Choroby
autoimmunizacyjne

Autoimmunizacja/choroba 
 z 
 autoimmunizacji 
 – 
 zjawisko 
 patologiczne 
 polegające 
 na 
 skierowaniu


odpowiedzi
immunologicznej
organizmu
przeciwko
jego
własnym
komórkom,
tkankom
lub
narządom.


Choroby
autoimmunizacyjne
człowieka
mają
przebieg
przewlekły.
Dzielimy
je
ze
względu
na
lokalizację


autoantygenu:

• Choroby 
 narządowo 
 swoiste






 – 
 skierowane 
 przeciwko 
 określonemu 
 typowi 
 komórek 
 lub


narządowi:

◦ ch.
Hashimoto
(tyreoglobulina,
peroksydaza
tarczycowa),

◦ ch.
Gravesa‐Basedowa
(receptor
dla
tyreotropiny),

◦ anemia
złośliwa
(czynnik
Castle'a
lub
inne
antygeny
komórek
okładzinowych),

◦ ch.
Addisona
(

◦ cukrzyca
typu
I
(insulina,
antygeny
komórek
β
trzustki),

◦ miastenia
(receptor
dla
acetylocholiny),

◦ SM
(antygeny
osłonki
mielinowej),

◦ reumatoidalne
zapalenie
stawów
(RZS)
(kolagen
II
i
inne
antygeny
stawów),

• Choroby
układowe






–
skierowane
przeciwko
antygenowi
występującemu
powszechnie
w
ustroju:

◦ toczeń
układowy
rumieniowaty
(SLE)
(antygeny
jądra
komórkowego
wielu
komórek),

◦ twardzina
układowa
(białka
tkanki
łącznej,
np.
fibrylaryna),

◦ zespół
Sjögrena
(

Rozprzestrzenianie
się
epitopów
–
proces
polegający
na
rozszerzaniu
pierwotnej
odpowiedzi
na
jeden


epitop 
 na 
 kolejne, 
 różne 
 od 
 niego 
 epitopy 
 – 
 zarówno 
 w 
 ramach 
 jednego 
 antygenu


(wewnątrzcząsteczkowe), 
 jak 
 i 
 kompletnie 
 różnych 
 antygenów 
 (międzycząsteczkowe). 
 Bardzo


powszechne
zjawisko
w
chorobach
z
autoimmunizacji.

W 
 chorobach 
 z 
 autoimmunizacji 
 możemy 
 także 
 wyróżnić 
 takie, 
 w 
 których 
dominuje 
 mechanizm


komórkowy
 zależny 
 od 
 LTh1 
 i 
 (co 
 jest 
 nowym 
 odkryciem) 
 LTh17, 
 oraz 
 takie, 
 w 
 których 
dominuje


mechanizm
humoralny
zależny
od
LTh2.
Wyróżniamy
także
choroby
kompleksów
immunologicznych.

1

Choroby
zależne
od
mechanizmów
komórkowych

Proces
aktywacji
tego
mechanizmu
wygląda
następująco:

1. Komórki 
 dendrytyczne 
 prezentujące 
 autoantygeny 
spotykają 
 w 
 węzłach 
 chłonnych


autoreaktywne
dziewicze
limfocyty
T
 i
przekazują
im
sygnał
aktywacji
(prezentacja
antygenu


oraz
kostymulacja),

2. Wstępnie 
 zaktywowane 
 komórki 
 docierają 
 do 
 tkanki 
 docelowej 
 i 
 tam 
ulegają 
 ponownej


aktywacji
 w 
 kontakcie 
 z 
 obecnymi 
 tam 
 APC 
 (głównie 
 przez 
 interakcję 
CD40L
 limfocytów) 
 –


prowadzi
to
do
syntezy
cytokin
promujących
odpowiedź
komórkową
(IL‐12,
IL‐18,
IL‐23),

3. LTc,
makrofagi,
cytokiny
i
chemokiny
dokonują
rzezi
niewiniątek.

Choroby
zależne
od
mechanizmów
humoralnych

Mechanizmy
wywoływania
objawów
autoimmunizacji
przez
przeciwciała:

• Opsonizacja
i
stymulowanie
fagocytozy
lub
aktywacja
dopełniacza:


◦ anemia
autoimmunohemolityczna,


◦ autoimmunologiczna
trombocytopenia,

• Związanie
się
przeciwciała
z
antygenami
błony
podstawnej
i
stymulacja
niszczenia
tkanki:

◦ zespół
Goodpasture'a
(p‐ciała
przeciw
kolagenowi
IV),

• Związanie
się
przeciwciała
z
receptorem,
prowadzi
do
pobudzenia
bądź
zahamowania:

◦ choroba
Gravesa
(Ig
naśladuje
działanie
TSH
i
pobudza
tarczycę),

◦ miastenia
(Ig
blokuje
receptor
dla
ACh
w
płytce
motorycznej
i
stymuluje
jego
niszczenie),

◦ twardzina
układowa
(Ig
stymulują
receptor
dla
PDGF
i
prowadzą
do
nadprodukcji
kolagenu),

Choroby
kompleksów
immunologicznych

Cały 
 czas 
 w 
 organizmie 
 jakieś 
 komórki 
 ulegają 
 rozpadowi. 
 Ich 
 pozostałości 
 są 
 wiązane 
 przez


autoprzeciwciała
naturalne
IgM,
które
aktywują 
dopełniacz,
a
ten
z
kolei
pomaga
je
transportować
i


usuwać
w
wątrobie
i
śledzionie.
Jeżeli
ten
proces
ulegnie
zaburzeniu,
nieusunięte
kompleksy
odkładają


się
w
tkankach
(w
skórze,
narządach
wewn.)
i
stymulują
proces
zapalny,
który
prowadzi
do
uszkodzenia


2

tychże
tkanek.
Długotrwały
proces
zapalny
prowadzi
do 
aktywacji
LB
oraz
KD
 (poprzez
receptory 
TLR


reagujące 
 na 
 proces 
 rozpadu), 
 co 
 w 
 dalszej 
 kolejności 
 prowadzi 
 do 
 powstawania 
patologicznych


autoprzeciwciał
IgG
o
wysokim
powinowactwie
do
autoantygenów.
I
wtedy
już
jest
w
ogóle
przerąbane.

Mechanizmy
zapewniające
tolerancję
na
własne
antygeny


1. Centralne:








a) Selekcja
negatywna
w
grasicy
–
apoptoza
tymocytów,
które
rozpoznają
autoantygeny
ze
zbyt


dużym
powinowactwem.
Mogą
one
również
różnicować
się
w 
Treg.
Mechanizm
ten
może

zawodzić,
jeżeli
dany
antygen
nie
uległ
z
jakiegoś
powodu
ekspresji
w
grasicy,


b) Selekcja
negatywna
limfocytów
B
–
zachodzi
w
szpiku,


2. Obwodowe:








a) Delecja 
 klonalna
 – 
 może 
 wynikać 
 z 
 kontaktu 
 z 
 antygenem 
prezentowanym 
 przez 
 APC


w
specyficznych 
 warunkach
 (duże 
 powinowactwo 
 limfocytu, 
 brak 
 aktywacji 
 APC) 
 lub

z
apoptozy
komórek
w
wyniku
AICD
(apoptoza
wywołana
aktywacją),


b) Sekwestracja
antygenu:

• Anatomiczna
 –
istnienie
fizycznych
barier
oddzielających
antygen
od
autoreaktywnych


limfocytów,
np.
w
jądrze,
w
mózgu
–
jednak
znane
bariery
nie
są
zbyt
szczelne
i
ten

mechanizm
ma
ograniczone
znaczenie,

• Molekularna
 – 
 na 
 antygenach 
 występują 
epitopy 
 silnie 
 rozpoznawane
 i 
słabiej


rozpoznawane
 – 
 te 
 drugie 
 są 
 normalnie 
 "niewidoczne" 
 dla 
 limfocytów. 
 Jednak 
 przy

masywnym
procesie
zapalnym,
zwiększonej
ekspresji
MHC
i
intensywniejszej
prezentacji,

epitopy
"ukryte"
mogą
być
rozpoznawane
i
indukować
proces
autoimmunizacji,


c) Anergia
klonalna
–
powstaje
w
wyniku
pobudzenie
TCR
bez
kostymulacji,


d) Aktywna
supresja
–
Treg
uniemożliwiają
trwałe
połączenie
się
APC
z
limfocytami
w
węzłach


chłonnych
i
w
tkankach
docelowych,
hamują
aktywację
KD.


Tr1
 powstają
pod
wpływem
IL‐10
i
wytwarzają
cytokiny
supresorowe
(IL‐10,
IL‐5,
TGF‐β),
a

Th3
wydzielają
głównie
TGF‐β,

Czynniki
prowadzące
do
zniesienia
autotolerancji


1. Czynniki
endogenne:








a) Geny
 –
mają
tutaj
znaczenie
przede
wszystkim 
HLA
 (głównie
MHC
II),
poza
tym
może
to


wynikać
z
defektu
układu
dopełniacza
lub
DNazy
(SLE),
a
także
ekspresji
genu
AIRE
w
grasicy

–
lista
genów
jest
tutaj
oczywiście
dłuższa,
ale
kto
by
się
tym
przejmował,


b) Zaburzenia
funkcji
komórek
regulatorowych:

• z
powodu
spadku
ich
aktywności
(cukrzyca
typu
I,
SM),

3

• z 
 powodu 
 spadku 
 ich 
ilości
 w
 krążeniu 
 i
 wzroście 
 w
 tkance
 zajętej, 
 z 
 jednoczesnym


spadkiem
skuteczności
ich
wpływu
na
komórki
efektorowe
(RZS,
zapalenie
jelita),

• z 
 powodu 
 dużej 
lokalnej 
 syntezy 
 cytokin 
 prozapalnych
 i 
selekcji
 limfocytów


efektorowych
o
dużej
odporności
na
wpływ
regulacji,


c) Zwiększone
wytwarzanie
IFN‐α
–
ma
znaczenie
w:

• SLE,

• cukrzycy
typu
I,

• zespole
Sjögrena,


d) Hormony
płciowe
–
estrogeny
i
progesteron
w
małych
dawkach
stymulują
odpowiedź
typu


Th1,
a
w
dużych
działają
immunosupresyjnie.
W
związku
z
tym,
w
III
trymestrze
ciąży
łagodzą

się
objawy
niektórych
chorób
autoimmunizacyjnych,
ale
kobiety
zapadają
częściej
na
takie

choroby
jak:

• RZS,

• SM,

• miastenię,

• ch.
Hashimoto,

• twardzina
układowa


2. Czynniki
egzogenne:








a) Uraz
 – 
 zniesienie 
sekwestracji
 anatomicznej, 
 ale 
 musi 
 ono 
 nastąpić 
 po 
 już 
 wcześniejszej


immunizacji
antygenami
danej
tkanki,
występuje
bardzo
rzadko,


b) Infekcje 
 wirusowe 
 i 
 bakteryjne
 –
 immunizacja 
 może
 przebiegać 
 na 
 drodze 
molekularnej


mimikry
(jeżeli
antygeny
patogenu
są
podobne
do
autoantygenów,
może
powstać
odpowiedź

na
te
autoantygeny),
udowodniono
taki
mechanizm
dla:

• Paciorkowcowa
gorączka
reumatyczna
–>
zapalenie
zastawek
i
mięśnia
sercowego,

• Zespół
Guillain‐Barrégo
–>
autoimmunizacyjny
paraliż
obwodowy,

• Borelioza
–>
zapalenie
stawów,

Może
także
następować
immunizacja
przeciwko
białkom
HSP
w
wyniku
powtarzającego
się

kontaktu 
 z 
 podobnymi 
 HSP 
 bakterii. 
Superantygeny, 
 poprzez 
 poliklonalną 
 aktywację

limfocytów,
także
mogą
prowadzić
do
autoimmunizacji,


c) Pobudzenie 
 receptorów 
 TLR
 – 
 może 
 być 
 traktowane 
 jako 
 "sygnał 
 niebezpieczeństwa",


a
wywoływanie
nie
tylko
przez
produkty
mikroorganizmów,
ale
także
produkty
pochodzące

z
własnych
tkanek.
Pobudzenie
TLR
komórek
APC
pozwala
im 
aktywować
autoreaktywne

limfocyty
–
bez
tego
pobudzenia
ulegałyby
one
delecji
klonalnej,


d) Czynniki 
 środowiska 
 zewnętrznego
 – 
 UV, 
 rozpuszczalniki, 
 dym 
 tytoniowy, 
 leki 
 –> 
 mogą


wpływać
na
strukturę
niektórych
białek
i
nadawać
im
immunogenność.

4

Terapia
chorób
autoimmunizacyjnych


1. Substytucja
(np.
enzymu,
hormonu)
–
np.
w
cukrzycy
typu
I
lub
chorobie
Hashimoto,


2. Immunosupresja
(GKS,
NLPZ
i
in.),


3. Terapia
antygenowo
swoista:


a) Leczenie 
 autoantygenem
 – 
 podawanie 
 autoantygenu 
 w 
dużych 
 dawkach
 (–> 
 delecja


klonalna),
mniejszych
dawkach
(–>
anergia
klonalna),
kompleków
antygen‐MHC
(tzw.
RTL
–

recombinant
TCR
ligands)
–
na
tę
terapie
wrażliwe
są
bardziej
LTh1,
dlatego
automatycznie

przechyla
się
przewagę
odpowiedzi
na
LTh2,


b) Zmienione 
 ligandy 
 peptydowe 
 (APL)
 – 
 autoantygeny 
 o 
 nieco 
 zmienionej 
 strukturze, 
 co


wpływa
na
reakcję
limfocytów
na
ich
związanie
–
od
osłabienia
odpowiedzi,
przez
stymulację

powstawania 
innego
typu
odpowiedzi,
do
wprowadzania
w 
stan
anergii.
Zaliczamy
tu
na

przykład 
terapię 
 SM 
 octanem 
 glaSrameru, 
 który 
 indukuje 
 powstawanie 
 limfocytów

supresyjnych,


4. Terapia
antygenowo
nieswoista:


a) Neutralizacja 
 cytokin 
 prozapalnych
 – 
 sztandarową 
 cytokiną 
 tutaj 
 jest 
TNF, 
 który 
 ma


znaczenie
w
patogenezie
cukrzycy
typu
I,
RZS,
SM,
coliSs
ulcerosa,
zesztywniającym
zapaleniu

stawów 
 kręgosłupa 
 i 
 wielu 
 innych. 
 Blokuje 
 się 
 go 
 przeciwciałem 
 monoklonalnym 
 lub

rozpuszczalnym
receptorem,


b) Terapia
cytokinami
przeciwzapalnymi
–
IL‐10
(ch.
Crohna,
coliSs
ulcerosa,
RZS)
i
IFN‐β
(SM),


c) Hamowanie
migracji
autoreaktywnych
LT
 –
np.
przeciwciało
blokujące 
integryny
α4
 (SM,


RZS,
coliSs
ulcerosa),
agonista
receptorów
S1P,


d) Terapia
genowa
–
np.
wprowadzanie
genów
dla
cytokin
przeciwzapalnych
lub
zmieniających


odpowiedź
na
LTh2,
genów
dla
FasL
itp.

5