Postępy Biochemii 59 (1) 2013

45

Paulina Pergoł

1,

Agata Nowak-Stępniowska

1

Katarzyna Drela

2

Alfreda Padzik-Graczyk

1

1

Pracowania Biochemii, Instytut Optoelektro-

niki, Wojskowa Akademia Techniczna, War-

szawa

2

Zakład Neurobiologii Naprawczej, Instytut

Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M.

Mossakowskiego PAN, Warszawa



Pracowania Biochemii, Instytut Optoelektro-

niki, Wojskowa Akademia Techniczna, ul. Ka-

liskiego 2, 00-908 Warszawa; tel.: [phone];

e-mail: [e-mail]

Artykuł otrzymano 11 sierpnia 2012 r.

Artykuł zaakceptowano 15 stycznia 2013 r.

Słowa kluczowe: komórki macierzyste, nowo-

tworowe komórki macierzyste, nowotwory

Wykaz skrótów: APC (ang. adenomatous po-

lyposis coli) — białko supresyjne szlaku Wnt;

ASC (ang. adult stem cells) — somatyczne (doj-

rzałe) komórki macierzyste; BCC (ang. basal cell

carcinoma) — nowotwór podstawnokomórko-

wy skóry; CSC (ang. cancer stem cells) — nowo-

tworowe komórki macierzyste; Dvl (ang. dishe-

velled) — białko cytoplazmatyczne szlaku Wnt;

ESC (ang. embryonic stem cells) — embrionalne

komórki macierzyste; Fzd (ang. frizzled) —

białko transbłonowe szlaku Wnt; LRP (ang. li-

poprotein receptor related protein) — białko zwią-

zane z receptorem LDL; MMP (ang. matrix me-

talloproteinase) — metaloproteazy macierzowe;

N

EC

(ang. notch extracellular domain) — domena

zewnątrzbłonowa białka Notch; N

IC

(ang. notch

intracellular domain) — domena cytoplazma-

tyczna białka Notch; N

TM

(ang. notch transmem-

brane domain) — domena transbłonowa białka

Notch; Oct-3/4 (ang. octamer3/4) — czynnik

transkrypcyjny aktywujący proliferację komór-

kową; PDGF (ang. platelet derived growth factor)

— pochodzący z płytek czynnik wzrostu; POU

(ang. pit-oct-unc) — czynniki transkrypcyjne

wiążące się z DNA; SC (ang. stem cells) — ko-

mórki macierzyste; Shh (ang. sonic hedgehog) —

białko aktywujące szlak sygnałowy Shh; SMO

(ang. smothened) — białka transbłonowe szlaku

Shh, ang. Patched (Ptch) — rodzina białek re-

ceptorowych szlaku Shh; TGFβ (ang. transfor-

ming growth factor) — transformujący czynnik

wzrostu; VSEL (ang. very small embryonic-like)

— bardzo małe komórki macierzyste o cechach

komórek embrionalnych; Wnt (ang. wingless/

integration signaling) — białko aktywujące szlak

sygnałowy Wnt

Znaczenie komórek macierzystych w inicjacji i rozwoju nowotworów

STRESZCZENIE

I

nicjacja nowotworu może być wynikiem nagromadzenia się mutacji zachodzących w

prawidłowych komórkach macierzystych, powodujących zablokowanie różnicowania

się tych komórek. Wiele wspólnych cech, jakie posiadają komórki macierzyste z niektóry-

mi komórkami nowotworowymi sugeruje, że za inicjację i progresję nowotworu mogą być

odpowiedzialne nowotworowe komórki macierzyste. Szczególne znaczenie ma zdolność do

samoodnowy i proliferacji komórkowej, które są głównym powodem wznowy choroby no-

wotworowej i tworzenia przerzutów. Za proliferację komórkową odpowiedzialne są przede

wszystkim szlaki sygnałowe Wnt, Notch, Shh i czynniki transkrypcyjne Oct-4, Nanog. Po-

znanie przyczyn inicjacji i rozwoju nowotworów jest kluczowe dla udoskonalenia leczenia

tych groźnych dla życia chorób.

WPROWADZENIE

Komórki macierzyste (SC, ang. stem cells) ze względu na swoje wyjątkowe

właściwości i wiążące się z nimi perspektywy terapeutyczne są przedmiotem

wielu badań biomedycznych. Komórki te odpowiedzialne są za wzrost prawi-

dłowych tkanek oraz naprawę tkanek uszkodzonych w organizmach [1]. Pod-

stawowymi właściwościami umożliwiającymi pełnienie powyższych funkcji są:

i) zdolność do samoodnowy — odtwarzania w wyniku symetrycznych bądź

niesymetrycznych podziałów oraz ii) zdolność do wielokierunkowego różnico-

wania.

Za regenerację uszkodzonych tkanek w dorosłych organizmach odpowie-

dzialne są somatyczne komórki macierzyste ASC (ang. adult stem cells). Znajdują

się one w tzw. niszach w określonych miejscach w organizmie m.in. w szpiku

kostnym, tkance tłuszczowej, trzustce, wątrobie, naskórku oraz innych tkankach

i narządach. ASC głównie posiadają ograniczoną zdolność do różnicowania i

mogą się przekształcić w komórki potomne w obrębie tkanki z której pochodzą.

Można jednak znaleźć publikacje wykazujące, że wyizolowane ze szpiku me-

zynchymalne komórki macierzyste, mogą miedzy innymi zróżnicować się w

kierunku neuralnym czy epitelialnym. Somatyczne komórki macierzyste róż-

nią się przede wszystkim stopniem zróżnicowania oraz pełnionymi funkcjami

od embrionalnych komórek macierzystych ESC (ang. embryonic stem cells), naj-

słabiej zróżnicowanych, z których powstają wszystkie komórki [2-4]. Ostatnio

zidentyfikowano w szpiku kostnym dorosłego organizmu populacje komórek

o morfologii i markerach powierzchniowych charakterystycznych dla embrio-

nalnych komórek macierzystych, które nazwano VSEL (ang. very small embry-

onic-like). Stanowią one nieliczną grupę, małych komórek o średnicy 2-4 µm o

bardzo szerokim spektrum różnicowania. VSEL są zdolne różnicować się we

wszystkie trzy listki zarodkowe i mogą być źródłem pluripotencjalnych komó-

rek macierzystych potrzebnych do regeneracji uszkodzonych tkanek. Analiza z

zastosowaniem mikroskopu elektronowego wykazała, że komórki te posiadają

cechy budowy morfologicznej charakterystyczne również dla embrionalnych

komórek macierzystych. Mianowicie, posiadają one stosunkowo duże jądra oto-

czone wąskim pasmem cytoplazmy, w których znajduje się rozluźniona forma

chromatyny, euchromatyna[5].

Komórki macierzyste można również sklasyfikować pod względem zdolno-

ści do różnicowania na następujące grupy:
• komórki totipotencjalne — występują w pierwszych 2-3 dniach po zapłodnie-

niu i mogą różnicować się we wszystkie komórki organizmu, w tym komórki

popłodu (łożysko, sznur pępowinowy, błony płodowe);

• komórki pluripotencjalne — są zdolne do przekształcenia się w każdy typ

komórki czy tkanki, oprócz komórek popłodu;

• komórki multipotencjalne — różnicują się w obrębie jednego z trzech listków

zarodkowych: ektodermy, endodermy, mezodermy;

• komórki unipotencjalne — zdolne jedynie do różnicowania się w określony

typ komórek [6].

46

www.postepybiochemii.pl

Wyżej wynmienione właściwości komórek macierzy-

stych skłoniły wielu badaczy do podejmowania prób zasto-

sowania tych komórek w medycynie regeneracyjnej oraz w

leczeniu nowotworów. Terapie z zastosowaniem komórek

macierzystych mogą być powiązane z bezpośrednim zastę-

powaniem przez nie komórek uszkodzonych lub oddzia-

ływaniem pośrednim, poprzez korzystny wpływ na endo-

genne procesy regeneracyjne organizmu. Najnowsze dane

ukazują potencjalne możliwości wykorzystania komórek

macierzystych nie tylko w hematologii, ale również w te-

rapii przeciwnowotworowej oraz w leczeniu chorób prze-

wlekłych i genetycznych, chorób neurologicznych zarówno

tych o charakterze neurodegeneracyjnym, jak i w ostrych

uszkodzeniach układu nerwowego oraz wielu innych [4,7].

Obecnie podejmowane są próby zastosowania modyfiko-

wanych genetycznie komórek macierzystych jako specjal-

nie zaprojektowanych nośników dostarczających określoną

substancję do komórek lub tkanek [8]. W przyszłości ruty-

nowe wykorzystanie komórek macierzystych w medycynie

jest wielce prawdopodobne, jednak dalszy rozwój tej tech-

nologii wymaga przede wszystkim ustalenia i zoptyma-

lizowania standardów izolacji oraz ekspansji wraz z okre-

śleniem możliwości różnicowania poszczególnych typów

komórek w zależności od potrzeb, w różnych przypadkach

chorobowych. Mimo znacznego postępu w badaniach nad

terapią komórkową dotychczasowe efekty kliniczne wyda-

ją się nie do końca satysfakcjonujące, przede wszystkim z

powodu ryzyka powstania transformacji nowotworowej.

W wielu publikacjach z zastosowaniem modeli zwierzę-

cych zwraca się uwagę na negatywne skutki związane z

przeszczepem komórek macierzystych, możliwości zaini-

cjowania procesu nowotworowego i powstanie guza [9,10].

Ostatnio okazało się, że po kilku latach od przeszczepu neu-

ralnych komórek macierzystych, u pacjenta zidentyfikowa-

no nowotwór mózgu, którego komórki nie były zgodne pod

względem antygenów HLA z komórkami biorcy. Dalsze ba-

dania wykazały, że nowotwór składał się z dwóch populacji

komórek, które wcześniej zostały przeszczepione [11].

NOWOTWOROWE KOMóRKI MACIERZYSTE

PRZEGLąD HISTORYCZNY

Po raz pierwszy podobieństwo komórek nowotworowych

do komórek macierzystych zauważyli Rudolf Virchow i Ju-

lius Conhein już w XIX wieku, lecz hipotezy te nie zostały

potwierdzone badaniami eksperymentalnymi [12]. Przeło-

mowym odkryciem dla istnienia nowotworowych komórek

macierzystych CSC (ang. cancer stem cells) były testy wyko-

nane w 1985 roku przez Anne Hamburger i Sydney Salmon.

Zauważyli oni, że nie wszystkie komórki wyizolowane z li-

tych guzów posiadają zdolność do proliferacji. Okazało się,

że tylko 1 na 1000 do 1 na 5000 komórek wyizolowanych

były zdolne do tworzenia kolonii [13]. Ponadto w 1961 roku

doświadczenia przeprowadzone przez Chester Soutcham i

Aleksander Brunschwing wykazały, że komórki pobrane od

chorych z rozsianym nowotworem złośliwym wstrzyknięte

pod skórę tym samym pacjentom w małym stopniu powo-

dowały formowanie nowych ognisk nowotworowych. Do

zainicjowania guza niezbędne było przeszczepienie przy-

najmniej 1 000 000 komórek nowotworowych [14]. Wyniki

tych doświadczeń pozwoliły wnioskować, że istnieją małe

populacje komórek odpowiedzialne za inicjacje, wzrost i

proliferacje nowotworów. W toku długoletnich badań, do-

piero w 1997 roku udało się zespołowi John’a Dick wyizo-

lować pierwsze nowotworowe komórki macierzyste z całej

populacji w ostrej białaczce szpikowej (AML) [15]. Pierwsza

identyfikacja CSC z nowotworu piersi opublikowana zosta-

ła w 2003 roku, natomiast rok później opisano CSC central-

nego układu nerwowego [16-18]. Nowotworowe komórki

macierzyste są przedmiotem zainteresowania naukowców

różnych dziedzin, choć są tematem dużej liczby badań to

wiele aspektów dotyczących powstawania i rozwoju CSC

czeka jeszcze na wyjaśnienie.

HIPOTEZY POWSTAWANIA CSC

Nowotworowe komórki macierzyste mogą powstawać w

wyniku mutacji genetycznych zachodzących w komórkach

macierzystych, progenitorowych lub nawet w zróżnicowa-

nych komórkach somatycznych. Pochodzenie tych komó-

rek pozostaje dyskusyjne i może być różne, w zależności od

typu danej tkanki i nowotworu.

Hipoteza zakładająca, że nowotworowe komórki macie-

rzyste powstają w wyniku zmian epigenetycznych i nagro-

madzenia mutacji zachodzących w prawidłowych komór-

Rycina 1. Mechanizmy transformacji nowotworowej SC. Nowotworowe komórki

macierzyste mogą powstawać na skutek mutacji zachodzących w macierzystych

komórkach (SC), progenitorowych (PC) lub komórkach zróżnicowanych (MC).

Postępy Biochemii 59 (1) 2013

47

kach macierzystych potwierdza wiele wspólnych cech, któ-

re te dwa typy komórek posiadają. Transformacja prawidło-

wej komórki, w komórkę nowotworową nie jest jednoeta-

powym procesem, tylko nagromadzeniem znaczącej liczby

mutacji. Komórki macierzyste żyją dłużej od komórek zróż-

nicowanych i bardziej narażone są na kumulację zmian pro-

wadzących do inicjacji nowotworu. Przypuszcza się rów-

nież, że źródłem nowotworowych komórek macierzystych

mogą być komórki progenitorowe (prekursorowe), które są

komórkami pośrednimi pomiędzy macierzystymi komór-

kami, a zróżnicowanymi i posiadają częściową zdolność do

samoodnowy. Część badaczy sugeruje, że CSC pochodzą z

komórek już zróżnicowanych, które w wyniku nagroma-

dzonych mutacji zyskały umiejętność samoodnawiania się

oraz odróżnicowując, zdobyły inne cechy komórek macie-

rzystych (Ryc. 1). Model ten zakłada, że relatywnie duża

populacja komórek mogłaby być źródłem nowotworowych

komórek macierzystych, choć faktycznie tylko mała grupa

z nich jest zdolna do inicjacji nowotworu [19,20]. Jadnakże,

ostatnio przeprowadzone badania wykazały, że komórki

nowotworu piersi pod wpływem radioterapii, uległy trans-

formacji do nowotworowych komórek macierzystych [21].

Inna koncepcja zakłada, że istnieją w dorosłym organizmie

bardzo małe komórki macierzyste VSEL, które z powodu

ich słabego zróżnicowania i dużej zdolności do proliferacji

również mogą być potencjalnym źródłem nowotworu [22].

PORóWNANIE PRAWIDŁOWYCH I

NOWOTWOROWYCH KOMóREK MACIERZYSTYCH

W celu identyfikacji czynników regulujących funkcjono-

wanie nowotworowych komórek macierzystych, kluczo-

we zdaje się porównanie ich z prawidłowymi komórkami

macierzystymi. Obie populacje wykazują wiele wspólnych

cech, poniżej wymieniono najważniejsze z nich wraz z wy-

jaśnieniami [23].

1. Zdolność do samoodnowy

Samoodnawialność jest podstawową cechą komórek

macierzystych, umożliwiającą utrzymywanie pewnej puli

tych komórek przez całe życie organizmu. W zależności od

warunków i zapotrzebowania, komórka macierzysta może

ulegać podziałom symetrycznym, w wyniku których po-

wstają dwie komórki macierzyste bądź niesymetrycznym,

w których jedna komórka potomna jest macierzysta, a dru-

ga ulega różnicowaniu. Proces samoodnawialności cha-

rakterystyczny jest zarówno dla prawidłowych komórek

macierzystych, jak również nowotworowych komórek ma-

cierzystych. W kontrolowanie procesu samoodnowy zaan-

gażowane są szlaki przekazywania sygnału takie jak Wnt,

Shh, Notch. Właśnie rozregulowanie tych szlaków może

być przyczyną transformacji komórek macierzystych w no-

wotworowe i prowadzić do inicjacji nowotworów. W rezul-

tacie nadmierne namnażanie niezróżnicowanych komórek

nie pełniących swoich funkcji, może powodować progresję

nowotworu oraz inwazję do sąsiadującej tkanki [24,25].

2. Występowanie w podobnych regionach organizmu

Wykazano, iż komórki macierzyste zasiedlają miejsca

silnie ukrwione zwane niszami naczyniowymi, które pełnią

rolę mikrośrodowiska dla tych komórek. Podstawowym

składnikiem nisz są komórki śródbłonka, które zapewnia-

ją odpowiednią równowagę pomiędzy samoodnawianiem

się komórek macierzystych, a ich różnicowaniem. Ostatnie

badania wykazały, że nowotworowe komórki macierzyste

obecne in vivo w nowotworach mózgu, koncentrują się przy

naczyniach włosowatych. Natomiast hodowane in vitro

wraz z komórkami śródbłonka, wykazują selektywne powi-

nowactwo do tych komórek tworząc skupiska. Stwierdzo-

no również, że związanie się CSC z komórkami śródbłonka

powoduje wzmożenie procesów samoodnowy i zwiększa

populacje tych komórek.[23]

3. Wydzielanie czynników wzrostu oraz stymulacja angio-

genezy

Charakterystyczną cechą prawidłowych i nowotworo-

wych komórek macierzystych jest zdolność zapewnienia

sobie dopływu stałych czynników wzrostu. W tym celu an-

gażowane są różne czynniki między innymi cytokiny, któ-

re są autokrynnymi i parakrynnymi czynnikami wzrostu i

przeżycia komórek. Cytokiny proangiogenne są niezbęd-

ne do tworzenia nowych naczyń krwionośnych, które do-

starczają tlen i substancje odżywcze do komórek. Niektóre

nowotwory poprzez produkcje czynników wzrostu, takich

jak interleukiny promują angiogenezę, przerzuty i wzrost

nowotworu. Część badaczy sugeruje, że za procesy te od-

powiedzialne są nowotworowe komórki macierzyste, które

stymulują wydzielanie wyżej wymienionych czynników

[26,27]. Wykazano, że czynniki wzrostowe znajdujące się

w macierzy zewnątrzkomórkowej komórek macierzystych

tj. TGFβ, PDGF występują również w niektórych nowotwo-

rach. Podobnie podejrzewa się, że proliferację i migrację

komórek nowotworowych wspomagają metaloproteinazy

macierzowe MMP występujące w komórkach macierzy-

stych. Przykładem są metaloproteinazy MMP1, MMP2,

MMP7, MMP9, MMP11, których nadmierną aktywność wy-

kryto w nowotworach kości, jelita, trzustki, żołądka [28-30].

4. Odporność na chemioterapeutyki i radioterapię

Komórki nowotworowe nabywają odporności na che-

mioterapeutyki poprzez szereg mechanizmów. Często

można zaobserwować, że po pierwszej reakcji nowotworu

na leki dochodzi do wznowienia populacji nowotworowych

komórek odpornych na dany typ chemioterapii. Przypusz-

cza się, że za wznowę odpowiedzialne są CSC, które tak jak

SC mogą występować dłuższy czas w fazie G0 w tzw. sta-

nie „uśpionym” (ang. quiescence state) co czyni je niewraż-

liwymi na leki, działające jedynie na dzielące się komórki.

Dlatego wnioskuje się, że część nowotworowych komórek

macierzystych może przetrwać chemioterapię i powodo-

wać wznowienie nowotworu. Dodatkowo prawidłowe i

nowotworowe komórki macierzyste posiadają zdolności

naprawcze DNA. Cecha ta czyni je odpornymi na zmiany

genetyczne wywołane promieniowaniem [31,32]. Ważnym

czynnikiem chroniącym nowotworowe komórki macierzy-

ste przed związkami toksycznymi jest wysoka aktywność

białek błonowych — transporterów ABC występująca rów-

nież w SC. Zadaniem transporterów ABC jest usunięcie

czynników szkodliwych w tym leków przeciwnowotwo-

rowych poza komórkę przed osiągnięciem ich stężenia le-

48

www.postepybiochemii.pl

talnego, korzystając z energii pozyskanej z hydrolizy ATP.

Przykładem jest zidentyfikowana glikoproteina P, należąca

do rodziny transporterów ABC, której wzmożona synteza

była widoczna w wielu nowotworach [33].

5. Starzenie replikacyjne

Od dawna wiadomo, że komórki somatyczne zdolne są

do przejścia określonej liczby podziałów komórkowych, po

upływie których aktywowane zostają czynniki wywołują-

ce apoptozę. Proces ten jest kontrolowany przez telomery

— terminalne odcinki chromosomów. Po każdym podziale

długość telomerów ulega skróceniu, aż do pewnej długości,

która jest sygnałem dla komórki do zainicjowania procesu

apoptozy. Wykazano, że zarówno prawidłowe jak i nowo-

tworowe komórki macierzyste cechuje wysoka aktywność

telomerazy, enzymu powodującego wydłużanie się telo-

merów. Utrzymywanie stałej długości telomerów jest po-

wodem względnej „nieśmiertelności” obu typów komórek,

ponieważ nie podlegają one procesom starzenia komórko-

wego [34,35].

6. Synteza podobnych receptorów powierzchniowych

Każdy typ komórek charakteryzuje się swoistymi re-

ceptorami zgromadzonymi na powierzchni, co pozwala

na ich identyfikację. Prawidłowe i nowotworowe komór-

ki macierzyste posiadają wspólną gamę wielu markerów

powierzchniowych między innymi CXCR4, Sca-1, CD133,

CD24, CD34, CD44, c-kit, c-met, LIF-R, BMI1. Wykazano,

że specyficzny dla komórek macierzystych receptor CD133,

występuje również w niektórych komórkach nowotwo-

ru jelita grubego, wątroby, trzustki, prostaty, płuc czy w

raku mózgu. Udowodniono również obecność CD24 w no-

wotworze piersi wraz z CD44, który jest charakterystycz-

ny również dla nowotworowych komórek macierzystych

okrężnicy oraz prostaty. Zasługującym na szczególną uwa-

gę jest receptor CXCR4, który może być odpowiedzialny za

tworzenie przerzutów. Obecność CXCR4 na powierzchni

CSC jest pomocna w identyfikacji tej małej populacji komó-

rek w masie guza. [22,23,36-38].

7. Szlaki sygnałowe zaangażowane w samoodnowę oraz

proliferację komórkową

Za progresję nowotworu i samoodnowę prawdopodob-

nie odpowiedzialne są nowotworowe komórki macierzyste.

W procesy te zaangażowane są te same szlaki sygnałowe,

które występują w prawidłowych komórkach macierzy-

stych. Szybkie tempo proliferacji komórek nowotworowych

i ich zdolność do samoodnowy to cechy powodujące naj-

większą destrukcję organizmu. Zahamowanie tych proce-

sów jest głównym celem terapii antynowotworowej, dla-

tego temat ten zasługuje na szczególną uwagę i wymaga

głębszego wyjaśnienia [39,40].

ZNACZENIE CSC W PROGRESJI NOWOTWORóW

Wiele badań wskazuje, że za kontrolę procesów samood-

nowy i proliferacji komórek odpowiedzialne są określone

czynniki oraz wewnątrzkomórkowe szlaki metaboliczne.

Mutacje zachodzące w genach kodujących białka wchodzą-

ce w cykl tych przemian tj. Wnt, Notch, Shh mają znaczący

wpływ na powstawanie nowotworów. Kluczową rolę peł-

nią również białka które są czynnikami transkrypcyjnymi,

w szczególności białka Oct-3/4, Nanog, Rex1, Sox2. [41].

SZLAKI SYGNAŁOWE

SZLAK Wnt

Szlak Wnt został zidentyfikowany jako jeden z głównych

szlaków sygnałowych występujących w nowotworach, re-

gulujący wzrost, ruchliwość komórek oraz różnicowanie.

Przekazywanie sygnału za pomocą ścieżek Wnt może być

różne i zależy ono od rodzaju liganda Wnt oraz warun-

ków panujących w komórce. Wyróżniamy dwie ścieżki

sygnałowe: kanoniczną (zależną od β-kateniny) oraz nie-

kanoniczną (zależny m.in. od stężenia jonów wapnia). Na

rycinie 2 przedstawiona została kanoniczna ścieżka sygna-

łowa Wnt, która ma znaczący wpływ na proces nowotwo-

rzenia i proliferację chorobowych komórek.

Przyczyny aktywacji ścieżki Wnt w procesie nowotwo-

rzenia są wynikiem mutacji poszczególnych białek tego

szlaku lub wyciszania ekspresji negatywnych regulatorów

Wnt/β-kateniny tj DKK lub WIF1. Najbardziej narażo-

ne na mutacje są: białko supresyjne APC, Axin lub sama

β-katenina. Wszystkie mechanizmy powodują ten sam

Rycina 2. Szlak sygnałowy Wnt. Sygnał na drodze tego szlaku przekazywany

jest w wyniku związania specyficznych białek Wnt z receptorami znajdującymi

się na powierzchni komórek. Jednym z nich jest receptor Fzd (ang. frizzled), który

po związaniu z białkiem Wnt powoduje fosforylację białka Dvl(ang. dishevelled).

Zaktywowane Dvl wiążą się z kompleksem APC-Acyna-Konduktyna hamując

działanie dwóch kinaz odpowiedzialnych za fosforylację β-kateniny: 3β syntazy

glikogenu oraz kazeiny 1α. Zablokowanie fosforylacji uniemożliwia degradację

β-kateniny w lizosomach ponieważ nie jest ona rozpoznawana przez składnik

ligazy ubikwitynowej: β-TrCP. Prowadzi to do stabilizacji i kumulacji β-kateniny,

która aktywuje czynniki transkrypcyjne Tcf/Lef indukując ekspresje genów od-

powiedzialnych za regulację cyklu komórkowego, proliferację, apoptozę oraz w

konsekwencji progresję nowotworową [42-44].

Postępy Biochemii 59 (1) 2013

49

efekt końcowy, mianowicie kumulację β-kateniny w jądrze

komórkowym, aktywującą czynniki transkrypcyjne Tcl/Lef

i w konsekwencji inicjującą ekspresję genów docelowych.

Niektóre z tych genów kodują białka o kluczowej roli dla

kancerogenezy. Należą do nich między innymi c-myc, cy-

klina D1, surwiwina [42-45].

Czynnik transkrypcyjny c-myc powoduje przejście ko-

mórki z fazy G1 do fazy S indukując wyjście komórek ze

stanu niezróżnicowanego. C-myc jest proonkogenem, który

ma znaczący wpływ na wzrost i proliferacje komórkową jak

również indukcje apoptozy. Wykazano, że podobny efekt

powodują cykliny D1, które poprzez tworzenie komplek-

sów z kinazami cdk4 i cdk6 oraz fosforylację białka pRb

również pobudzają proliferację komórkową i mają wpływ

na podział komórkowy [46]. Bardzo często w komórkach

nowotworowych i macierzystych można zaobserwować

zwiększoną ilość innego białka surwiwiny, która nie wy-

stępuje w komórkach już zróżnicowanych [47]. Surwiwiny

natomiast są inhibitorami apoptozy, a tym samym blokują

działanie chemioterapeutyczne [48,49].

Badania przeprowadzone na myszach udowodniły, że

zaburzenia Wnt1 prowadzą do nowotworów piersi oraz

nadmierna ekspresja tego genu czyni komórki odporne na

działanie leków. Natomiast nadekspresja Wnt5 powoduje

uzłośliwienie nowotworów, zwiększając ruchliwość i pro-

liferację zmienionych komórek [50].

SZLAK Notch

Sygnalizacja Notch ma kluczowe znaczenie dla rozwoju i

utrzymania homeostazy tkanek. Reguluje procesy związane

z nabywaniem określonego fenotypu podczas ich różnico-

wania oraz kontroluje przeżywalność i interakcje między-

komórkowe [51,52]. Schemat przekazywania sygnału za po-

mocą tego szlaku został przedstawiony na rycinie 3.

Udowodniono, że ścieżka Notch aktywuje procesy zwią-

zane z przeżyciem komórek oraz inicjuje ich proliferację, ale

również zatrzymuje cykl komórkowy i decyduje o różnico-

waniu. Między innymi nadmierna aktywacja Notch pro-

wadzi do podwyższenia poziomu białek HES, HRT/HET

zaangażowanych w progresję czerniaka i do zahamowania

syntezy białka MAP-2 sprzyjającej proliferacji komórek.

Ponadto, zwiększona aktywacja szlaku Notch sprzyja

powstawaniu przerzutów poprzez polepszenie właściwo-

ści adhezyjnych i migracyjnych tych komórek. Przykładem

jest Notch1, który przez inicjację ekspresji m.in. kinazy ty-

rozynowej przyczyniającej się do tworzenia kompleksu

przylegania komórkowego sprzyja tworzeniu przerzutów

czerniaka.

Zaburzenia poziomu receptora Notch, zostały udoku-

mentowane w różnych typach nowotworów. Dużą zawar-

tość białka Notch1 i Notch2 zaobserwowano w nowotworze

szyjki macicy, jelita grubego, trzustki, skóry czy mózgu. Na-

tomiast wzmożona synteza Notch3 i Notch4 występuje w

nowotworze trzustki i w czerniaku. [53-56].

Przełomowym krokiem w terapii przeciwnowotworo-

wej wydaje się być ostatnio otrzymane, wysoce specyficz-

ne przeciwciało dla receptorów Notch1 i Notch2. Badania

wykonane na myszach wykazały, że podanie tego przeciw-

ciała hamuje wzrost komórek nowotworowych w różnych

typach nowotworów. Dodatkowo zaobserwowano zmniej-

szenie angiogenezy i redukcję masy guza. Otrzymane wy-

niki dowodzą, że ścieżka sygnałowa Notch pełni ważną

funkcję w inicjacji i progresji choroby nowotworowej [57].

SZLAK Shh

Ścieżka sygnałowa Shh odgrywa istotną rolę w

embriogenezie i regulacji komórek macierzystych, a w

sytuacji patologicznej w indukcji procesu nowotworowego.

Nadekspresja białka Shh na błonie komórek nowotworo-

wych pobudza je autokrynnie do stałej proliferacji, powo-

dując progresję nowotworu.

Zapoczątkowanie szlaku sonic hedgehog następuje po-

przez połączenie aktywnego białka Shh z receptorem Ptch

i aktywację SMO, co powoduje rozszczepienie białek Gli

aktywujących geny docelowe (Ryc. 4). W prawidłowych

komórkach macierzystych aktywacja białka SMO zwięk-

sza transkrypcję Ptch1 i w wyniku sprzężenia zwrotnego

dochodzi do zahamowania procesu proliferacji. Jeśli doj-

dzie do mutacji któregoś ze składowych szlaku lub białko

Gli przedostanie się w całości do jądra, spowoduje to ciągłą

proliferację komórkową i może inicjować tworzenie nowo-

tworów.

Rycina 3. Szlak sygnałowy Notch. Ligand znajdujący się na powierzchni błony

jednej komórki przyłączając się do zewnątrzkomórkowego fragmentu białka

Notch sąsiedniej komórki indukuje zmiany w jej transbłonowej części. Sygnał ten

powoduje zmiany konformacyjne w N

TM

odsłaniające domenę wrażliwą na cięcia

proteolityczne. Uwolniony fragment N

IC

przez enzymy proteolityczne (γ sekreta-

zę) wędruje do jądra komórkowego, gdzie przyłącza się do białka CBF-1/RBP-Jk

związanego z sekwencją genów docelowych [54].

50

www.postepybiochemii.pl

Wykazano, że szlak Shh wpływa również na cykl komór-

kowy, co ma kluczowe znaczenie dla kancerogenezy. Ostat-

nie badania wykazały, że uszkodzenie białka Ptch1 szlaku

Shh powoduje zaburzenia cyklu wynikające m.in. ze wzmo-

żonej syntezy białek regulatorowych takich jak cykliny B i

D. Przewiduje się, że proces ten przyczynia się do zwiększo-

nej proliferacji komórek nowotworowych oraz tworzenia

przerzutów. Mutacje w szlaku Shh występują ze wzmożoną

częstotliwością w nowotworze podstawnokomórkowym

skóry (BCC), kolczystokomórkowym (SCC) jak również w

glejaku [58-62].

CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE

Wiele obserwacji wskazuje, że za proliferację komórek

nowotworowych odpowiadają również niektóre czynniki

transkrypcyjne, które zmieniają ekspresję genów docelo-

wych. Komórka macierzysta poprzez sieć oddziaływań

białek oraz specyficznych czynników transkrypcyjnych tj.

Oct-3/4, Nanog, STAT3, Sox2, Bmi1, Rex1 może pozostać w

stanie pluripotencjalnym oraz jest zdolna do proliferacji, co

zostało udowodnione w badaniach in vitro. Podejrzewa się,

że te same mechanizmy działają w nowotworowych komór-

kach macierzystych [63,64].

Udowodniono, że czynnik transkrypcyjny Oct-3/4 (PO-

U5F1) jest niezbędny w utrzymaniu niezróżnicowanego

stanu komórek macierzystych. Białko to należy do rodzin-

ny czynników transkrypcyjnych POU (ang. pit-oct-unc) i in

vivo występuje w komórkach węzła zarodkowego blasto-

cysty. Wiadomo, że ekspresja genu Oct-3/4 zanika wraz ze

stopniem zróżnicowania komórki, natomiast w dojrzałych

komórkach somatycznych w ogóle nie występuje [65,66].

Ostatnio wykazano, że białko Oct-3/4 występuje w trzech

izoformach Oct-3/4A, Oct-3/4B i najsłabiej poznany Oct-

-3/4B1 oraz posiada kilka wariantów transkrypcyjnych i

pseudogenów. Wiadomo, że tylko Oct-3/4A jest odpowie-

dzialny za właściwości pluripotencjalne komórek, natomiast

funkcja pozostałych izoform nie jest w pełni poznana [67].

Badania kliniczne wykazały obecność Oct-3/4 w różnych

rodzajach nowotworów takich jak nowotwory piersi, jelita,

pęcherza [68]. Ponadto wykazano, że u pacjentów z nowo-

tworami charakteryzującymi się dużą zawartością tego biał-

ka, występuje szybsza progresja, częstsze przerzuty oraz

większa śmiertelność [69].

Za utrzymywanie komórek w stanie pluripotencji odpo-

wiada również białko Nanog, występujące między innymi

w embrionalnych komórkach macierzystych. Brak aktyw-

ności tego białka umożliwia różnicowanie się komórek, co

potwierdza jego znaczącą rolę w ich samoodnawialności

[65,70]. Wykazano, że transfekcja prawidłowych komórek

genem Nanog może powodować ich transformacje w CSC.

Ponadto najnowsze badania pokazują, że obniżenie zawar-

tości tego czynnika powoduje zmniejszenie tempa prolife-

racji linii komórkowych wywodzących się z nowotworu

piersi, jelita grubego, prostaty [71]. Sugeruje się, że Nanog

może służyć jako biomarker nowotworowych komórek ma-

cierzystych i być pomocny w identyfikacji tych komórek

w masie guza [72]. Dodatkowym aspektem, który podnosi

znaczenie Nanog w nowotworzeniu jest zdolność do two-

rzenia kompleksów z białkiem STAT-3 i aktywacji procesu

syntezy eksportera MDR1, należącego do rodziny białek

ABC, który odpowiedzialny jest za utrzymywanie leków

przeciwnowotworowych poza komórką [63]. W hodowli in

vitro obecność obu tych białek Oct-3/4 i Nanog w komórce

macierzystej jest wystarczająca do utrzymywania jej w sta-

nie niezróżnicowanym [73].

PODSUMOWANIE

Badania nad komórkami macierzystymi mają funda-

mentalne znaczenie w rozwoju leczenia chorób nowo-

tworowych. Szczególnie groźne dla organizmu są nowo-

twory złośliwe z tendencją do tworzenia przerzutów do

innych tkanek oraz zdolne do odnawiania się po zastoso-

wanym leczeniu. Z tego powodu, głównym celem terapii

onkologicznej powinny być nowotworowe komórki macie-

rzyste, dla których niewystarczająco skuteczne wydają się

być terapie konwencjonalne takie jak radioterapia czy che-

mioterapia i po zakończonym leczeniu komórki te mogą ini-

cjować powrót choroby. Istotnym aspektem jest wyjaśnienie

roli czynników regulujących szlaki proliferacji i różnicowa-

nia komórkowego, którego uszkodzenia mogą być przyczy-

ną inicjacji i progresji nowotworów, ale również tworzenia

przerzutów. Zablokowanie proliferacji tych komórek spo-

woduje zmniejszenie masy guza i zatrzymanie rozwoju

choroby nowotworowej. W wyniku badań okazało się, że

zablokowanie szlaku Notch spowodowało zredukowanie

do 1/5 komórek CSC, co zatrzymało proces formowania

guza [74]. Udowodniono również, że zastosowanie cyklo-

paminy, która wiąże białko SMO szlaku Shh powoduje

uwrażliwienie nowotworowych komórek macierzystych na

Rycina 4. Szlak sygnałowy Shh. Sygnałem dla komórki jest przyłączenie cząstecz-

ki cholesterolu do karboksylowego końca receptora Shh, a następnie połączenie

tego kompleksu z receptorem Ptch, co wywołuje aktywację białka SMO (ang.

smothened). Następnie SMO powoduje rozszczepienie białek Gli i przedostanie

się ich fragmentów do jądra komórkowego indukując geny odpowiedzialne za

proliferację[58].

Postępy Biochemii 59 (1) 2013

51

radioterapie [73]. Przypuszcza się również, że nieprawidło-

wa sygnalizacja Wnt powoduje transformacje normalnych

komórek macierzystych w nowotworowe i inicjuje powsta-

wanie nowotworu [64,75].

Wiele poruszanych tu aspektów dotyczących nowotwo-

rowych komórek macierzystych to jeszcze hipotezy, lecz są

one obecnie przedmiotem licznych badań, które pozwolą w

niedalekiej przyszłości na ich pełniejsze wyjaśnienie.

PIŚMIENNICTWO

1. Bach SP, Renehan AG, Potten CS (2000) Stem cells: the intestinal stem

cell as a paradigm. Carcinogenesis 3: 469-476

2. Gil J, Stembalska A, Pesz KA, Sąsiadek MM (2008) Cancer stem cells:

the theory and perspectives in cancer therapy. J App Genet 49: 193-199

3. Jiang J, Lv Z, Gu Y, Li J, Xu L, Xu W, Lu J, Xu J (2010) Adult rat me-

senchymal stem cells differentiate into neuronal-like phenotype and

express a variety of neuro-regulatory molecules in vitro. Neurosci Res

66: 46-52

4. Si YL, ZhaoYL, Hao HJ, Fu XB, Han WD (2011) MSCs: Biological cha-

racteristics, clinical applications and their outstanding concerns. Age-

ing Res Rev 10: 93-103

5. Kucia M, Reca R, Cambell FR (2006) A population of very smallembry-

onic-like (VESEL) CXCR4(+) SSEA-1(+) Oct4(+) stem cells identified in

adult bone marrow. Leucemia 20: 857-869

6. Jaenisch R, Young R (2008) Stem cells, the molecular circuitry of pluri-

potency and nuclear reprogramming. Cell 13: 567-582

7. Dai LJ, Moniri MR, Zeng ZR, Zhou JX, Rayat J, Warnock GL (2011)

Potential implications of mesenchymal stem cells in cancer therapy.

Cancer Lett 305: 8-20

8. Sun XY, Nong J, Qin K, Warnock GL, Dai LJ (2011) Mesenchymal stem

cell-mediated cancer therapy: A dual-targeted strategy of personalized

medicine. World J Stem Cells 3: 96-103

9. Sharpe ME, Morton D, Rossi A (2012) Nonclinical safety strategies for

stem cell therapies. Toxicol Appl Pharmacol 262: 223-231

10. Wong RS (2011) Mesenchymal Stem Cells: Angles or Demons? J Bio-

med Biotechnol doi:10.1155/2011/459510

11. Amariglio N, Hirshberg A, Scheithauer BW, Cohen Y, Loewenthal R,

Trakhtenbrot L, Paz N, Koren-Michowitz M, Waldman D, Leider-Tre-

jo L, Toren A, Constantini S, Rechavi G (2009) Donor-derived brain

tumor following neural stem cell transplantation in an ataxia telan-

giectasia patient. PLoS Med 6: 221-231

12. Virchow R (1855) Editorial Archive fuer pathologische Anatomie und

Physiologie fuer klinishe Medizin. 8: 23-54

13. Hamburger AW, Salmon SE (1977) Primary bioassay of human tumor

stem cells. Science 197: 461-463

14. Southam C, Brunschwig A (1961) Quantitative studies of autotrans-

plantation of human cancer. Cancer 14: 461-463

15. Bonnet D, Dick JE (1997) Human acute myeloid leukemiais organized

as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Na-

ture Med 3: 730-737

16. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez, A, Morrison SJ, Clarke MF

(2003) Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells.

Proc Natl Acad Sci USA 100: 3983-3988

17. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA (2004) Identification of hu-

man brain tumour initiating cells. Nature 432: 396-401

18. Huntly BJ, Gilliland DG (2005) Leukaemia stem cells and the evolution

of cancer-stem-cell research. Nat Rev Cancer 5: 311-321

19. Xiong-Zhi Wu (2007) Origin of Cancer Stem Cells: The role of Self-Re-

newal and Differentiation. Ann Surg Oncol 15: 407-414

20. Shipitsin M, Polyak K (2008) The cancer stem cell hypothesis: in search

of definitions, markers, and relevance. Lab Invest 88: 459-463

21. Santostefano KE, Hamazaki T, Pardo CE, Kladde MP, Terada N (2012)

Fibroblast Growth Factor Receptor 2 homodimerization rapidly redu-

ces transcription of the pluripotency gene Nanog without dissociation

of activating transcription factors. J Biol Chem 36: 30507-30517

22. Kucia M, Ratajczak MZ (2006) Stem cells as a two edgeg sword-from

regeneration to tumor formation. J Physiol Pharmacol 7: 5-16

23. Staniszewska M, Słuczanowska-Głębowska S (2008) Komórki naskór-

ka i ich znaczenie w procesach odnowy. Dermatol Klin 10: 100-104

24. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL (2001) Stem cells, cancer,

and cancer stem cells. Nature 414: 105-111

25. Mackenzie IC (2008) Cancer stem cells. Ann Onkol 5: 40-43
26. Korkaya H, Liu S, Wicha MS (2011) Breast cancer stem cells, cytokine

networks, and the tumor microenvironment. J of Clin Invest 121: 3804-

3809

27. Levina V, Marrangoni AM, DeMarco R, Gorelik E, Lokshin AE (2008)

Drug-Selected Human Lung Cancer Stem Cells: Cytokine Network,

Tumorigenic and Metastatic Properties. PLoS One 8: 1-16

28. Sacewicz I, Wiktorska M, Wysocki T, Niewiarowska J (2009) Mecha-

nizmy angiogenezy nowotworowej. Postępy Hig Med Dosw 63: 159-

168

29. Discher DE, Mooney DJ, Zandstra PW (2009) Growth Factors, Matri-

ces, and Forces Combine and Control Stem Cells. Science 5935: 1673-

1677

30. Haghighipour N, Heidarian S, Shokrgozar MA, Amirizadeh N (2012)

Differential effects of cyclic uniaxial stretch on human mesenchymal

stem cell into skeletal muscle cell. Cell Biol Int 36: 669-675

31. Dean M, Fojo T, Bates S (2005) Tumor stem cells and drug resistance.

Nat Rev Cancer 5: 275-284

32. Statkiewicz M, Małecki M (2009) Macierzyste komórki nowotworowe,

a oporność nowotworów na terapie. Nowotrory 6: 456-463

33. Jamroziak K, Kowalczyk M, Robak T (2002) Białko oporności raka

piersi ABCG2(BCRP/MXR/ABCP) — nowy transporter z nadrodziny

ABC związany z opornością wielolekową. Acta Haem Pol 33: 4

34. Wai LK (2004) Telomeres, Telomerase, and Tumorigenesis. Med Gen

Med 6: 19

35. Hiyama E, Hiyama K (2007) Telomere and telomerase in stem cells. Br

J Cancer 96: 1020-1024

36. Kucia M, Reca R, Miekus K, Wanzeck J, Wojakowski W, Janowska-

Wieczorek A, Ratajczak J, Ratajczak MZ (2005) Trafficking of normal

stem cells and metastasis of cancer cells involve similar mechanisms:

pivotal role of the SDF-1-CXCR4 axis. Stem Cells 23: 879-894

37. Muller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, McClana-

han T, Murphy E, Yuan W, Wagner SN, Barrera JL, Mohar A, Veraste-

qui E, Zlotnik A (2001) Involvement of chemokine receptors in breast

cancer metastasis. Nature 410: 50-56

38. Janik P (2008) Stemowe komórki nowotworowe. Nowotwory 3: 221-

224

39. Pikuła M, Trzonkowski P (2009) Biologia komórek macierzystych

naskórka oraz ich znaczenie w medycynie. Postępy Hig Med Dosw

65: 449-456

40. Reya T (2003) Regulation of Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal.

Recent Prog Horm Res 58: 283-295

41. Behbod F, Rosen JM (2004) Will cancer stem cells provide new thera-

peutic targets? Carcinogenesis 4: 703-711

42. Behrens J, Lusting B (2004) The Wnt connection to tumorigenesis. Int

J Dev Biol 48: 477-487

43. Janssens N, Janicot M, Perera T (2006) The Wnt-dependent signaling

pathways as target in oncology drug discovery. Invest New Drugs 24:

263-280

44. Staal FJ, Noort MM, Strous GJ, Clevers HC (2002) Wnt signals are

transmitted through N-terminally dephosphorylated beta-catenin.

EMBO Rep 3: 63-68

45. Gehrke I, Gandhirajan RK, Kreuzer KA (2009) Targeting the WNT/b-

catenin/TCF/LEF1 axis in solid and haematological cancers: Multi-

plicity of therapeutic options. Eur J Cancer 45: 2759-2767

46. Frye M, Gardner C, Li ER, Arnold I, Watt FM (2003) Evidence that Myc

activation depletes the epidermal stem cell compartment by modulat-

ing adhesive interactions with the local microenvironment. Develop-

ment 130: 2793-2808

52

www.postepybiochemii.pl

47. Dworakowska D (2005) Rola białka p53, pRb, p21

WAF1/CIP1

, PCNA,

MDM2 oraz cykliny D1 w regulacji cyklu komórkowego oraz apop-

tozy. Onkol Pol 4: 223-228

48. Marconi A, Dallaglio K, Lotti R, Vaschieri C (2007) Survivin identifi es

keratinocyte stem cells and is downregulated by anti-b1 integrin dur-

ing anoikis. Stem Cells 25: 149-155

49. Ambrosini G, Adida C, Altieri DC (1997) A novel anti-apoptosis gene,

survivin, expressed in cancer and lymphoma. Nat Med 3: 917-921

50. Weeraratna AT, Jiang Y, Hostetter

G, Rosenblatt K, Duray P, Bittner

M, Trent JM (2002) Wnt5a signaling directly affects cell motility and

invasion of metastatic melanoma. Cancer Cell 1: 279-288

51. Tataria MD, Perryman SV (2006) Stem cells: Tissue regeneration and

cancer. Semin Pediatr Surg 15: 284-292

52. Tsai RY (2004) A molecular view of stem cell and cancer cell self-re-

newal. Int J Biochem Cell Biol 36: 684-694

53. Balint K, Xiao M, Pinnix CC, Soma A, Veres I (2005) Activation of

Notch1 signaling is required for β-catenin-madiated human primary

melanoma progression. J Clin Invest 115: 3166-3176

54. Nickoloff BJ, Osborne BA, Miele L (2003) Notch signaling as a thera-

peutic target in cancer: a new approach to the development of cell fate

modifying agents. Oncogene 22: 6598-6608

55. Lai EC (2004) Notch signaling: control of cell communication and cell

fate. Development 131: 965-973

56. Liu ZJ, Xiao M, Balint K, Smalley KS (2006) Notch1 signaling promotes

primary melanoma progression by activating mitogen-activated pro-

tein kinase/phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathways and up-reg-

ulating N-cadherin expression. Cancer Res 66: 4182-4190

57. Wu

Y, Cain-Hom

C, Choy

L, Hagenbeek

TJ, Leon GP (2010) Thera-

peutic antibody targeting of individual Notch receptors. Nature 464:

1052-1057

58. Daya-Grosjean L, Couve-Privat S (2005) Sonic hedgehog signaling in

basal cell carcinomas. Cancer Lett 225:181-192

59. Jia-xi Z, Li-Wei J, Wei-min L, Cheng-lin M (2006) Role of sonic hedge-

hog In maintaining a pool of proliferating stem cells In the human fetal

epidermie. Hum Reprod 21: 1698-1704

60. Lesiak A, Sysa-Jędrzejowska A, Narbutt J (2010) Rola ścieżki przeka-

zywania sygnału sonic hedgehog w procesie skórnej kancerogenezy.

Pol Merk Lec 29: 141-143

61. Frank-Kamentsky M, Zhang XM, Bottega S (2002) Small-molecule

modulators of Hedgehoge signaling: identification and characteriza-

tion of Smoothened agonists and antagonists. J Biol 1: 10-17

62. Clement

V, Sanchez P, Tribolet

N, Radovanovic

I (2007) HEDGEHOG-

GLI1 Signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-

renewal, and tumorigenicity. Curr Biol 17: 165-172

63. Bourguignon LY, Peyrollier K, Xia W (2008) Hyaluronan-CD44 inter-

action activates stem cell marker Nanog, Stat-3-mediated MDR1 gene

expression, and ankyrin-regulated multidrug efflux in breast andovar-

ian tumor cells. J Biol Chem 283: 17635-17651

64. Wang J, Guo LP, Chen LZ (2007) Identification of cancer stem cell-like

side population cells in human nasopharyngeal carcinoma cell line.

Cancer Res 67: 3716-3724

65. Loh YH, Wu Q, Chew JL, Vega VB, Zhang W, Chen X, Bourque G,

George J, Leong B, Liu J, Wong KY, Sung KW, Lee CW, Zhao XD, Chiu

KP, Lipovich L, Kuznetsov VA, Robson P, Stanton LW, Wei CL, Ruan

Y, Lim B, Ng HH (2006) The Oct-4 and Nanog transcription network

regulates pluripotency in mouse embryonic stem cells. Nat Genet 38:

431-440

66. Jungwoon Lee, Yeorim Go, Inyoung Kang, Yong-Man Han, Jungho

Kim (2010) Oct-4 controls cell-cycle progression of embryonic stem

cells. Biochem J 426: 171-181

67. Atlasi Y, Mowla SJ, Zieaee SA, Gokhale PJ, Andrews PW (2008) Oct4

Spliced variants are differentially expressed in human pluripotent and

nonpluripotent cells. Stem Cells 26: 3068-3074

68. Chang CC, Shieh GS, Wu P, Lin CC, Shiau AL, Wu CL (2008) Oct3/4

expression reflects tumor progression and regulates motility of blad-

der cancer cells. Cancer Res 68: 6281-6291

69. Kim RJ, Nam JS (2011) OCT4 Expression enhances features of cancer

stem cells in a mouse model of breast cancer. Lab Anim Res 27: 147-152

70. Rodda DJ, Chew JL, Lim LH, Loh YH (2005) Transcriptional regulation

of Nanog by Oct4 and Sox2. J Biochem 280: 24731-2473

71. Jeter CR, Liu B, Liu X, Chen X, Liu C, Calhoun-Davis T, Repass J, Za-

ehres H, Shen JJ, Tang DG (2011) Nanog promotes cancer stem cell

characteristics and prostate cancer resistance to androgen deprivation.

Oncogene 30: 3833-3845

72. Shan J, Shen J, Liu L, Xia F, Xu C, Duan G, Xu Y, Ma Q, Yang Z, Zhang

Q (2012) Nanog regulates self-renewal of cancer stem cells through the

insulin-like growth factor pathway in human hepatocellular carcino-

ma. Hepatology 56: 1004-1014

73. Pan G, Thomson JA (2007) Nanog and transcriptional networks in em-

bryonic stem cell pluripotency. Cell Res 17: 42-49

74. Fan X, Matsui W, Khaki L (2006) Notch pathway inhibition depletes

stemlike cells and blocks engraftment in embryonal brain tumors.

Cancer Res 66: 7445-7452

75. Hombach-Klonisch S, Paranjothy T, Wiechec E (2008) Cancer stem

cellsas targets for cancer therapy: selected cancers as examples. Arch

Immunol Ther Exp 56: 165-180

The importance of stem cells in the initiation and development of cancer

Paulina Pergoł

1,

, Agata Nowak-Stępniowska

1

, Katarzyna Drela

2

Alfreda Padzik-Graczyk

1

1

Biochemistry Laboratory, Institute of Optoelectronics, Military University of Technology, 2 Kaliskiego St., 00-908 Warsaw, Poland

2

NeuroRepair Department, Mossakowski Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, 5 Pawińskiego St., 02-106 Warsaw, Poland



e-mail: [e-mail]

Key words: stem cells, cancer stem cells, cancer

ABSTRACT

Initiation of cancer may be the result of mutations occurring in stem cells, which causes blocking the differentiation of these cells. Many

common properties of the stem cells and some tumor cells suggests that cancer stem cells may be responsible for the initiation and progres-

sion of cancer. The special properties of CSC is the ability to self-renewal and cell proliferation, which are the major cause of cancer recur-

rence and metastasis. Signaling pathways (Wnt, Notch, Shh) and pluripotency- connected transcription factors (Oct-4, Nanog) are primarily

responsible for cell proliferation. Understanding the causes of initiation and progression of cancer is crucial for improving treatment of these

life-threatening diseases.