Liczba chorych na cukrzycę

(mln)

Region

2000

2030

Wzrost (%)

Świat ogółem

171 (2,8%)

366 (4,4%)

114

Afryka Płn.

20

32

163

Indie

31

79

151

Chiny

20

42

104

Kraje ustab. ekon.

44

68

54

Byłe repub. ZSRR

11

13

20

wg Wild S., Diabetes Care, 2004

Chorobowość

DM i IGT na świecie

w populacji 20-79 lat

2003

2025

Liczba chorych na DM (mln)

194

333

Chorobowość

z powodu DM (%)

5,1

6,3

Liczba chorych z IGT (mln)

314

472

Chorobowość

z powodu IGT (%)

8,2

9,0

DM –

cukrzyca,

IGT –

upośledzona tolerancja glukozy

IDF, 2003

Chorobowość

z powodu cukrzycy w Polsce

Polskie Wieloośrodkowe Badania nad Epidemiologią

Cukrzycy

(PWBEC) 1998 –

2000

(ośrodek krakowski, lubelski, łódzki,

populacja >35r.ż., OGTT wg WHO)

częstość

cukrzycy typu 2 –

5,37%

Badanie WET-Diab (2004)

(1500 mieszkańców Wrocławia w wieku 55-75 lat,

OGTT wg WHO)

cukrzyca znana –

4,8%, świeżo rozpoznana –

6,1%, IGT

–

7,2%, IFG –

6,0%

INSULINOOPORNOŚĆ

ZABURZENIA
SEKRECJI INSULINY

CZYNNIKI
ŚRODOWISKOWE

CZYNNIKI GENETYCZNE

CZYNNIKI
IMMUNOLOGICZNE

Patogeneza cukrzycy typu 2

Patogeneza cukrzycy typu 2

Historia naturalna cukrzycy typu 2

Historia naturalna cukrzycy typu 2

Stężenie glukozy

(mg/dl)

Czas trwania cukrzycy (lata)

126

- 20

- 10

0

10

20

30

IGT

CUKRZYCA

Glikemia poposiłkowa

Glikemia na czczo

Insulinooporność

Wydzielanie insuliny

Kahn C.R. i wsp.,Diabetes 1994;43:1066-1082

Gluk

oza

Insulina

Zaburzenia

wydzielania

insuliny

INSULINOOPORNOŚĆ

Zaburzenia sekrecji insuliny i insulinooporność

-

gdzie są

„zlokalizowane”

?

Własności sekrecyjne

tkanki tłuszczowej

angiotenzyna II

angiotenzynogen

leptyna

rezystyna

TNF

IGF

- 1

TGF

ß

FGF

MCSF

PAI- 1

estrogeny

IL

- 6

kortyzol

* male

Adapted from: UKPDS Group: Diabetes Res 13: 1-11, 1990.

Mikroangiopatia

Neuropatia

obwodowa

Nadciśnienie tętnicze

Makroangiopatia

Choroba naczyń

obwodowych

Retinopatia

Impotencja

Upośledzenie odruchów ścięgnistych
Zaburzenie czucia wibracji

Udar/TIA

Zawał

mięśnia sercowego

Nieprawidłowe

EKG

Brak tętna na tętnicach obwodowych
Chromanie przestankowe
Zmiany troficzne skóry

21 %

66 %*

49 %

51 %

65 %

38 %

34 %

33 %

45 %

37 %

46 %

Powikłania przy rozpoznaniu cukrzycy

(UKPDS)

Średni czas trwania cukrzycy

przed rozpoznaniem

= 10 lat

w populacji nieobjętej

badaniami przesiewowymi

Harris MI, Diabetes Care 1994.

Objawy cukrzycy

•

poliuria

•

nykturia

•

polidypsja, suchość

błon śluzowych

•

zaburzenia widzenia

•

zmęczenie, brak apetytu

•

utrata masy ciała

•

nawracające infekcje grzybicze i bakteryjne

•

zapach acetonu z ust (zielonych, zgniłych jabłek)

•

nudności, wymioty, bóle brzucha

•

utrata przytomności, śpiączka

Odmienności objawów cukrzycy u

osób w podeszłym wieku

Przyczyna Objawy

Zaburzenia osobowości osłabienie pamięci, złe samopoczucie, nasilenie osi
i funkcji poznawczych dementywnych

Diureza osmotyczna poliuria, nykturia, nietrzymanie moczu, brak

polidypsji, zaburzenia snu, zmęczenie

Zaburzenia refrakcji zaburzenia widzenia, zmniejszenie aktywności

ruchowej

Zaburzenia reologiczne chromanie przestankowe, udar

mózgu, zawał

serca

krwi

Inne nawracające infekcje, utrudnione gojenie się

ran,

śpiączki hiperglikemiczne

Algorytm rozpoznawania cukrzycy

(wg PTD 2007)

objawy hiperglikemii, glukozuria, hiperglikemia przygodna

oznaczyć

glikemię

o dowolnej porze w ciągu dnia

≥

11,1 mmol/l (≥

200mg/dl)

< 11,1 mmol/l (<200mg/dl)

oznacz glikemię* na czczo

≥

7,0 mmol/l (≥126mg/dl)

5,6-6,9 mmol/l (100-125mg/dl)

powtórzyć

oznaczenie

wykonać

OGTT*, 2 godz.

≥

7,0 mmol/l (≥126mg/dl)

≥

11,1 mmol/l

(≥200mg/dl)

<11,1 mmol/l

(<200mg/dl)
i ≥7,8 mmol/l
(≥140mg/dl)

< 7,8 mmol/l
(<140mg/dl)

cukrzyca

upośledzona

tolerancja glukozy

(IGT)

nieprawidłowa

glikemia na czczo

(IFG)

Aktywne wykrywanie cukrzycy

•

W grupie ryzyka co roku

•

U osób bez czynników ryzyka

powyżej 45 roku życia co 3 lata

•

Pomiar glikemii w osoczu krwi żylnej w

akredytowanym laboratorium za pomocą

analizatora biochemicznego

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

•

BMI ≥

25 kg/m

2

•

wiek > 45 lat

•

dodatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy (krewni I

o

)

•

siedzący tryb życia, mała aktywność

fizyczna

•

nadciśnienie tętnicze (≥

140/90 mmHg)

•

hiperlipidemia: HDL < 40 mg/dl i/lub TG > 250 mg/dl

•

przebyte zaburzenia tolerancji glukozy (IFG, IGT)

•

cukrzyca ciężarnych w wywiadzie

•

urodzenie dziecka z masą

ciała > 4000 g

•

zespół

policystycznych jajników

•

choroba układu sercowo-naczyniowego

Kryteria wyrównania gospodarki

węglowodanowej 2011

Kryterium ogólne:

HbA1c: ≤7%

vs 2010 -

nie podano kryteriów dla FPG i PPG

-

glikemia na czczo i przed posiłkami (dotyczy również

samokontroli):

70- 110 mg/dl (3,9 -

6,1 mmol/l)

-

glikemia 2 godziny po posiłku

-

podczas samokontroli:

< 160 mg/dl (8,9 mmol/l)

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę

2011

Kryteria wyrównania gospodarki

węglowodanowej

„Oceniając profil glikemii

w odniesieniu do

docelowych wartości

HbA1c, należy

kierować

się

przelicznikiem

odnoszącym wartość

HbA1c do średniej dobowej

i zakresu stężeń

glukozy;”

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę

2011

Kryteria wyrównania gospodarki

węglowodanowej

Kryteria szczegółowe:

a)

HbA1c: ≤

6,5%:

— w odniesieniu do cukrzycy typu 1;

— w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 2.

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę

2011

Kryteria wyrównania gospodarki

węglowodanowej

Kryteria szczegółowe:

b) HbA1c : < 8,0%

-

w przypadku chorych w wieku > 70 lat

-

z wieloletnią

cukrzycą

(> 20 lat),

-

u których współistnieją

istotne powikłania

o charakterze makroangiopatii
(przebyty zawał

serca i/lub udar mózgu);

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę

2011

Kryteria wyrównania gospodarki

węglowodanowej

Kryteria szczegółowe:
c)

-

HbA1c: ≤

6,5%

-

dzieci i młodzież

-

HbA1c ≤

6,1%

-

kobiety planujące ciążę

i w ciąży

- HbA1c ≤

7% -

osoby > 65. roku życia

(jeżeli u chorego na cukrzycę

przewiduje się

przeżycie dłuższe niż

10 lat)

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę

2011

Kryteria wyrównania gospodarki

węglowodanowej

DOCELOWA WARTOŚĆ

HbA1c

GRUPA PACJENTÓW

≤7%

kryterium ogólne

≤6,5%

cukrzyca t1, krótkotrwała typu 2

< 8%

-

chorzy w wieku > 70 lat,

- z wieloletnią

cukrzycą

(> 20 lat),

-

istotne powikłania o charakterze makroangiopatii

≤6,5%

dzieci i młodzież

≤6,1%

planowanie ciąży, ciąża

≤7%

pacjenci >65 r.z. (planowane przeżycie > 10 lat)

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę

2011

Określenie wartości docelowych

w leczeniu cukrzycy

Należy dążyć

do osiągnięcia wszystkich wartości

docelowych dotyczących gospodarki węglowodanowej,

lipidowej, jak i ciśnienia tętniczego.

Intensywność

dążenia do wartości docelowych

należy indywidualizować. W niektórych sytuacjach

(np. przy zaawansowanych powikłaniach,

w starszym wieku), osiągać

je stopniowo

w ciągu kilku (3-6) tygodni.

W starszym wieku i w sytuacji współistnienia chorób

towarzyszących, jeśli prognoza przeżycia nie osiąga

10 lat, należy złagodzić

kryteria wyrównania do

takiego stopnia, który nie pogorszyć

jakości życia

pacjenta.

Leczenie cukrzycy

EDUKACJA

EDUKACJA

le

ki

, in

su

lin

a

+

sa

mo

ko

nt

ro

la

w

ys

iłe

k f

izy

cz

ny

dieta

Wysiłek fizyczny

1. Postępowanie:

Poinformuj

, że wysiłek fizyczny:

•

może korzystnie wpływać

na wrażliwość

na insulinę, ciśnienie tętnicze i profil lipidowy krwi

•

dla optymalnego efektu powinien być

podejmowany przynajmniej co 2–3 dni

•

może zwiększać

ryzyko wystąpienia ostrej lub opóźnionej hipoglikemii

Polecaj:

•

energiczne chodzenie przez 30 minut dziennie 3-5 razy w tygodniu (ok. 150 min./tydz.)

•

pływanie przez 1 godzinę

3 razy w tygodniu

Ostrzegaj:

•

o opóźnionej hipoglikemii, szczególnie przy przedłużonym, ciężkim lub nietypowym wysiłku
–

u leczonych insuliną

•

że alkohol może zwiększać

ryzyko wystąpienia hipoglikemii po wysiłku

•

o ryzyku uszkodzeń

stopy podczas ćwiczeń

fizycznych

•

potrzebie diagnostyki choroby niedokrwiennej serca u osób rozpoczynających nowy program
ćwiczeń

fizycznych

Wysiłek fizyczny

2. Ryzyko związane z wysiłkiem fizycznym u chorych na cukrzycę:

Hipoglikemia:

•

oznaczyć

glikemię

włośniczkową

przed, w trakcie i po zakończeniu wysiłku

•

rozważyć

redukcję

o 30-50% dawki insuliny szybko-/krótkodziałającej podawanej przed

wysiłkiem

•

przed nieplanowanym wysiłkiem spożyć

dodatkową

porcję

węglowodanów (20-30 g/30 min.

wysiłku)

•

unikać

wstrzykiwania insuliny w kończyny, które będą

obciążone, gdy wysiłek rozpoczyna

się

30-60 min. od wstrzyknięcia

Dekompensacja metaboliczna:

•

bardzo intensywny wysiłek może prowadzić

do hiperglikemii i ketozy

•

cukrzyca typu 1: glikemia > 250 mg%, oznaczyć

ketonurię, gdy dodatnia zrezygnować

z

wysiłku

•

cukrzyca typu 2: zrezygnować

z wysiłku przy glikemii > 300 mg%

Nasilenie lub wystąpienie powikłań

naczyniowych cukrzycy:

•

retinopatia cukrzycowa proliferacyjna –

ryzyko krwawego wylewu do ciała szkilstego,

odwarstwienie siatkówki

•

nefropatia cukrzycowa –

nasilenie wydalania albumin i białkomoczu

•

neuropatia autonomiczna –

obecność

hipotonii ortostatycznej

•

ryzyko wystąpienia niemego niedokrwienia

Wysiłek fizyczny

3. Wskazania do wykonania testu wysiłkowego u

chorych na cukrzycę:

•

typowe lub atypowe dolegliwości sercowe

•

spoczynkowy zapis ekg wskazujący na niedokrwienie mięśnia

sercopwego

•

choroba obturacyjna tętnic szyjnych lub obwodowych

•

siedzący tryb życia, wiek ≥

35 lat i zamiar intensyfikacji wysiłku

fizycznego

•

współistnienie (oprócz cukrzycy) co najmniej dwóch czynników ryzyka:

-

cholesterol całk. ≥

240 mg%, LDL ≥

160 mg%, HDL ≤

35 mg%

-

RR > 140/90

-

palenie tytoniu

-

wywiad rodzinny w kierunku schorzeń

ukłądu sercowo-naczyniowego

-

obecność

mikro-

lub makroalbuminurii

Insulinooporność

sugeruje:

Otyłość

(BMI ≥

30 kg/m

2

)

Otyłość

brzuszna (obwód talii: K > 80, M > 94 cm)

↑

insulinemii podstawowej

↑

wskaźnika HOMA-IR > 5 pkt

insulinemia na czczo ×

glikemia nz czczo

[μj./ml] [mmol/l]

HOMA-IR =

22,5

Przewagę

zaburzeń

wydzielania insuliny sugeruje:

Prawidłowa masa ciała lub umiarkowana nadwaga (BMI 25-29,9)
Brak otyłości brzusznej
Prawidłowa

insulinemia podstawowa

HOMA-IR ≤

5

Leczenie cukrzycy typu 2

a. inhibitor alfa-glukozydazy jelitowej

Leki regulujące czynność

komórek

:

a. pochodne sulfonylomocznika
b. pochodne kwasu benzoesowego (glinidy)

c.

inkretynomimetyki

d. inhibitory DPP IV

Leki zmniejszające insulinooporność:

a.

metformina

b.

tiazolidinediony (glitazony)

Leki regulujące wchłanianie glukozy z przewodu
pokarmowego:

Obawy o ryzyko sercowo

-

naczyniowe przy stosowaniu

tradycyjnych doustnych leków przeciwcukrzycowych

“Stosowanie roziglitazonu wiązało się

z istotnym

zwiększeniem ryzyka zawału serca i mieszczącym się

na granicy istotności zwiększeniem ryzyka zgonu z

przyczyn sercowo-naczyniowych.”

Nissen et al. The New England Journal of Medicine 2007; 356:24

Nowe leki na cukrzycę

nie mogą

zwiększać

częstości

występowania zdarzeń

sercowo

-

naczyniowych

•

Dla każdego nowego leku na cukrzycę

należy udowodnić, że nie zwiększa on

nadmiernie ryzyka sercowo-naczyniowego

Zalecenia PTD 2011

Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę

2011

Schemat leczenia
cukrzycy typu 2
PTD 2011

Pochodne biguanidu

Metformax

tabl. 0,5 ; 0,85 g

Siofor

tabl. 0,5 ; 0,85, 1,0 g,

Glucophage

tabl. 0,5 ; 0,85 ; 1,0

Glucophage

XR

500mg

Gluphormin

(max dawka 2,0 (3,0)

g/d)

Mechanizm działania -

zmieniają

powierzchniowy

potencjał

elektrostatyczny błony mitochondrialnej,

hamują

oksydacyjną

fosforylację

  stężenia ATP

Komórkowy niedobór ATP prowadzi do:

•

hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy i innych heksoz,

aminokwasów, kw. żółciowych, witaminy B

12

, kw. foliowego

•



glukoneogenezy w wątrobie (hamowanie fruktozo-1,6-

bifosfatazy)

•



tkankowego zużycia glukozy -



liczby i powinowactwa

receptorów insulinowych głównie w mięśniach szkieletowych

prowadzących

do



liczby transporterów glukozy GLUT 4

•

Hamuje DPP-IV → ↑ GLP-1

•



glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych (mm. szkieletowe)

•



utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniach (cykl Randla)

•



poziom cholesterolu i triglicerydów w surowicy

•

aktywacja fibrynolizy (



PAI-1, fibrynogen)

Pochodne biguanidu

Wskazania



każdy typ cukrzycy



cukrzyca typu 2 skojarzona z otyłością



cukrzyca typu 2 skojarzona z hipertrójglicerydemią,
hipercholesterolemią



cukrzyca typu 2 leczona insuliną

u ludzi otyłych,

z wysokim zapotrzebowaniem na insulinę, rzadziej
cukrzyca typu 1 o podobnych cechach

Przeciwwskazania do biguanidów

•

uczulenie na biguanidy

•

wiek powyżej 70 r.ż.

•

ciąża

•

cukrzyca w okresie znacznego
niewyrównania (kwasica
ketonowa)

•

nefropatia cukrzycowa

•

retinopatia proliferacyjna

•

niewydolność

nerek

•

marskość

wątroby

•

przewlekła niewydolność

oddechowa

•

wszystkie kliniczne zaburzenia
przebiegające ze wstrząsem
lub upośledzeniem przepływu
przez większe obszary tkanek
(np. ostra lub przewlekła nie-

wydolność

serca, zaburzenia

krążenia obwodowego, zawał

serca)

•

białaczki, zapalenie trzustki,

•

okres okołooperacyjny

•

alkoholizm

•

udar mózgu



wchłanianie –

dwunastnica i początkowy odcinek

jelita cienkiego



nie wiążą

się

z białkami surowicy



kumulacja: ściana jelita, wątroba, ślinianki



wydalanie –

kał



(35-50%)

mocz w postaci nie zmienionej

GFR < 50ml/min –

nie podawać!





glikemii po 6 –

7 dniach

Pochodne biguanidu

Pochodne sulfonylomocznika (SM)

•

stymulacja sekrecji insuliny -

blokowanie ATP-zależnych kanałów

potasowych komórek



z otwarciem kanałów wapniowych

•

zwiększają

podstawowe i poposiłkowe wydzielanie insuliny

•

dodatni efekt postreceptorowy

–



insulinooporności (



liczby i powinowactwa do receptorów

insulinowych)

–



wychwytywanie glukozy przez tkanki obwodowe

–



produkcji glukozy w wątrobie

•

po 5 latach nie są

skuteczne u ok. 30% chorych

•

działanie uboczne –

hipoglikemia

Wskazania do leczenia

pochodnymi SM:

•

cukrzyca typu 2 z zachowanym wydzielaniem insuliny leczona
dotąd nieskutecznie metodami niefarmakologicznymi

•

cukrzyca typu 2 leczona nieskutecznie lekami
zmniejszającymi wchłanianie glukozy lub obniżającymi
insulinooporność

•

cukrzyca typu 2 dobrze wyrównana przy zastosowaniu diety
i insuliny w dawce dobowej 20 -

30 j.m./d przez okres

przeciętnie 5 lat

Przeciwwskazania

•

cukrzyca typu 1

•

niewyrównane zaburzenia przemiany materii z kwasicą

ketonową

•

stany przedśpiączkowe

•

nieskuteczność

pochodnych SM

•

ciąża

•

większe zabiegi operacyjne

•

świeży zawał

serca

•

cukrzyce wtórne (po usunięciu trzustki, hemochromatoza,
glukagonoma, choroba Cushinga, pheochromocytoma)

•

alergia na pochodne SM

•

niewydolność

nerek i wątroby

•

nefropatia cukrzycowa

Preparaty

(dawka dobowa, częstość

stosowania)

I generacja

•

tolbutamid -

Diabetol, czas działania

 6 -

12 h

•

chlorpropamid, czas działania

 do 60 -

72 h

II generacja

glibenklamid-

gliklazyd-

glipizid-

glikwidon-

glimepride-

-

Euclamin (tabl. 5mg)

15-20 mg

czas działania

 18 -

24 h

-

Diaprel, Glinormax, Diabrezide, Diabezide

(tabl. 80mg)

40-240 mg

czas działania

 10 -

12 h

-

Diaprel MR (tabl. 30mg)

30-120mg/d

-

Glibenese, Minidiab (tabl. 5mg)

2,5-40 mg

czas działania

 16 -

24 h

-

Glibenese GITS (tabl. 5, 10 mg

5-20 mg

czas działania

 do 24 h

-

Glurenorm (tabl. 30mg)

15-120 mg

czas działania

 8 -

10 h

wydzielany z żółcią, może być

stosowany w początkowym okresie

niewydolności nerek -

do wartości kreatyniny 2 mg/dl

-

Amaryl (tabl. 1,2,3,4 mg) 1-8 mg (16 mg)

czas działania

 do 24 h

3x

1-2x

1x

1-3x

1x

2-3x

1 x

Postępowanie w późnej

nieskuteczności pochodnych SM

•

Edukacja, rozbudzenie motywacji (dieta, zmniejszenie nadwagi i
otyłości)

•

Leczenie farmakologiczne dyslipidemii
(TG > 200mg/dl, cholesterol > 300mg/dl)

•

Odstawienie leków pogarszających tolerancję

glukozy

(diuretyki, -blokery, blokery kanału Ca)

•

Leczenie chorób towarzyszących (choroby wątroby, tarczycy,
zakażenia)

•

Włączenie pochodnych biguamidu lub akarbozy

•

Insulinoterapia:

-

krótkotrwała intensywna (2 –

4 tygodnie)

-

skojarzona z pochodnymi SM

-

przewlekła monoterapia

Test rezerwy komórki β

–

test z glukagonem

•

materiał: surowica –

0,5 ml

•

metodyka:

-

próbka krwi pobrana na czczo

na oznaczenie peptydu C

-

podanie 1 mg glukagonu i. v.

-

ponowne pobranie próbki krwi po 6 min.

•

interpretacja: brak dwukrotnego wzrostu peptydu C
w teście z glukagonem wskazuje na wtórną

insulinozależność

Pochodne kwasu benzoesowego

repaglinidum -

NovoNorm tabl. 0,5 mg; 1 mg; 2 mg

•

stymuluje wydzielanie insuliny poprzez hamowanie ATP-zależnego kanału
potasowego komórek



(inny punkt uchwytu niż

SM) tylko w obecności glukozy

•

T

1/2

0,7 -

1,4 h, szczyt działania 1h po podaniu, czas działania 5 -

6 h

•

max. dawka 4 x 4mg

•

przyjmować

razem z posiłkiem

•

preparat przyjmuje się

bezpośrednio przed głównymi posiłkami.

•

zalecana dawka początkowa 0,5 mg;
1mg w przypadku zmiany leczenia z innych środków hipoglikemizujących

•

metabolizowany w wątrobie (cytochrom C 450), wydzielany z żółcią

- może być

podawany w nieznacznej niewydolności nerek -

osoby starsze

Efekt inkretynowy

Idris I., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2007

czas

(min)

Glukoza p.o.

Glukoza i.v.

Glikemia w o

so

czu krwi

żyl

ne

j

Pepty

d

C

Hormony inkretynowe

Chromosom 2

Chromosom 17

Gautier JF, Diabetes Metab, 2005

Glukozozależny
peptyd
insulinotropowy

Komórka β

Levy JC, Diabetes, 2006

Efekt inkretynowy w cukrzycy typu 2

zdrowi

Cukrzyca typu 2

Knop FK, Diabetologia, 2007

Glukoza p,o,
Glukoza i.v.

Porównanie działań

GLP-1 i GIP

GLP-1

GIP

Charakterystyka

wydzielanie

Kom L -

j.kręte, okrężnica

Kom. K -

XII, j.czcze

działanie

Specyficzny receptor

Specyficzny receptor

inaktywacja

DPP-IV

DPP-IV

Działanie fizjologiczne

wydzielanie insuliny

stymulacja

stymulacja

synteza insuliny

stymulacja

-

wydzielanie glukagonu

hamowanie

-

przyjmowanie posiłków

zmniejszone

-

opróżnianie żoładka

opóźnione

-

proliferacja k.β

stymulacja

stymulacja

W cukrzycy typu 2

wydzielanie

zmniejszone

prawidłowe

odpowiedź

k.β

zachowana

upośledzona

Fizjologiczne miejsca wydzielania

i działania GLP-1

Tkanka
tłuszczowa

Mięśnie
szkieletowe

Wątroba

 zużycie glukozy
synteza glikogenu
(działanie pośrednie?)

Mózg/układ nerwowy Układ autonomiczny
Podwzgórze Nerw błędny (GLP-1

 uczucie sytości  apetytu z p.pok.)

Jądra pasma samotnego Region wątrobo-

produkcja GLP-1 wrotny

Żołądek

opóźnione opróznianie
 wydzielanie HCl

Trzustka
Wydzielanie:

 insuliny, somatostatyny

 glukagonu

Biosynteza:

 (pro-)insuliny

Kom. β : wzrost, regeneracja, neogeneza

 apoptozy

Jelito czcze
Synteza GLP-1 z proglukagonu

 Wydzielanie GLP-1 po posiłku

Drucker D, Lancet, 2006

Nowe możliwości terapeutyczne

w cukrzycy typu 2 –

stymulacja wydzielania insuliny



poziomu GLP-1

•

Substytucja GLP-1

•

Analogi GLP-1

•

Zmniejszenie inaktywacji GLP-1



inhibitory DPP-IV

Inkretynomimetyki

Drucker

D, Lancet, 2006

Inkretynomimetyki

Korzyści

Problemy



FPG



PPG

Nudności (45-50%)



HbA

1c

(1-2%)

Nieprzerwane nudności 15%



masy ciała (2 -5kg)

10% nie toleruje dawki

10 μg



masy kom.β

Wymioty, biegunka

Preparaty analogów GLP-1

Exanatyd

–

Byetta

, s.c

2x/d do 60 minut przed

posiłkiem (polecane 15’

przed), początkowo 2 x 5 µg

przez 4 tyg, dawka docelowa 2 x 10 µg

Liraglutyd

–

Victoza, s.c. 1x/d, pora dnia dowolna,

wstępna dawka 0,6 mg przez 7 dni; następnie 1,2mg
lub 1,8mg/d

Liraglutyd

LAR –

1 x/tydzień

s.c. 1-2mg

Inhibitory DPP IV

Korzyści

Problemy



FPG



PPG

Aktywacja limfocytów T



HbA

1c

zależny od dawki

Brak redukcji masy ciała



masy kom.β

Podawanie p.o.

Brak objawów ubocznych

z p.pok

Inhibitory DPP-IV

Galvus

–

wildagliptyna, tabl. 50mg

w połączeniu w poch. SM –

1 tabl. rano

w połączeniu z metforminą

–

2 tabl. rano

Januvia

-

sitagliptyna

, tabl.100mg –

1 tabl. rano

Onglyza

–

saksagliptyna

–

tabl. 5mg –

1 tabl. rano

Inhibitor alfa-glukozydazy

jelitowej

Akarboza

(Glucobay

tabl. a 50 i 100 mg)

Oligosacharyd

hamujący aktywność



-

glukozydaz

jelitowych rąbka szczoteczkowego błony komórkowej
enterocytów

 zatrzymanie trawienia disacharydów

w jelicie cienkim

•



przyrost poposiłkowy

glikemii

o 40 –

50%

•



lipidy poposiłkowe, głównie trójglicerydy

Inhibitor alfa-glukozydazy

jelitowej

Akarboza

(Glucobay

tabl. a 50 i 100 mg)

•

wchłanianie –

1-2% dawki

•

nie ulega biotransformacji

w wątrobie

•

wydalanie z kałem w ciągu 96 h

•

dawkowanie:

Śniadanie

Obiad

Kolacja

50 (25) mg

3 dni

50

50 mg

3 dni

50

50

50 mg

7 dni

50

50

100 mg

3 dni

50

100

100 mg

3 dni

Wskazania

•

każdy typ cukrzycy

•

hiperglikemia

poposiłkowa

•

może być

stosowany: łącznie z pochodnymi

SM, biguanidami, insuliną, u osób z zaburzoną

czynnością

wątroby lub nerek

Przeciwwskazania

•

Wiek < 16 lat

niekorzystny wpływ długotrwałego

•

Ciąża

ograniczenia wchłaniania glukozy ?

•

Schorzenia jelit uchyłki, zwężenia

Objawy uboczne

•

Nadmierne oddawanie gazów

•

Wzdęcia, luźne stolce, „kurczenie, przelewanie”

•

Przy niedocukrzeniu należy podać

„czystą

glukozę”

}

Insulin sensitizers

Poprawiając działanie insuliny mogą

wpływać

na miażdżycę

Rosiglitazon
Pioglitazon
Troglitazone -

zatrzymana rejstracja z powodu

hepatotoksyczności

Tiazolidinediony/Glitazony

Insulin sensitizers

 działają

za pośrednictwem jądrowych receptorów

transkrypcyjnych (Peroxisome Proliferator Activated

Receptor-

PPAR

-

) nasilenie działania insuliny na poziomie

poreceptorowym (mm. szkieletowe, tk. tłuszczowa, wątroba):

•



wychwytu glukozy i jej utylizacji w mięśniach i tkance

tłuszczowej

•



glukoneogeneza wątrobowa

•



RR

•



TG i kwasów tłuszczowych we krwi (



syntezy wątrobowej,



klirens obwodowy)

•



aktywności peroksydazy lipidów

Może być

stosowany:

•

jako monoterapia (zapobieganie cukrzycy typu 2 ?)

•

w połączeniu z pochodnymi SM

Wpływ insuliny na ścianę

naczyniową

INS

IR

IRS 1/2

PI-3-K



NO, wazodilatacja

Działanie
antymiażdzycowe

Deficyt insuliny + IR

MAPK

Migracji + prolif. kmgł

Syntezy macierzy

Miażdżyca





Rola PPARγ

w miażdżycy

Cukrzyca + oporność

na insulinę

Receptor insulinowy

IRS

TZD

TZD

Stymulacja PPARγ

Stymulacja PPARγ



PI-3-K





MAPK





GLUT 4





Synteza NO





Proliferacja



kom.m.gład.



Migracja



kom.m.gład.



MIAŻDŻYCA

+

-

_

_

_

_

EFEKTY DZIAŁANIA ROSIGLITAZONU I PIOGLITAZONU

WNIOSKI Z BADAŃ

KLINICZNYCH

•



FPG o 2-4 mmol/l (36-72 mg%)

•



HbA

1c

o 0,5-1,4%

•



C-peptyd, insuliny, wsk. HOMA

•



Skurczowe RR



albuminurię

•

Poprawia profil lipidowy

•



TG



Chol



HDL

•



LDL

•



Rozmiar cząsteczki LDL

•

Redukuje Alat (rosiglitazon)

•



Tłuszcz trzewny na rzecz podskórnego

•

Nasilenie retencji płynów i niewydolności serca

EFEKTY DZIAŁANIA ROSIGLITAZONU I PIOGLITAZONU

WNIOSKI Z BADAŃ

KLINICZNYCH

Przyjmowanie TZD zwiększa ryzyko

niewydolności serca i incydentów
wieńcowych, ale nie zwiększa śmiertelności z
przyczyn sercowo-naczyniowych

Wydaje się, że TZD prezentują

efekt grupy

Silniejsze działanie ma rosiglitazon
Nie poleca się łączenia TZD z fibratami (



HDL)

przeciwwskazania:

•

niewydolność

wątroby

•

niewydolność

serca (I-IV NYHA)

•

nadwrażliwość

na rosiglitazon

początkowo:

4 mg 1x/d niezależnie od posiłków, pory dnia

przez 8 tygodni:

8 mg/d w 1–2 dawkach

można łączyć

z pochodnymi SM lub biguanidami

Tiazolidodendiony-

insulin sensitizers

Rosiglitazone —

Avandia —

agonista receptora PPAR



(tabl. 4, 8 mg 1–2 x dziennie)