Medycyna Wet. 2007, 63 (6)

696

Praca oryginalna

Original paper

Kofeina jest 1,3,7-trójmetyloksantyn¹. W jej meta-

bolizmie bior¹ udzia³ izoenzymy uk³adu cytochromu

P450 – g³ównie izoforma CYP1A2 (25, 27, 32). W bio-

transformacji kofeiny uczestnicz¹ tak¿e N-acetylo-

transferaza (NAT) oraz oksydaza ksantynowa (3, 4, 21,

22, 26). Kofeina ulega prawie ca³kowitej biotransfor-

macji w w¹trobie do paraksantyny (1,7-dimetyloksan-

tyny), teofiliny (1,3-dimetyloksantyny) oraz teobromi-

ny (3,7-dimetyloksantyny) (15, 26, 29). G³ównym

metabolitem kofeiny jest paraksantyna (1, 3, 7), prze-

kszta³cana w dwóch równolegle przebiegaj¹cych

reakcjach do powstania 8-hydroksyparaksantyny

(8-HPK), w drugiej polegaj¹cej na 7-demetylacji pa-

raksantyny prowadzi do powstania 3 zwi¹zków: 1-me-

tyloksantyny (1-MK), kwasu 1-metylomoczowego

(1-MM) oraz 5-acetyloamino-6-formyloamino-1-me-

tylouracylu (AFMU) (15, 33, 35). Jedynie oko³o 2%

wprowadzonej do organizmu dawki wydalane jest

w moczu w postaci niezmienionej (15, 26).

Kofeina w niewielkim stopniu wi¹¿e siê z bia³kami

osoczowymi oraz charakteryzuje siê niskim wspó³-

czynnikiem ekstrakcji w¹trobowej i niskim klirensem

wewnêtrznym (15, 33). Eliminacja kofeiny z organiz-

mu zale¿y g³ównie od wydolnoœci metabolicznej ko-

mórek w¹troby determinowanej aktywnoœci¹ enzymów

hepatocytów uczestnicz¹cych w II fazie biotransfor-

macji, a nie zale¿y od przep³ywu krwi przez w¹trobê

ani od wi¹zania z bia³kami osocza (5, 15, 26, 29).

Ostatnio pojawia siê coraz wiêcej doniesieñ doty-

cz¹cych wykorzystania kofeiny do oceny wydolnoœci

metabolicznej w¹troby u ludzi, a tak¿e u trzody chlew-

nej (18), owiec (7), koni (2, 23, 24, 28), os³ów (23),

psów (6, 30), wielb³¹dów (31, 32), kóz (34) oraz byd-

³a (7, 8, 13). Bardzo nieliczne s¹ publikacje dotycz¹ce

farmakokinetyki kofeiny u zwierz¹t gospodarskich

w okresie neonatalnym (13).

Celem przeprowadzonych badañ by³o okreœlenie

farmakokinetyki kofeiny (jako leku modelowego)

u ciel¹t rasy czarno-bia³ej oraz mieszañców rasy czar-

no-bia³ej i rasy holsztyñsko-fryzyjskiej.

Materia³ i metody

Protokó³ badañ zosta³ zaakceptowany przez Lokaln¹

Komisjê Etyczn¹ ds. Doœwiadczeñ na Zwierzêtach.

Doœwiadczenie przeprowadzono na 10 cielêtach rasy

czarno-bia³ej (cb) oraz 10 cielêtach mieszañcach cb × hf

(50% HF) w 10., 20. i 40. dniu ¿ycia. W czasie trwania

eksperymentu zwierzêta by³y utrzymywane w ujednolico-

Farmakokinetyka kofeiny u ciel¹t

rasy czarno-bia³ej oraz mieszañców

rasy czarno-bia³ej i holsztyñsko-fryzyjskiej

KRZYSZTOF JANUS, ANNA BARTOS, MA£GORZATA KOZ£OWSKA,

SEBASTIAN SUSZYCKI, JOLANTA ANTOSZEK, ZBIGNIEW MUSZCZYÑSKI

Zak³ad Chemii Fizjologicznej Wydzia³u Biotechnologii i Hodowli Zwierz¹t AR, ul. Doktora Judyma 2, 71-466 Szczecin

Janus K., Bartos A., Koz³owska M., Suszycki S., Antoszek J., Muszczyñski Z.

Pharmacokinetics of caffeine in Black-and-White breed and BW x HF cross-breed calves

Summary

The aim of this study was to compare of pharmacokinetics of caffeine in calves of the Black-and-White

(BW) breed and cross-breed Black-and-White x Holstein-Friesian (BW x HF (50% HF)) calves. The effect of

age on “interbreed” differences in the values of selected pharmacokinetic parameters of this model drug was

examined. The experiment was carried out on 20 healthy calves: 10 of BW breed and 10 cross-breed. The

caffeine test was performed in calves aged 10, 20 and 40-days-of-life. The animals received caffeine per os at

a dose of 5 mg/kg body weight. The concentration of caffeine in the plasma was determined by the EMIT

(enzyme-multiplied immunoassay technique) method. The pharmacokinetics of caffeine were calculated through

a non-compartmental method, using The TopFit computer software. The obtained results indicate that the age

of calves had an influence on the values of pharmacokinetic parameters of caffeine. We observed that

estimated pharmacokinetic parameters of caffeine differed significantly between 10, 20 and 40-day-old calves

(P < 0.05; P < 0.01). Moreover, it was stated that pharmacokinetic parameters of caffeine in Black-and-White

and 50% HF cross-breed calves do not differ significantly.

Keywords: pharmacokinetics, caffeine, calves

Medycyna Wet. 2007, 63 (6)

697

nych warunkach œrodowiskowych i ¿ywione zgodnie z ogól-

nie przyjêtymi normami. Cielêta nie otrzymywa³y ¿adnych

œrodków farmakologicznych mog¹cych wchodziæ w inter-

akcjê farmakokinetyczn¹ i biochemiczn¹ z kofein¹.

Kofeinê (ACO, Helsinborg, Szwecja) podawano per os

w dawce 5 mg/kg m.c. Próbki krwi (oko³o 5 ml) pobierano

do probówek zawieraj¹cych 250 j.m. heparyny (Heparinum

– Jelfa) przed 0 oraz po up³ywie 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20

oraz 24 godzin od podania kofeiny. Krew wirowano w celu

uzyskania osocza (4000 g, 15 min.), które po odwirowaniu

przechowywano w temperaturze –20°C do czasu przepro-

wadzenia analiz. Stê¿enie kofeiny w osoczu krwi oznaczo-

no metod¹ EMIT (enzyme-multiplied immunoassay tech-

nique). Odczynniki do oznaczeñ pochodzi³y z firmy Syva

(Palo Alto, Kalifornia, USA). Œredni „odzysk” kofeiny

z osocza wynosi³ 96,8 ± 2,9%, natomiast czu³oœæ metody –

0,10 (µg/ml).

Wielkoœæ parametrów farmakokinetycznych kofeiny

oznaczano (w oparciu o wyniki wczeœniejszych badañ)

metod¹ niekompartmentow¹ przy wykorzystaniu progra-

mu TopFit 2.0. Wyliczono nastêpuj¹ce parametry farma-

kokinetyczne: stê¿enie pocz¹tkowe – C

0

(µg/ml); objêtoœæ

dystrybucji – V

d

(l); wzglêdn¹ objêtoœæ dystrybucji – V

d

(l/kg); œredni czas przebywania kofeiny w organizmie –

MRT (h); okres pó³trwania t

1/2b

(h); klirens metaboliczny

– Cl

m

(ml/min.); wzglêdny klirens metaboliczny – Cl

m

(ml/min./kg); stopieñ wi¹zania kofeiny z bia³kami osocza

– F

B

(%).

Uzyskane wyniki opracowano statystycznie wykorzystu-

j¹c program Statistica 6.0. Istotnoœæ ró¿nic wielkoœci para-

metrów farmakokinetycznych kofeiny u 10-, 20- i 40-dnio-

wych ciel¹t oceniano przy pomocy jednoczynnikowej ana-

lizy wariancji i testu D-Duncana.

Wyniki i omówienie

Wyniki przeprowadzonych badañ zamieszczono

w tab. 1-5.

Stê¿enie pocz¹tkowe kofeiny – C

0

(µg/ml) zarówno

u ciel¹t rasy cb, jak i 50% hf wzrasta³o wraz z wie-

kiem ciel¹t, przy czym ró¿nice miêdzy 10., 20. i 40.

dniem ¿ycia by³y statystycznie (p < 0,05; p < 0,01)

istotne (tab. 4, 5). Objêtoœæ dystrybucji kofeiny – V

d

tak¿e uleg³a w badanym okresie istotnemu zwiêksze-

niu. Odmiennie kszta³towa³y siê wielkoœci wspó³czyn-

y

rt

e

m

a

r

a

P

e

n

z

c

y

t

e

n

i

k

o

k

a

m

r

a

f

B

C

F

H

%

0

5

C

0

)l

m

/

g

µ

(

2

7

5

,

0

±

7

8

,

4

2

3

5

,

0

±

0

4

,

4

V

d

)l

(

4

8

,

2

±

2

5

,

6

2

4

5

,

2

±

0

2

,

7

2

V

d

)

g

k

/l

(

3

5

0

,

0

±

3

6

6

,

0

3

6

0

,

0

±

0

8

6

,

0

)

h

(

T

R

M

3

0

,

1

±

1

2

,

2

1

3

1

,

1

±

4

8

,

1

1

T

2

/

1 b

)

h

(

4

9

,

0

±

3

7

,

0

1

8

8

,

0

±

5

4

,

0

1

l

C

m

).

n

i

m

/l

m

(

2

0

,

3

±

0

6

,

3

2

2

1

,

3

±

0

8

,

4

2

l

C

m

)

g

k

/.

n

i

m

/l

m

(

2

4

0

,

0

±

9

5

,

0

2

5

0

,

0

±

2

6

,

0

Tab. 1. Parametry farmakokinetyczne kofeiny u 10-dniowych

ciel¹t rasy cb oraz mieszañców cb × hf (50% hf) (–x ± s)

Tab. 2. Parametry farmakokinetyczne kofeiny u 20-dniowych

ciel¹t rasy cb oraz mieszañców cb × hf (50% hf) (–x ± s)

y

rt

e

m

a

r

a

P

e

n

z

c

y

t

e

n

i

k

o

k

a

m

r

a

f

B

C

F

H

%

0

5

C

0

)l

m

/

g

µ

(

2

8

4

,

0

±

3

0

,

6

2

1

6

,

0

±

4

9

,

5

V

d

)l

(

7

9

,

1

±

0

6

,

8

2

7

9

,

2

±

5

6

,

9

2

V

d

)

g

k

/l

(

4

4

0

,

0

±

2

7

5

,

0

7

5

0

,

0

±

3

9

5

,

0

)

h

(

T

R

M

7

9

,

0

±

4

5

,

0

1

2

9

,

0

±

5

2

,

0

1

T

2

/

1 b

)

h

(

2

4

8

,

0

±

1

2

,

9

2

9

7

,

0

±

4

9

,

8

l

C

m

).

n

i

m

/l

m

(

6

6

,

3

±

0

5

,

7

3

4

3

,

3

±

0

5

,

8

3

l

C

m

)

g

k

/.

n

i

m

/l

m

(

2

6

0

,

0

±

5

7

,

0

2

7

0

,

0

±

7

7

,

0

Tab. 3. Parametry farmakokinetyczne kofeiny u 40-dniowych

ciel¹t rasy cb oraz mieszañców cb × hf (50% hf) (–x ± s)

y

rt

e

m

a

r

a

P

e

n

z

c

y

t

e

n

i

k

o

k

a

m

r

a

f

B

C

F

H

%

0

5

C

0

)l

m

/

g

µ

(

3

8

4

,

0

±

5

1

,

7

3

1

6

,

0

±

2

0

,

7

V

d

)l

(

5

2

,

2

±

8

2

,

5

3

7

0

,

3

±

0

4

,

6

3

V

d

)

g

k

/l

(

2

5

0

,

0

±

4

0

5

,

0

9

3

0

,

0

±

0

2

5

,

0

)

h

(

T

R

M

3

1

8

,

0

±

5

0

,

9

3

4

7

,

0

±

7

8

,

8

T

2

/

1 b

)

h

(

3

3

6

,

0

±

7

4

,

7

3

6

6

,

0

±

0

2

,

7

l

C

m

).

n

i

m

/l

m

(

6

5

,

5

±

0

3

,

1

6

3

2

,

6

±

0

5

,

4

6

l

C

m

)

g

k

/.

n

i

m

/l

m

(

3

9

0

,

0

±

9

8

,

0

3

8

0

,

0

±

2

9

,

0

Tab. 4. Istotnoœæ ró¿nic wielkoœci parametrów farmakokine-

tycznych kofeiny ocenianych na podstawie zmian stê¿enia we

krwi u 10-, 20- i 40-dniowych ciel¹t rasy cb

Tab. 5. Istotnoœæ ró¿nic wielkoœci parametrów farmakokine-

tycznych kofeiny ocenianych na podstawie zmian stê¿enia we

krwi u 10-, 20- i 40-dniowych ciel¹t 50% hf

y

rt

e

m

a

r

a

P

e

n

z

c

y

t

e

n

i

k

o

k

a

m

r

a

f

0

2

.

s

v

0

1

0

4

.

s

v

0

1

0

4

.

s

v

0

2

C

0

)l

m

/

g

µ

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

5

0

,

0

<

p

V

d

)l

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

V

d

)

g

k

/l

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

)

h

(

T

R

M

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

5

0

,

0

<

p

T

2

/

1 b

)

h

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

5

0

,

0

<

p

l

C

m

).

n

i

m

/l

m

(

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

l

C

m

)

g

k

/.

n

i

m

/l

m

(

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

y

rt

e

m

a

r

a

P

e

n

z

c

y

t

e

n

i

k

o

k

a

m

r

a

f

0

2

.

s

v

0

1

0

4

.

s

v

0

1

0

4

.

s

v

0

2

C

0

)l

m

/

g

m

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

5

0

,

0

<

p

V

d

)l

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

V

d

)

g

k

/l

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

)

h

(

T

R

M

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

5

0

,

0

<

p

T

2

/

1 b

)

h

(

5

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

5

0

,

0

<

p

l

C

m

).

n

i

m

/l

m

(

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

l

C

m

)

g

k

/.

n

i

m

/l

m

(

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

1

0

,

0

<

p

Medycyna Wet. 2007, 63 (6)

698

nika dystrybucji kofeiny, istotnie malej¹c wraz z wie-

kiem ciel¹t (tab. 4, 5). Wraz z wiekiem œredni czas

przebywania kofeiny w organizmie (MRT) ulega³ istot-

nemu skróceniu. Podobne zjawisko stwierdzono

w wartoœci czasu pó³trwania kofeiny (t

1/2b

): zaobser-

wowane ró¿nice w odniesieniu do wieku okaza³y siê

statystycznie istotne (tab. 4, 5). Odzwierciedleniem

zmian MRT oraz t

1/2b

by³y zmiany wielkoœci metabo-

licznego klirensu – Cl

m

– kofeiny. Zaobserwowano sta-

tystycznie istotne zwiêkszenie (zarówno bezwzglêd-

nych – ml/min., jak i wzglêdnych – ml/min./kg) war-

toœci tego parametru farmakokinetycznego wraz z wie-

kiem badanych zwierz¹t (tab. 4, 5). Wielkoœæ frakcji

zwi¹zanej z bia³kami osocza wynosi³a u ciel¹t 10-dnio-

wych cb – 3,5%, u ciel¹t 10-dniowych 50% hf – 4,0%.

U ciel¹t 40-dniowych wielkoœci F

B

kszta³towa³y siê

na poziomie: 5,0% – cb, 6,0% – 50% hf. Zaobserwo-

wane, w odniesieniu do wieku ciel¹t, ró¿nice okaza³y

siê statystycznie istotne (p < 0,05).

W przeprowadzonym doœwiadczeniu nie stwierdzo-

no istotnych ró¿nic w wielkoœciach wszystkich ozna-

czanych parametrów farmakokinetycznych kofeiny

pomiêdzy cielêtami rasy cb oraz cielêtami 50% hf

(tab. 1-3).

Ocena uzyskanych w niniejszym doœwiadczeniu

wyników jest stosunkowo trudna, ze wzglêdu na ist-

nienie znacz¹cych ró¿nic miêdzygatunkowych w far-

makokinetyce kofeiny (1, 6-8, 28, 30, 32). Z koniecz-

noœci wiêc rezultaty przeprowadzonych na cielêtach

badañ w³asnych skonfrontowano g³ównie z danymi

uzyskanymi u ludzi i nielicznych gatunków zwierz¹t.

Nale¿y mieæ na uwadze fakt, ¿e procesy wch³aniania,

dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków

w okresie neonatalnym przebiegaj¹ w odmienny spo-

sób ni¿ u osobników doros³ych (13, 16, 17, 19). Na

odmienn¹ farmakokinetykê leków u m³odych orga-

nizmów wp³ywa wiele czynników. S¹ to g³ównie:

mniejsza aktywnoœæ metaboliczna w¹troby, zmiany

wielkoœci przestrzeni wodnych, mniejsza wydolnoœæ

nerek, mniejsza zawartoœæ tkanki t³uszczowej, ni¿sza

zawartoœæ bia³ek noœnikowych w osoczu krwi, pH prze-

wodu pokarmowego, czas opró¿niania ¿o³¹dka, czas

transportu jelitowego oraz przepuszczalnoœæ b³on ko-

mórkowych (16, 19).

W przeprowadzonym doœwiadczeniu wykazano, i¿

wielkoœci oznaczanych parametrów farmakokinetycz-

nych kofeiny ulegaj¹ istotnym zmianom wraz z wie-

kiem badanych ciel¹t. Zaobserwowano istotne zmniej-

szanie siê wspó³czynnika dystrybucji (V

d

– l/kg) kofe-

iny wraz z wiekiem badanych zwierz¹t. Nale¿y jedno-

czeœnie podkreœliæ, i¿ towarzyszy³o temu istotne zwiêk-

szenie bezwzglêdnej (V

d

– l) objêtoœci dystrybucji ko-

feiny jako leku modelowego. Wykazano, ¿e objêtoœæ

dystrybucji zale¿y m.in. od wielkoœci wi¹zania leku

z bia³kami osocza – szczególnie albuminami (16, 17).

Niskie stê¿enie albumin w osoczu krwi u zwierz¹t

w okresie neonatalnym – lek zwi¹zany z bia³kami jest

nieaktywny farmakologicznie – powoduje zwiêksze-

nie objêtoœci dystrybucji i frakcji ulegaj¹cej filtracji

w k³êbkach nerkowych (19). Wykazano tak¿e, ¿e bia³-

ka wi¹¿¹ce œrodki farmakologiczne charakteryzuj¹ siê

w okresie neonatalnym mniejsz¹ iloœci¹ miejsc recep-

torowych i mniejsz¹ efektywnoœci¹ wi¹zania tych

miejsc (17, 34). Obni¿anie siê (V

d

– l/kg) i zwiêksza-

nie (V

d

– l) kofeiny zaobserwowano u ludzi (1, 3, 9,

20). Uzyskane wyniki s¹ zbli¿one do rezultatów ba-

dañ przeprowadzonych u prosi¹t (18), koŸl¹t (34) oraz

4-tygodniowych ciel¹t (13). Nieco ni¿sze wzglêdne

wartoœci objêtoœci dystrybucji kofeiny zaobserwowa-

no u m³odych koni (23, 24, 28), natomiast zdecydo-

wanie wy¿sze, przekraczaj¹ce 900 ml/kg – u wielb³¹-

dów (31). Zmniejszanie siê wielkoœci (V

d

– l/kg) oraz

zwiêkszanie (V

d

– l) zaobserwowano tak¿e w przy-

padku innych leków modelowych: antypiryny (18, 34)

oraz paracetamolu (11, 12, 14).

W wielu badaniach neonatalnych ludzi i zwierz¹t

wykazano, ¿e m³ode osobniki, zarówno ludzkie, jak

i zwierzêce maj¹ zmniejszon¹ wydolnoœæ metabolicz-

n¹ w¹troby (13, 14, 16, 19). Efektem tego jest zwol-

nienie tempa utleniania, redukcji, hydrolizy, hydro-

ksylacji i sprzêgania wielu œrodków farmakologicz-

nych (16, 17). Objawia siê to zmniejszonym kliren-

sem leków w porównaniu z osobnikami doros³ymi

(17). Niewielk¹ aktywnoœæ enzymów katalizuj¹cych

reakcje biotransformacji w okresie neonatalnym t³u-

maczy siê m.in. niskim poziomem fosfolipidów w b³o-

nie mikrosomalnej (15, 19). Wzrost ich aktywnoœci

w czasie rozwoju organizmu zwi¹zany jest z ró¿nico-

waniem siateczki œródplazmatycznej, nasilon¹ synte-

z¹ cytochromu P450 oraz zmianami w strukturze fos-

folipidów, m.in. znacznego zwiêkszenia iloœci fosfa-

tydylocholiny, niezbêdnej do ujawnienia siê pe³nej ak-

tywnoœci metabolicznej uk³adu MFO – P450 (17).

Nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e enzymy metabolizuj¹ce

leki w w¹trobie stosunkowo szybko osi¹gaj¹ aktyw-

noœæ porównywaln¹ do osobników doros³ych (16, 17).

Wielkoœci okresu pó³trwania kofeiny (t

1/2

) oraz œredni

czas przebywania w organizmie (MRT) ulega³y istot-

nemu skróceniu miêdzy 10. a 40. dniem ¿ycia ciel¹t.

Uzyskane wyniki s¹ zbli¿one do rezultatów badañ

– przeprowadzonych u prosi¹t (18), koŸl¹t (34) oraz

4-tygodniowych ciel¹t (13). Zdecydowanie krótszy t

0,5

i MRT zaobserwowano natomiast u wielb³¹dów (31,

32), koni (24, 28), os³ów (23) oraz psów (6, 30). Za-

równo bezwzglêdne, jak i wzglêdne wielkoœci meta-

bolicznego klirensu kofeiny (Cl

m

) ulega³y istotnemu

zwiêkszeniu wraz z wiekiem badanych ciel¹t. Zjawis-

ko takie zaobserwowano u ludzi (1, 3, 9, 20), prosi¹t

(18) oraz koŸl¹t (34). Uzyskane w niniejszym doœwiad-

czeniu wartoœci s¹ nieco ni¿sze od stwierdzonych przez

innych autorów (18, 34). Zdecydowanie wiêksze war-

toœci metabolicznego klirensu kofeiny zaobserwowa-

no natomiast u wielb³¹dów (31, 32), koni (24, 28),

os³ów (23) oraz psów (6, 30).

Rezultaty przeprowadzonych badañ œwiadcz¹

o zwiêkszaniu siê wraz z wiekiem ciel¹t aktywnoœci

Medycyna Wet. 2007, 63 (6)

699

enzymów katalizuj¹cych biotransformacjê kofeiny.

Zjawisko takie zaobserwowano równie¿ u ludzi i zwie-

rz¹t laboratoryjnych, przy czym w zale¿noœci od ga-

tunku (zwierz¹t) przyspieszeniu ulega³y g³ównie re-

akcje katalizowane przez CYP1A2 lub N-acetylotrans-

ferazê (6, 8, 24, 28, 30, 31, 35).

Analiza wielkoœci parametrów farmakokinetycznych

kofeiny wskazuje na brak istotnych ró¿nic w aktyw-

noœci uk³adów enzymatycznych (g³ównie CYP1A2

i NAT) katalizuj¹cych metabolizm tego leku modelo-

wego miêdzy cielêtami rasy cb i 50% hf. Odmienne

wyniki uzyskano odnoœnie do farmakokinetyki para-

cetamolu w 40. dniu ¿ycia, gdy¿ obserwowano miê-

dzyrasowe ró¿nice w wielkoœci parametrów farmako-

kinetycznych tej substancji. Cielêta 50% hf istotnie

szybciej metabolizowa³y paracetamol w porównaniu

do ciel¹t rasy cb (10).

Podsumowanie

Wraz z rozwojem postnatalnym ciel¹t istotnemu

skróceniu ulega œredni czas przebywania oraz okres

pó³trwania kofeiny w organizmie, a istotne zwiêksze-

nie jej klirensu metabolicznego. Œwiadczy to o zwiêk-

szaniu aktywnoœci enzymów metabolizuj¹cych kofe-

inê jako lek modelowy u ciel¹t. Wyniki przeprowa-

dzonych badañ wskazuj¹, ¿e rasa ciel¹t nie wp³ywa

istotnie na wielkoœæ parametrów farmakokinetycznych

kofeiny.

Piœmiennictwo

1.Aldridge A., Aranda J. V., Neims A. H.: Caffeine metabolism in the newborn.

Clin. Pharmacol. Ther. 1999, 25, 447-453.

2.Aramaki S., Suzuki E., Ishidaka O.: Pharmacokinetics of caffeine and its

metabolites in horses after intravenous, intramuscular or oral administration.

Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2999-3002.

3.Aranda J. V., Collinge J. M., Zinman R., Waters G.: Maturation of caffeine in

infancy. Arch. Dis. Childh. 1999, 54, 946-949.

4.Bechtel Y. C., Bechter P. R., Lelouet H., Choisy H., Dy N. R.: The acetylator

polymorphism in a Khmer population: clinical consequences. Therapie 2001,

56, 409-413.

5.Biederbick W., Joseph G., Rump A., Theisohn M., Klaus W.: Caffeine in

saliva after peroral intake: early sample collection as a possible source of

error. Ther. Drug Monit. 1997, 19, 521-524.

6.Boothe D. M., Cullen J. M., Calvin J. A., Jenkins W. L., Brown S. A.,

Green R. A., Corrier D. E.: Antipyrine and caffeine disposition in clinically

normal dogs and dogs with progressive liver disease. Am. J. Vet. Res. 1994,

55, 254-261.

7.Danielson T. J., Golsteyn L. R.: Systemic clearance and demethylation of

caffeine in sheep and cattle. Drug Metab. Disp. 1996, 24, 1058-1061.

8.De Graves F. J., Ruffin D. C., Duran S. H., Spano J. S., Whatley E. M.,

Schumacher J., Riddell M. G.: Pharmacokinetics of caffeine in lactating da-

iry cows. Am. J. Vet. Res. 1995, 56, 619-622.

9.Falcao A. C., Fernandez de Gatta M. M., Delgado M. F., Santos Buelga D.,

Garcia M. J., Dominguez-Gil A., Lanao J. M.: Population pharmacokinetics

of caffeine in premature neonates. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 52, 211-217.

10.Grochowina B., Janus K.: Farmakokinetyka paracetamolu u ciel¹t rasy cb

oraz mieszañców cb × hf. Medycyna Wet. 2006, 62 (w druku).

11.Grochowina B., Janus K.: Farmakokinetyka paracetamolu w osoczu krwi

i œlinie u ciel¹t. Medycyna Wet. 2006, 62, 686-689.

12.Grochowina B., Janus K.: Wp³yw wieku na farmakokinetykê paracetamolu

u ciel¹t. Medycyna Wet. 2006, 62, 193-196.

13.Janus K., Antoszek J., Suszycki S.: The effect of short-term starvation or

water deprivation on caffeine pharmacokinetics in calves. Res. Vet. Sci. 2001,

70, 109-113.

14.Janus K., Grochowina B., Antoszek J., Suszycki S., Muszczynski Z.: The ef-

fect of food or water deprivation on paracetamol pharmacokinetics in calves.

J. Vet. Pharmacol. Ther. 2003, 26, 291-296.

15.Kalow W., Tang B. K.: The use of caffeine for enzyme assays: A critical

appraisal. Clin. Pharmacol. Ther. 1993, 53, 503-514.

16.Kearns G. L., Reed M. D.: Clinical pharmacokinetics in infants and children,

a reppraisal. Clin. Pharmacokinet. 1999, 17, 29-52.

17.Klinger W.: Biotransformation of drugs and other xenobiotics during post-

natal development. Pharmacol. Therap. 1998, 16, 377-400.

18.Monshouwer M., Witkamp R. F., Nijmeijer S. M., Pijper S. A., Verheijden J.

H. M., Van Miert A. S. J. P. A. M.: Selective effects of bacterial infection

(Actinobacillus pleuropneumoniae) on the hepatic clearances of caffeine,

antipyrine, paracetamol and indocyanine green in the pig. Xenobiotica. 1995,

25, 491-499.

19.Morselli P. L.: Clinical pharmacology of the perinatal period and early infan-

cy. Clin. Pharmacokinet. 1999, 17, 13-35.

20.Newton R., Broughton L. J., Lind M. J., Morrison P. J., Rogers H. J., Brod-

brok I. D.: Plasma and saliva pharmacokinetics of caffeine in man. Eur

J. Clin. Pharmacol. 2001, 21, 45-51.

21.Notarianni L. J., Dobrocky P., Godlewski G., Jones R. W., Bennett P. N.:

Caffeine as a metabolic probe: NAT2 phenotyping. Br. J. Clin. Pharmacol.

1996, 41, 169-173.

22.Pastera J., Anzenbacher P., Fiala Z.: Phenotyping of cytochrome P450 1A2

and N-acetyltransferase (NAT2) using in the vivo caffeine test as a tool for

determining individual susceptibility to selected xenobiotics. Acta Med. 1999,

42, 3-5.

23.Peck K., Mealey K. L., Matthews N. S., Taylor T. S.: Comparative pharmaco-

kinetics of caffeine and three metabolites in clinically normal horses and

donkeys. Am. J. Vet. Res. 1997, 58, 881-884.

24.Schumacher J., Spano J. S., Wilson R. C.: Caffeine clearance in the horse.

Vet. Res. Commun. 1994, 18, 367-372.

25.Spigset O., Hagg S., Soderstrom E., Dahlquist R.: The paraxanthine/caffeine

ratio in serum or in saliva as a measure of CYP1A2 activity – when should

the sample be obtained? Pharmacogenetics 1999, 9, 409-412.

26.Tang B., Kadar D., Qian L.: Caffeine as a metabolic probe: Validation of its

use for acetylator phenotyping. Clin. Pharmacol. Ther. 2001, 49, 648-654.

27.Tantcheva-Poor I., Zaigler M., Rietbrock S., Fuhr U.: Estimation of cyto-

chrome P450 CYP1A2 activity in 863 healthy Caucasians using a saliva-

-based caffeine test. Pharmacogenetics 1999, 9, 131-144.

28.Todi F., Mendonca M., Ryan M., Herskovits P.: The confirmation and control

of metabolic caffeine in standardbred horses after administration of theophyl-

line. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1999, 22, 333-342.

29.Varagnolo M., Plebani M., Mussap M., Nemetz L., Paleari C. D., Burlina A.:

Caffeine as a indicator of metabolic functions of microsomal liver enzymes.

Clin. Chim. Acta 1998, 183, 91-94.

30.Warszawski D., Gorodischer R., Moses S. W.: Caffeine pharmacokinetics in

young and adult dogs. Biol. Neonate 1997, 32, 138-142.

31.Wasfi I. A., Elghazali M., Boni N. S., Hadi A. A. A., Alhadrami G. A.,

Almuhrami A. M., Alkatheeri N. A., Barezaiq I. M., Agha B. A. O., Wajid S. A.:

The disposition of theophylline in camels after intravenous administration.

J. Vet. Pharmacol. Ther. 1999, 22, 255-260.

32.Wasfi I. A., Boni N. S., Elghazali M., Abdel Hadi A. A., Almuhrami A. M.,

Barezaig I. M., Alkatheeri N. A.: The pharmacokinetics, metabolism and

urinary detection time of caffeine in camels. Res. Vet. Sci. 2000, 69, 69-74.

33.Ziebell J., Shaw-Stiffel T.: Update on the use of metabolic probes to quantify

liver function – caffeine versus lidocaine. Dig. Dis. 1995, 13, 239-250.

34.Zweers-Zeilmaker W. M., Batzias J., Maas R. F. M., Horbach G. J., Van

Miert A. S. J. P. A. M., Witkamp R. F.: In vitro and in vivo oxidative biotrans-

formation in the West-African dwarf goat (caprus hircus aegagrus): substrate

activities and effect of inducers. Xenobiotica 1996, 26, 1131-1141.

35.Zylber-Katz E., Granit L., Levy M.: Relationship between caffeine concen-

trations in plasma and saliva. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 36, 133-137.

Adres autora: prof. dr hab. Krzysztof Janus, ul. Doktora Judyma 2,

71-466 Szczecin; e-mail: [e-mail]