W zjawiskach autoimmunizacyjnych odgrywają rolę:
Autoantygeny – antygeny znajdujące sie na prawidłowych komórkach ustroju (receptor acetylocholinowy na kom. mięśniowych), w cytoplazmie (np. enzym dekarboksylaza kwasu glutaminowego w kom. wysp Langerhansa) lub wytwarzane i wydzielane przez prawidłowe komórki ustroju (insulina)
Komórki dendrytyczne – w wyniku migracji z tkanek i narządów docierają do okolicznych węzłów chłonnych i aktywują dziewicze autoreaktywne limf T. Odgrywają tez role w restymulacji limf. pamięci w tkankach i w podtrzymywaniu aktywnego stanu zapalnego
Autoreaktywne limf T – są w stanie rozpoznać epitopy pochodzące z autoantygenu w połączeniu z autologiczną cząsteczką MHC. Najważniejsze to autoreaktywne limf Th, bo pod ich kontrolą są inne kom. układu odpornościowego.
Autologiczne limf B – są w stanie rozpoznać autoantygeny rozpuszczalne bez połączenia z MHC. Funkcja komórek prezentujących antygeny autoreaktywnym limf. T, uzyskują w ten sposób pomoc w wytwarzaniu autoprzeciwciał.
Autoprzeciwciała – wytwarzane przez atoreaktywne limf B mogące wiązać antygeny rozpuszczalne lub powierzchniowe. Mogą powodować niszczenie tkanek i narządów.
CHOROBY AUTOIMMUIZACYJNE CZŁOWIEKA
Przebieg przewlekły, okresy pogorszeń i polepszeń, prowadzące do trwałego inwalidztwa a nawet do śmierci.
Choroby autoimmmunizacyjne
Autoimmunizacja
Choroby zależne od mechanizmów komórkowych
Pierwszy etap w regionalnych węzłach chłonnych
Komórki dendrytyczne:
Prezentują limfocytom T autoantygeny w kontekście MHC II
Dostarczają sygnał kostymulujacy
Przekazują limfocytowi informacje, jaki sposób odpowiedzi będzie najskuteczniejszy
Wytwarzają IL-12 i IL-18 (induktory odp. komórkowej)
Dają limfocytom wskazówkę jak dotrzeć do źródła problemu
Ponowna aktywacja autoreaktywnych limfocytów w tkankach docelowych (obecne tam kom. dendrytyczne reaktywują chorobotwórcze limf. przez interakcję CD40 z obecnym na limf. ligandem CD154)
synteza IL-12, IL-18, IL-23 i dalsze nasilenie choroby
Choroby zależne od wytwarzania przeciwciał
W ustroju powstają autoprzeciwciała bezpośrednio lub pośrednio odpowiedzialne za pojawiające sie objawy
Mechanizmy immunologiczne:
Opsonizacja antygenów/komórek przez przeciwciała – w efekcie ułatwiona fagocytoza lub zabicie kom. z udziałem dopełniacza, np. niszczenie erytrocytów w niedokrwistości autoimmunohemolitycznej oraz niszczenie płytek krwi w małopłytkowości na tle autoimmunizacyjnym.
Związanie autoprzeciwciała z antygenami błony podstawnej – aktywowany jest dopełniacz, neutrofile i makrofagi, niszczona jest tkanka, np. zespół Goodpasture’a (patogenna rola przeciwciał przeciwko łańcuchowi α3 kolagenu typu IV w błonach podstawnych pęcherzyków płucnych i kłębuszków nerkowych krwotok z naczyń włosowatych płuc i kłębuszkowe zapalenie nerek)
Związanie sie autoprzeciwciał z receptorami – autoprzeciwciała mogą blokować lub stymulować dany receptor
Choroba Gravesa – autoprzeciwciała przeciwko receptorowi dla tyreoglobuliny naśladują TSH, stymulują gruczoł tarczowy nadczynność tarczycy.
Miastenia – przeciwciała przeciwko podjednostkom receptora dla acetylocholiny w płytce motorycznej nie tylko blokują ten receptor, ale też prowadzą do niszczenia płytki motorycznej przez aktywację dopełniacza i fagocytozę przez makrofagi.
Choroby kompleksów immunologicznych
Antygeny obumarłych komórek (np. antygeny jądrowe) rozpoznawane przez IgM
Aktywacja dopełniacza
Kompleksy są wiązane przez receptor CR1, transportowane do wątroby i śledziony (eliminacja)
Jeśli mechanizm usuwania obumarłych kom. jest nieskuteczny wtedy kompleksy odkładają sie w tkankach (niszczenie tkanek przez proces zapalny)
W toczniu układowym rumieniowatym kompleksy odkładają sie na skórze i w narządach np. nerkach. Genetycznie uwarunkowany niedobór składowych dopełniacza prowadzi do zaburzonego oczyszczania krwi z kompleksów.
Kompleks DNA-autoprzeciwciało anty-DNA aktywuje limf B, plazmacytoidalne kom. dendrytyczne, wytwarza dużo IFN-α
Naturalnie autoprzeciwciała usuwające kompleksy to IgM a w patologii np. w toczniu są to IgG
U chorych z toczniem, z zespołem Sjögrena i RZS zwiększone stężenie czynnika aktywującego limfocyty B (BAFF – należy do rodziny TNF), co prowadzi do ekspansji limf. B i wzrostu wydzielania autoprzeciwciał.
MECHANIZMY ZAPEWNIAJACE TOLERANCJĘ NA WŁASNE ANTYGENY
Mechanizmy tolerancji
Centralne Obwodowe
(w centralnych narządach limf)
W grasicy w procesie apoptozy giną limfocyty autoreaktywne. Przeżywają limf. o małym i średnim powinowactwie do autoantygenu.
Okazało sie ze limfocyty o dużym powinowactwie do autoantygenów mogą ulegać delecji oraz różnicować sie w Treg mające zdolność indukowania tolerancji obwodowej
Warunkiem delecji limfocytów autoreaktywnych jest ekspresja autoantygenu w grasicy
Ekspresja autoantygenów w grasicy kontrolowana przez gen AIRE
Brak ekspresji danego autoantygenu przeżycie i wydostanie sie na obwód limfocytów autoreaktywnych. (zagrożenie dla autotolerancji)
TOLERANCJA OBWODOWA
Mechanizmy zapewniające tolerancję obwodową mają za zadanie niedopuszczenie do aktywacji autoreaktywnych limf T, które wydostały sie z centralnych narządów limf.
Delecja klonalna
Podatne na delecję są limfocyty o większym powinowactwie do kompleksu MHC-peptyd (szanse na przeżycie mają te z powinowactwem małym i średnim)
Wpływ ma też stan kom prezentującej antygen – jeśli zostanie ona aktywowana przez limf Th to zaktywuje limfocyt autoreaktywny Tc autoimmunizacja (dzieje sie tak tylko wtedy jeśli komórka prezentująca ma na pow. antygen rozpoznawany przez limf Th
Jeśli kom. prezentująca nie jest aktywowana przez Th delecja limf Tc autoreaktywnych
Ignorancja – sekwestracja antygenu (niedostępność antygenu)
sekwestracja anatomiczna – np. autoantygeny, które nie dostają sie do krwi, oddzielone od niej szczelnym śródbłonkiem. Nie dostają sie do grasicy i limfocyty reaktywne w stosunku do nich przeżywają
sekwestracja molekularna – związana z istnieniem w autoantygenach epitopów bardziej i mniej immunogennych. Epitopy dominujące są efektywnie prezentowane dojrzewającym limf T prowadząc do ich eliminacji. Przeżywają limf T rozpoznające epiopy mniej immunogenne. Przy procesie zapalnym (np. w zakażeniu wirusowym) wydzielane cytokiny TNF i IFN-γ zwiększają ekspresję MHC, cząsteczek kostymulujacych, co prowadzi do efektywnej prezentacji epitopów mało immunogennych i aktywacji limf T autoreaktywnych (autoimmunizacja).
Anergia klonalna
Jeśli limf dziewiczy stymulowany jest tylko przez TCR a nie ma kostymulacji przechodzi w stan anergii (brak wytwarzania IL-2 i brak proliferacji w odpowiedzi na antygen)
Aktywna supresja – komórki regulatorowe
Limfocyty Treg o fenotypie CD4+CD25+Foxp3+
Ich indukcja i aktywacja w węzłach chłonnych zależna od interakcji CD28 i B7
Są zdolne do ingerencji w procesie autoimmunizacji na każdym jego etapie głównie przez kontakt międzykomórkowy
W węzłach limf uniemożliwiają stabilne i długotrwałe połączenie kom dendrytycznych z limfocytami
Jeśli mechanizm ten zawiedzie dochodzi do lokalnej ekspansji limf. Treg w zagrożonych tkankach, w których starają sie zablokować aktywację limf. autoreaktywnych poprzez wpływ na ich interakcję z lokalnymi kom dendrytycznymi.
Limf Treg indukują w kom dendrytycznych zmiany fenotypowe (spadek ekspresji MHC, cząsteczek kostymulujacych, spadek wydzielania cytokin) – kom dendrytyczne przestrajają sie z koaktywujących limfocyty na supresyjne.
Nazwa dzięki warunkom środowiska obecnym podczas ich aktywacji w węzłach limfatycznych
Do podklasy tej należą limf Tr1, do których indukcji niezbędna jest IL-10. Swój efekt supresorowy wywierają przez wytwarzanie IL-10, Il-5, TGF-β
Populacja Th3 - wytwarzają przede wszystkim TGF-β, są indukowane w przewodzie pokarmowym w procesie tolerancji pokarmowej.
CZYNNIKI ENDOGENNE
Geny kodujące MHC – największe powiązanie z chorobami autoimmunizacyjnymi (najważniejsze geny dla MHC II, co potwierdza kluczową rolę limf Th w autoimmunizacji)
Zwiększone ryzyko RZS – osoby z HLA-DR2
Cukrzyca –HLA-DQ8
Toczeń układowy rumieniowaty - deficyt jednej ze składowych dopełniacza (C1q lub C4)
SLE – mutacja genu dla DNAzy (osłabiona aktywność enzymu powoduje akumulację niestrawionego materiału genetycznego, zaw. autoantygeny istotne dla rozwoju SLE)
W stanie zdrowia – równowaga miedzy kom. autoreaktywnymi a trzymającymi je w ryzach limfocytami regulatorowymi
Cukrzyca typu I, SM – zmniejszona aktywność limf Treg, ich liczba taka sama jak u zdrowych
Zapalenie jelita, RZS – obniżona liczba limf Treg we krwi obwodowej, zwiększona liczba w narządach chorych (nie zapobiega to rozwojowi choroby), bo limfocyty efektorowe niszczące tkanki uzależniają sie od supresorowego działania limf Treg
Pęcherzyca zwykła – spadek liczby limf Tr1 swoistych w stosunku do autoantygenu desmogleiny 3
RZS, SLE – zmniejszona liczba kom NKT
IFN-α – niezwykle plejotropowe działanie, aktywujące układ odpornościowy
Zwiększone stężenie w surowicy chorych na toczeń układowy, cukrzycę typu I, zespół Sjogrena.
Cukrzyca typu I i wrzodziejące zapalenie jelita grubego – tyle samo kobiet i mężczyzn
RZS, SM, miastenia – 60-75% kobiety
SLE, choroba Gravesa, choroba Hashimoto, twardzina układowa – 80% kobiety
Kobiety ciężarne z RZS lub SM złagodzenie choroby podczas ciąży (bo duże dawki hormonów żeńskich: estrogenu i progesteronu mogą działać immunosupresyjnie)
Hormony żeńskie w małych dawkach, czyli poza ciążą nasilają wytarzanie IFN-γ i promują odpowiedź Th1
Mężczyźni chorzy na RZS mają mniej testosteronu niż zdrowi
CZYNNKI ENDOGENNE
Uraz:
Zniesienie sekwestracji antygenu przez uraz fizyczny, termiczny, zapalny doprowadza do wydostania sie autoantygenów poza istniejącą barierę zapoczątkowanie odpowiedzi na autoantygeny
Uraz prowadzi też do zwiększenia ekspresji białek szoku cieplnego (HSP) a także wzrostu ekspresji cząsteczek adhezyjnych i syntezy cytokin pozapalnych
Np. zapalenie jąder po zabiegach przeprowadzonych z uszkodzeniem nasieniowodów (uczulenie na własne nasienie)
Infekcje wirusowe i bakteryjne:
Teoria molekularnej mimikry – zakażenie wirusem lub bakterią mającymi epitopy wykazujące podobieństwo do antygenów gospodarza może prowadzić do aktywacji limf. autoreaktywnych i rozwoju odp. na własne antygeny.
| Choroba | Czynnik wywołujacy | Mechanizm patogenetyczny |
|---|---|---|
| Gorączka reumatyczna | Streptococcus |
Reakcja krzyżowa miedzy paciorkowcowym antygenem M5 a białkami zastawek, rozwój zapalenia m.sercowego |
| Zespół Guillaina-Barrego | Campylobacter jejuni |
Reakcja miedzy lipopolisacharydami bakteryjnymi a gangliozydami obwodowego ukł. nerwowego, odkładanie sie autoprzeciwciał w przewężeniach Ranviera, paraliż obwodowy |
| Borelioza z Lyme | Borrelia byrgdorferi | Reakcja krzyżowa miedzy białkiem OspA bakterii a cząsteczką LFA-1, rozwój zapalenia stawów |
Bakterie i wirusy mogą oddziaływać na poliklonalne aktywatory proliferacji limfocytów
W wypadku limf T – superantygeny bakteryjne (białka paciorkowców, gronkowców) aktywują znaczną część limf. T mających w swoim receptorze dany łańcuch Vβ, a wśród nich także limf T autoreaktywne
W wypadku limf B - rolę aktywatorów poliklonalnych odgrywają LPS, wirus Epsteina-Barr, wirus opryszczki, HIV, pierwotniak Trypanosoma cruzi
Do rozwoju autoimmunizacji nie wystarczy sama obecność limf. autoreaktywnych, potrzebują one do działania rozpoznania autoantygenu w kontekście alarmującym je o niebezpieczeństwie
Takim sygnałem może być związanie receptorów TLR przez ich ligandy (produkty wirusowe, bakteryjne, grzybicze itp.)
To tłumaczy indukujący wpływ wirusów i bakterii na choroby autoimmunizacyjne.
Infekcja to źródło sygnału o niebezpieczeństwie a odpowiedź na własne tkanki powstaje przy okazji walki z mikrobem.
Aktywacja TLR może być też powodowana przyłączeniem ligandu endogennego
TLR2 i TLR4 – wiążą endogenne białka szoku termicznego
TLR4 – wiąże fibrynogen i β-defensyny
TLR3 – wiąże mRNA
TLR7 i TLR9 –wiążą DNA
Wszystkie te cząsteczki mogą być obecne na miejscu urazu lub procesu zapalnego a kwasy nukleinowe mogą pochodzić z komórek ginących przez apoptozę.
Zaobserwowano, że kom. dendrytyczne dojrzewające pod wpływem stymulacji TLR stają się odporne na supresyjny efekt limfocytów Treg, co potencjalnie może prowadzić do przełamania tolerancji na autoantygeny.
Inne elementy srodowiska zewnetrzenego
Promienie słoneczne UVB mogą indukować charakterystyczne zmiany skórne w toczniu
Ekspozycja na rozpuszczalniki organiczne i dym tytoniowy – związek z zespołem Goodpasture’a
Chlorek winylu i związki krzemu indukują twardziznę układową
Leki jak np. hydralazyna, prokainamid, hydantoina – występowanie objawów tocznia
Podawanie peptydów pochodzących z autoantygenów podskórnie lub dootrzewnowo może spowodować delecję klonalną autoreaktywnych limfocytów.
Terapia ta prowadzi do indukcji naturalnych mechanizmów autotolerancji
Podaje sie też kompleksy peptyd-MHC tzw. rekombinowane ligandy dla TCR (RTL - recombinant TCR ligands)
Peptydy naturalnie rozpoznawane przez autoreaktywne limfocyty T, nieco tylko zmodyfikowane
Modyfikacja wpływa na zmianę siły sygnału aktywującego limfocyt
Składa sie z polipeptydów zawierających 4 aminokwasy: alaninę, lizynę, kwas glutaminowy i tyrozynę.
U pacjentów z SM aktywuje limf T o szerokim zakresie swoistości, wytwarzające IL-5 i IL-13 i zdolne do supresji odpowiedzi na antygeny osłonki mielinowej.
Neutralizacja głównie TNF
Cytokina ta ma duże znaczenie w niszczeniu osłonki mielinowej w SM, wysepek trzustkowych w cukrzycy typu I, resorpcji kości i stymulacji proliferacji fibroblastów w stawach dotkniętych RZS
Stosuje sie przeciwciała monoklonalne przeciwko TNF (infliksymab) lub rozpuszczalny receptor dla TNF (etanercept)
Skuteczne w RZS, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniu skóry
W chorobie Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, RZS
Podaje sie IL-10 znaną z działania przeciwzapalnego i immunosupresyjnego
Stosuje sie też IFN-β w stwardnieniu rozsianym
Blokowanie cząsteczek i cytokin uczestniczących w przyłączaniu autoreaktywnych limfocytów do ogniska chorobowego
Skuteczne w SM, RZS, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego – przeciwciała blokujące integryny α4 (natalizumab)
Powikłania – postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia a nawet zgony
W SM podawanie fingolimodu – agonisty receptorów S1P1 hamuje migrację limfocytów zatrzymując je węzłach limfatycznych.