70 objętości roztworu diwodorofosforanu potasu (5,44g/l);

b). zmieszać 30 objętości roztworu diwodorofosforanu potasu i 70 objętości metanolu.

Szybkość przepływu: 1 ml/min

Detekcja: spektrofotometr przy 272 nm

N

N

N

N

O

O

CH

3

CH

3

O

O

OH

O

CH

3

O

Ćwiczenie 4

Otrzymywanie kwasu acetylosalicylowego (ASPIRYNY)

W małej kolbie stożkowej umieszcza się 3 g bezwodnego kwasu salicylowego, 4,2 ml bezwodnika octowego i 2

krople stężonego kwasu siarkowego(VI). Po zamontowaniu chłodnicy zwrotnej z płaszczem wodnym, kolbę

ogrzewamy przez 15 minut w temperaturze 50-60ºC. Następnie mieszaninę pozostawia się do ostygnięcia, wstrząsając

co pewien czas, dodaje się 45 ml zimnej wody. Po wytrąceniu kryształów kwasu acetylosalicylowego odsącza się je

pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawia do wysuszenia.

Surowy produkt oczyszcza się poprzez krystalizację z etanolu. Gorący roztwór etanolowy wylewa się do ok. 30 ml

gorącej wody. Wytrącone kryształy kwasu acetylosalicylowego odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy.

Badanie jakości otrzymanego leku

Masa C

9

H

8

O

4

= 180,2 g/mol.

Temperatura topnienia: ok. 143ºC.

Wygląd: biały lub prawie biały, krystaliczny proszek lub bezbarwne kryształy.

Rozpuszczalność: substancja trudno rozpuszczalna w wodzie, łatwo rozpuszczalna w etanolu.

Chromatografia cieczowa:

- roztwór badany: rozpuścić 0,10 g substancji badanej w acetonitrylu i uzupełnić nim do 10 ml.

- roztwór porównawczy (a): rozpuścić 50 mg kwasu salicylowego w fazie ruchomej i uzupełnić nią do 50 ml.

Uzupełnić 1 ml tego roztworu fazą ruchomą do 100 ml.

- roztwór porównawczy (b): rozpuścić 10 mg kwasu salicylowego w fazie ruchomej i uzupełnić fazą ruchomą do 10

ml. Do 1 ml tego roztworu dodać 0,2 ml roztworu badanego i uzupełnić fazą ruchomą do 100 ml.

Kolumna:

- wymiary: długość 0,25 m, średnica wewnętrzna 4,6 mm,

- faza nieruchoma: żel krzemionkowy do chromatografii z grupami oktadecylosililowymi.

Kondycjonowanie kolumny wykonuje się poprzez przemywanie jej kolejno 50 ml wody, 100 ml metanolu, 25 ml

wody i 100 ml fazy ruchomej.

Faza ruchoma: kwas fosforowy : acetonitryl : woda (2:400:600).

Szybkość przepływu: 1 ml/min

Detekcja: spektrofotometr przy 237 nm.

Ćwiczenie 5

Kontrolowane uwalnianie substancji z hydrożelu

1.

Ć

wiczenie rozpoczyna się od przygotowania 31 ml 5%, 10%, 15% roztworu żelatyny z badanym barwnikiem

spożywczym (tartrazyną lub indygo). Należy umieścić 31 ml roztworu barwnika w zlewce i podgrzać do

wrzenia a następnie dodać żelatynę i mieszać aż do jej rozpuszczenia. Następnie gorący roztwór żelatyny

wylewamy na szalkę Petriego i pozostawiamy do żelowania przez noc w zamrażarce.

2.

Przygotowujemy 100 ml roztworów papainy o stężeniu: 1mg/ml, 5mg/ml.

3.

Podstawowy roztwór barwnika przygotowujemy rozpuszczając 25 mg w 500 ml wody.

4.

Do 5 próbek o pojemności 10 ml odmierzamy pipetą 0.2, 0.4, 0.8, 1.2, 1.6 i 2.0 ml roztworu podstawowego

indygo lub tartazyny i uzupełnić wodą destylowaną do 10 ml. Obliczyć stężenia przygotowanych roztworów.

5.

Gotowe próbki barwników wlewamy do kuwet i mierzymy absorbancję A roztworów wzorcowych barwnika

dla odpowiedniej długości fali. Sporządzamy krzywą kalibracyjną.

6.

Do 3 kuwet do spektrofotometru UV nalewamy 4 ml wody destylowanej, do 3 następnych po 4 ml roztworu

papainy o stężeniu 1 mg/ml, a do ostatnich roztworu papainy o stężeniu 5 mg/ml.

7.

Z hydrożeli wycinamy po 3 sześciany 5x5x5 mm dla każdego stężenia żelatyny. Umieszczamy je w kuwetach

z wodą po sześcianie żelatyny o określonym stężeniu. To samo wykonujemy w roztworach z papainą.

8.

Kuwety przykrywamy i wykonujemy pomiary absorbancji przy wybranej długości fali po czasie 10 min, 30

min, 1h, 1,5h i 2h. Zależności zmiany absorbancji w czasie umieszczamy w tabeli i sporządzamy w formie

wykresu. Na podstawie pomiarów wyznaczyć stężenia barwników w różnym czasie dla wybranej próbki.

Skrócona instrukcja obsługi reaktora mikrofalowego PLAZMATRONIKA

Po umieszczeniu naczynia reakcyjnego wraz z chłodnicą w reaktorze, należy:

1.

Włączyć napięcie zasilające (czerwony włącznik z prawej strony)

2.

Uruchomić mieszadło oraz ustawić pożądaną szybkość mieszania

3.

Wcisnąć przycisk TIME – wpisać 1 i wcisnąć ENTER

4.

Wprowadzić zadany czas grzania (HEAT) i wcisnąć ENTER

5.

Wprowadzić czas chłodzenia (COOL) i wcisnąć ENTER

6.

Wprowadzić zadaną moc (%P) i wcisnąć ENTER

7.

Wprowadzić minimalną temperaturę grzania (TEMP MIN), wcisnąć ENTER

8.

Wprowadzić maksymalną temperaturę grzania (TEMP MAX), wcisnąć ENTER

9.

Wprowadzić zadany czas oczekiwania (SET WAIT TIME), wcisną ENTER

10.

Jeśli parametry zostały wprowadzone poprawnie wcisnąć przycisk START STOP

Literatura:

1.

A. Zejc, M. Gorczyca „Chemia Leków”, PZWL, Warszawa 1999.

2.

G. Patrick „Chemia Leków – krótkie wykłady”, PWN, Warszawa 2004.

3.

R. B. Silverman „Chemia organiczna w projektowaniu leków”, WNT, 2004.

4.

T. Tkaczyński, D. Tkaczyńska „Synteza i technologia chemiczna leków”, PZWL, Warszawa 1984.

5.

R. Bogoczek, E. Kociołek-Balawejder „Technologia chemiczna: surowce i półprodukty”, Akademia

Ekonomiczna, 1992.

6.

A. I. Vogel „Preparatyka Organiczna”, Wydawnictwo Naukowo-Techniczne, Warszawa 1984.

7.

Ustawa Prawo Farmaceutyczne (Dz. U. z dnia 31 października 2001 roku).

W sprawozdaniu musi być zawarty:

1.

Przebieg wykonywanego ćwiczenia, wydajność produktu i poszczególnych etapów syntezy. Określenie czystości

leku i ewentualnych produktów ubocznych.

2.

Krótki opis zsyntetyzowanego leku, jego właściwości farmakologicznych i zastosowanie.

3.

W ćwiczeniu 3 dodatkowo porównujemy wpływ odpowiednich katalizatorów na syntezę Tinidazolu.

4.

W przypadku wykonywania ćwiczenia 4 należy porównać metody otrzymywania Pentoksyfiliny w sposób

tradycyjny i przy zastosowaniu reaktora mikrofalowego. Zalety i wady tych metod. Przykładowe zastosowanie

reaktora mikrofalowego w przemyśle (3 przykłady).

5.

Poniżej zamieszczony jest wzór pierwszej strony sprawozdania. Sprawozdanie wysyłamy elektronicznie do

prowadzącego ćwiczenie laboratoryjne przed wykonywanym drugim ćwiczeniem.

POLITECHNIKA GDAŃSKA

WYDZIAŁ CHEMICZNY

KATEDRA TECHNOLOGII CHEMICZNEJ

SPRAWOZDANIE Z ĆWICZEŃ LABORATORYJNYCH

PRODUKCJI LEKÓW

PROWADZĄCY:

NAZWISKA OSÓB WYKONUJĄCYCH ĆWICZENIE:

1.
2.
3.
4.

KIERUNEK STUDIÓW:

GRUPA:

DATA WYKONANIA ĆWICZENIA:

DATA ODDANIA SPRAWOZDANIA:

GDAŃSK 2012