WPROWADZENIE

Cytokiny s¹ to bia³ka wydzielane przez komórki uk³a-

du odpornoœciowego, które reguluj¹ wiele czynnoœci ko-

mórek tego uk³adu. Cytokiny mo¿na podzieliæ wed³ug ich

funkcji na 3 g³ówne grupy: regulatory odpornoœci wrodzo-

nej, regulatory odpornoœci nabytej (adaptacyjnej) i regu-

latory hematopoezy (1). Niektóre cytokiny mog¹ uczest-

niczyæ zarówno w odpowiedzi wrodzonej, jak i nabytej,

dlatego te¿ podzia³ ten nie jest wykluczaj¹cy. Cytokiny

maj¹ specyficzne w³aœciwoœci:

– mog¹ wywo³aæ efekt w komórce tylko pod warun-

kiem obecnoœci receptora dla tej cytokiny, a na skutek po-

³¹czenia cytokiny z receptorem uruchomione zostaj¹ szla-

ki sygnalizacyjne. Wywo³ana zostaje tak¿e aktywnoœæ

transkrypcyjna odpowiednich genów, co oznacza zwykle

zmianê czynnoœci komórki i(lub) proliferacjê;

– dzia³anie niektórych cytokin jest wielokierunkowe,

tzw. plejotropowe – jedna cytokina mo¿e wywo³ywaæ

ró¿ne efekty(np. IL-1 czy IL-7);

– dzia³anie niektórych cytokin ma charakter synergi-

styczny, np. IL-7 i IL-15 w utrzymaniu homeostazy lim-

focytów T czy IL-12 i IL-18 w procesie ró¿nicowania lim-

focytów T CD4+ w subpopulacje Th1 i Th2;

– dzia³anie cytokin mo¿e byæ: 1) autokrynne (efekt na-

stêpuje w komórce, która wytwarza tê cytokinê, 2) para-

krynne – efekt powstaje w komórce s¹siedniej i 3) dzia³a-

nie typu endokrynnego, jeœli w obiegu krwi pojawi siê

du¿a iloœæ cytokiny, co umo¿liwia powstanie efektu

w miejscu oddalonym od Ÿród³a jej wytworzenia;

– cytokiny powstaj¹ de novo po procesie aktywacji,

nie s¹ magazynowane w komórce.

Cytokiny maj¹ zdolnoœæ wi¹zania siê z substancjami

pozakomórkowymi, w tym z ró¿nego rodzaju w³óknami

podœcieliska szpiku, grasicy czy tkanek objêtych proce-

sem zapalnym. Wed³ug zebranych danych IL-2 i TNF-=

wi¹¿¹ siê z fibrynogenem i laminin¹, IL-4 i IFN-C – z he-

paranem, a IL-7 – z fibrynogenem i laminin¹ oraz z hepa-

ranem (2). Substancja pozakomórkowa s³u¿y zatem jako

depozyt cytokin, gotowych do dzia³ania na odpowiednie

komórki docelowe, jednak¿e dopiero po uwolnieniu

z kompleksu cytokina–element substancji pozakomórko-

wej. W procesie uwalniania cytokin zasadnicz¹ rolê pe³-

ni¹ bia³ka enzymatyczne elastazy i metaloproteinazy, wy-

dzielane przez leukocyty.

Cytokiny odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w regulacji odpo-

wiedzi immunologicznej, ³¹cznie z rozwojem komórek

immunologicznie kompetentnych, ich procesami ró¿nico-

wania, homeostaz¹ i utrzymaniem tolerancji immunolo-

gicznej. Homeostaza populacji limfocytów utrzymywana

jest dziêki precyzyjnej równowadze miêdzy proliferacj¹

i prze¿yciem tych komórek a ich apoptoz¹, za co jest od-

powiedzialny szereg cytokin, m.in. IL-7 i IL-15 (3).

Do cytokin zaliczamy wszystkie interleukiny, interfe-

rony, czynnik martwiczy nowotworu (TNF) oraz czynni-

217

Onkol. Pol. 2005, 8, 4: 217-222

ISSN 1505-6732

Prace pogl¹dowe

Cytokiny w procesach odpornoœciowych

Cytokines in immunity

Joanna Kopeæ-Szlêzak

Zak³ad Cytobiologii Hematologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

STRESZCZENIE

W artykule omówiono zasady dzia³ania cytokin, g³ównie interleukin, w procesach wrodzonej

i adaptacyjnej odpornoœci, z uwzglêdnieniem ostatnio opisanych cytokin. Przedstawiono tak-

¿e nowe dane na temat wczeœniej znanych interleukin oraz przytoczono przyk³ady ich zasto-

sowania w immunoterapii nowotworów.

S£OWA KLUCZE:

cytokiny, interleukiny, odpornoϾ, immunoterapia

ABSTRACT

The paper describes principles cytokine functions in innate and adaptative immunity together

with the role of “new” cytokines. In the article showed also data from last years about earlier

known cytokines and noted examples of cytokine advantage in cancer immunotherapy.

KEY WORDS:

cytokines, interleukines, immunity, immunotherapy

5OP4_03P.QXD 2/10/06 12:02 AM Page 217

ki wzrostu i chemokiny – cytokiny o w³asnoœciach chemo-

taktycznych (tab. I).

UDZIA£ CYTOKIN

W REGULACJI ODPOWIEDZI ODPORNOŒCIOWEJ

Odpornoœæ zwykle dzieli siê na wrodzon¹ (inaczej

nieswoist¹) oraz nabyt¹ (adaptacyjn¹). Odpornoœæ wro-

dzona jest filogenetycznie starsza, a adaptacyjna – m³od-

sza, a w jej przebiegu wyró¿nia siê etap aktywacji i etap

efektorowy.

1. ODPORNOή WRODZONA

Odpornoœæ wrodzona jest pierwsz¹ lini¹ obrony orga-

nizmu przed mikroorganizmami. F³ówne elementy tego

systemu to bariera nab³onkowa, komórki o w³asnoœciach

fagocytarnych i cytolitycznych, tj. neutrofile, makrofagi

i komórki NK kr¹¿¹ce w krwi oraz bia³ka komplementu,

bia³ko C-reaktywne i cytokiny. Spoœród cytokin nale¿y

wymieniæ interleukiny: IL-1, IL-12, IL-10, IL-15, IL-18,

IL-23 oraz interferon IFN-C, a tak¿e czynniki zwi¹zane

z procesem zapalnym, tj. czynnik martwiczy nowotworu

TNF-= i czynnik transformuj¹cy wzrostu TGF-> oraz

chemokiny (1, 6).

Obecnie uwa¿a siê, ¿e IL-12 jest zasadniczym media-

torem odpowiedzi wrodzonej, a tak¿e istotnym czynni-

kiem indukcyjnym odpowiedzi adaptacyjnej (ryc. 1).

Spektrum dzia³ania interleukiny IL-12 jest wielokierunko-

we (7):

– stymulacja produkcji IFN-C przez komórki NK i lim-

focyty T,

– zwiêkszenie ró¿nicowania limfocytów T CD4+

w kierunku Th1,

– zwiêkszenie funkcji cytolitycznych komórek NK

i limfocytów T CD8+.

IL-23 dzia³a na limfocyty T pobudzaj¹c je do prolife-

racji. IL-15 jest okreœlana jako g³ówny „czynnik wzrosto-

wy” komórek NK, a jej brak skutkuje powa¿nym niedo-

borem liczby komórek NK (8). IL-18 przede wszystkim

stymuluje syntezê IFN-C w limfocytach T i komórkach

NK i charakteryzuje j¹ synergizm dzia³ania z IL-12 (9).

218

Onkol. Pol. 2005, 8, 4: 217-222

ISSN 1505-6732

Cytokines in immunity

Kopeæ-Szlêzak J.

TABELA I. Wa¿niejsze cytokiny w reakcjach odpornoœci: ich pochodzenie i funkcja lub komórki docelowe (wg 1)

TABLE I.

Cytokines in innate and adaptative immunity (acc. 1)

ród³o cytokiny

Cytokine source

Limfocyty T / T lymphocytes

Limfocyty T CD4+ / T CD4+ lymphocytes

Limfocyty T pamiêci

Memory T lymphocytes

Th1

Th2

Limfocyty B / B lymphocytes

Monocyty/Makrofagi / Monocytes/Macrophages

Komórki dendrytyczne / Dendritic cells

Cytokina

Cytokine

IL-2

IL-19

IL-21

IL-22

TNF-=

TGF->

IL-26

IFN-C

IL-4

IL-5

IL-10

IL-25

IL-12

IL-10

TNF-=

IFN-=

IL-15

IL-18

IL-7

IL-12

IL-23

IL-27

IL-28, IL-29

Funkcja i(lub) komórka docelowa

Function and(or) target cell

Stymulacja proliferacji limfocytów T i B / Stimulation of T and B cells proliferation

Stymulacja dojrzewania limfocytów T / T cell maturing stimulation

Proliferacja i ró¿nicowanie komórek dendrytycznych, NK, T i B / Dendritic cells, T cell and NK cells proliferation and diffe-

rentiation

Indukcja cytokin z rodziny IL-10, hamowanie wydzielania IL-4 / IL-10 cytokine family induction, IL-4 cytokine inhibition

Aktywacja neutrofili, apoptoza komórek / Neutrophil activation, cell apoptosis

Hamowanie proliferacji limfocytów B i T / Inhibition of T and B cells proliferation

Zmiana fenotypu limfocytów T po infekcji wirusem / T cell phenotype change after virus infection

Ró¿nicowanie limfocytów Th1, aktywacja makrofagów / Th1 cell differentiation, macrophage activation

Aktywacja limfocytów B / B cells activation

Stymulacja proliferacji limfocytów B / Stimulation B cell proliferation

Hamowanie aktywnoœci IL-12 i IFN-C / IL-12 and IFN-

C inhibition

Indukcja syntezy IL-4 i IL-5 / IL-4 nad IL-5 synthesis induction

Ró¿nicowanie limfocytów Th1 i stymulacja komórek NK / Th1 cell differentiation, NK cells stimulation

Hamowanie aktywnoœci IL-12 i IFN-C / Inhibition of IL-12 and IFN-

C activation

Aktywacja neutrofili, apoptoza komórek / Neutrophil actovation, cell apoptosis

Aktywacja komórek NK / NK cells activation

Proliferacja limfocytów T CD8 pamiêci i komórek NK / T CD8+ and NK cells proliferation

Indukcja limfocytów T CD4+ w kierunku Th1 lub Th2 / CD4+ T cells in Th1 and Th2 differentiation

Dojrzewanie limfocytów T i B / T and B cells maturing

Ró¿nicowanie Th1, stymulacja komórek NK / Th1 cell differentiation, NK cells stimulation

Stymulacja komórek NK i limfocytów T pamiêci / NK cells and T memory cells stimulation

Indukcja proliferacji limfocytów Th1 i ekspresji IL-12R / Th1 cells proliferation, IL-12 expression induction

AktywnoϾ przeciwwirusowa / Antiviral activity

5OP4_03P.QXD 2/10/06 12:02 AM Page 218

IL-10 ma zasadnicze dzia³anie „inhibitorowe” wobec

syntezy IL-12 w makrofagach i komórkach dendrytycz-

nych i w konsekwencji wstrzymuje syntezê IFN-C. IL-10

hamuje równie¿ aktywacjê limfocytów T oraz obni¿a eks-

presjê moleku³ klasy II MHC na komórkach prezentuj¹-

cych antygen, reguluje zatem w sposób negatywny rozwój

reakcji odpornoœciowej typu wrodzonego na infekcjê. In-

teresuj¹ce jest, ¿e wirus Epsteina-Barra zawiera gen ho-

mologiczny do genu ludzkiej IL-10 i w zwi¹zku z tym wi-

rus ten wykazuje analogiczne dzia³anie w reakcjach

odpornoœciowych jak IL-10 (10).

IFN-C jest wytwarzany w komórkach NK, limfocytach

CD4+ Th1 i CD8+. Komórki NK syntetyzuj¹ IFN w od-

powiedzi na stymulacjê IL-12. IFN-C jest g³ówn¹ cytoki-

n¹ aktywuj¹c¹ makrofagi, w których zwiêksza aktywnoœæ

antybakteryjn¹ przez stymulacjê syntezy aktywnego tlenu

i tlenku azotu.

W odpornoœci wrodzonej Ÿród³em cytokin s¹ komórki

NK i makrofagi, stymulowane przez endotoksyny bakte-

ryjne lub IFN-C z limfocytów T. Objêtoœæ wytworzonych

cytokin mo¿e byæ du¿a, ³atwo wykrywalna w surowicy

krwi, a efekt ich dzia³ania jest nie tylko „lokalny”.

2. ODPORNOή NABYTA (ADAPTACYJNA)

W tym rodzaju odpornoœci cytokiny s¹ mediatorami

proliferacji i ró¿nicowania limfocytów po rozpoznaniu an-

tygenów w fazie wstêpnej (aktywacyjnej) odpowiedzi im-

munologicznej i aktywuj¹ specyficzne komórki efektoro-

we w fazie drugiej– efektorowej. W odpowiedzi adapta-

cyjnej uczestnicz¹ g³ównie limfocyty T i B.

W rozwoju limfocytów T i B istotn¹ rolê pe³ni IL-7,

która jest czynnikiem warunkuj¹cym prze¿ycie i ekspan-

sjê progenitorowych komórek limfoidalnych (common

lymphoid progenitor – CLP) (11). Jest ona wytwarzana

przez komórki podœcieliska szpiku, komórki dendrytycz-

ne, prawid³owe i nowotworowe limfocyty B i T i ma

dzia³anie plejotropowe na homeostazê i prze¿ycie dojrza-

³ych limfocytów T: naiwnych i pamiêci.

Wytwarzanie cytokin w odpornoœci adaptacyjnej jest

g³ówn¹ odpowiedzi¹ limfocytów T na rozpoznanie anty-

genów, limfocyty T s¹ bowiem zasadniczym Ÿród³em

wielu interleukin, istotnych w kooperacji z limfocytami B.

G³ówne cytokiny wydzielane przez limfocyty Th1 to IL-

2 i IFN-C (pochodz¹cy równie¿ z komórek NK), aktywu-

j¹ce makrofagi i komórki cytotoksyczne. IL-2 jest odpo-

wiedzialna za ekspansjê limfocytów T po rozpoznaniu

antygenu i jest wytwarzana przez te same komórki, na

które dzia³a – nazywana bywa autokrynnym czynnikiem

wzrostu dla limfocytów T (12). IL-4, wytwarzana przez

limfocyty T CD4+, powoduje ró¿nicowanie limfocytów

Th2, a z kolei limfocyty Th2 syntetyzuj¹ IL-5, indukuj¹-

c¹ proliferacjê limfocytów B.

Zasadnicza rola cytokin polega na regulowaniu koope-

racji miêdzy komórk¹ prezentuj¹c¹ antygen a limfocytem

T; wra¿liwoœæ limfocytów na dzia³anie cytokin jest jednak

uzale¿niona od wczeœnejszego rozpoznania antygenu

zwi¹zanego z komórk¹ prezentuj¹c¹ antygen (APC)

i TCR limfocytu T. Cytokiny dzia³aj¹ zatem wybiórczo

tylko na takie komórki, które rozpozna³y antygen i mog¹

kontynuowaæ proces adaptacyjnej odpowiedzi odporno-

œciowej przechodz¹c do etapu efektorowego. Przestrzeñ

miêdzy komórk¹ APC a limfocytem T nazywana jest sy-

naps¹ immunologiczn¹ i w zasadzie tylko w niej stê¿enie

interleukin jest odpowiednio wysokie.

W odpornoœci adaptacyjnej cytokiny maj¹ za zadanie

utrzymanie równowagi miêdzy procesami aktywacyjnymi

i hamuj¹cymi funkcje komórek, czyli pe³ni¹ funkcje regu-

lacyjne (1).

219

Onkol. Pol. 2005, 8, 4: 217-222

ISSN 1505-6732

Cytokiny w procesach odpornoœciowych

Kopeæ-Szlêzak J.

IL-12

limfocyt T naiwny

naive T lymphocyte

komórka NK

NK cell

limfocyt T Cd8+

T CD8+ lymphocyte

Aktywacja makrofagów i fagocytoza bakterii

Macrophage activation and microbe phagocytosis

Wzrost

aktywnoœci cytolitycznej

komórek NK i TCD8+

T CD8+ and NK cells

cytolytic activity increase

makrofag i(lub) komórka dendrytyczna

macrophage and(or) dendritic cell

bakterie, antygeny

microbes, antigens

IL-2

limfocyt Th2

Th2 lymphocyte

IL-10

RYCINA 1. Dzia³anie IL-12 w odporno-

œci wrodzonej i adaptacyj-

nej (zmienione wg 1)

FIGURE 1. Interleukine IL-12 func-

tions in innate and adapta-

tive immunity (acc. 1 –

changed)

5OP4_03P.QXD 2/10/06 12:02 AM Page 219

RECEPTORY INTERLEUKIN

Dla cytokin wyró¿nia siê 5 rodzajów receptorów,

z których pierwsze 3 to receptory interleukin, typ IV – to

receptory dla TNF, a typ V – dla chemokin. Kryterium

podzia³u stanowi struktura zewn¹trzkomórkowych do-

men tych receptorów.

Typ I receptora charakteryzuje immunoglobulinopo-

dobna struktura zewn¹trzb³onowej domeny; nale¿¹ do

niego receptory dla IL-1, IL-16 i IL-18. Typ II wykazuje

obecnoœæ cysteiny w domenie pozakomórkowej oraz tryp-

tofanu i seryny (typ II A) oraz dodatkowo domeny immu-

noglobulinopodobnej (typ II B). Do typu II A nale¿¹ m.in.

receptory dla IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-15 oraz IL-21,

a do typu II B – receptory dla IL-6 i IL-12. Typ III recep-

torów interleukin cechuje taka sama struktura, jak w typie

II, ale bez udzia³u tryptofanu i seryny; nale¿y do niego re-

ceptor dla IL-10, a tak¿e receptory dla IFN-= i IFN-C (1).

Zwi¹zanie cytokiny z odpowiednim receptorem urucha-

mia odpowiednie szlaki sygnalizacyjne wewn¹trz komór-

ki, a w efekcie koñcowym – aktywizuje odpowiednie geny

w DNA, czego konsekwencj¹ jest zmiana w funkcjonowa-

niu komórki i np. wejœcie w cykl komórkowy (proliferacja)

lub synteza bia³ek, zmieniaj¹cych stopieñ dojrza³oœci ko-

mórki. Interleukiny po przy³¹czeniu do receptora zwykle

aktywuj¹ szlak sygnalizacyjny okreœlany jako JAK/STAT.

Skrótem JAK oznacza siê kinazê Janusow¹ (od Janusa –

rzymskiego bóstwa wrót), która uczestniczy w przenosze-

niu aktywacyjnych grup fosforowych na spoczynkowe bia³-

ko STAT (signal transducer and activator transcription –

Stymulator transdukcji i aktywator transkrypcji); obecnie

wyró¿nia siê 6 rodzajów tego bia³ka. Uaktywniony STAT

dzia³a jak j¹drowy czynnik transkrypcyjny, przenosi bo-

wiem informacjê do j¹dra komórkowego, wi¹¿¹c odpowie-

dnie fragmenty DNA, co powoduje z kolei aktywnoϾ

transkrypcyjn¹ odpowiednich genów (13) (ryc. 2).

Limfocyty T, B i komórki NK oraz makrofagi i komór-

ki dendrytyczne wykazuj¹ obecnoœæ receptorów dla inter-

leukin w zale¿noœci od linii komórkowej, stopnia dojrza-

³oœci, czynników œrodowiska (np. wp³ywu antygenów)

oraz od aktywacji komórki.

Receptorem dla IL-16 jest moleku³a CD4 o strukturze

immunoglobulinopodobnej (œciœlej – jej 3 i 4 domena),

która wyznacza subpopulacjê limfocytów T pomocni-

czych. Niektóre receptory mog¹ wi¹zaæ wiêcej ni¿ jedn¹

interleukinê, np. ³añcuch > receptora dla interleukiny 2

(IL-2R>-CD122) wi¹¿e tak¿e IL-15. Receptory dla innych

cytokin mog¹ tworzyæ kompleksy, np. receptor IL-

24R jest z³o¿ony z IL-20R i IL-22 R, a heterodimeryczny

IL-26 R to kompleks dwóch elementów: receptora IL-

20R1 i IL-10R2 (14, 15).

Ekspresja receptora ³añcucha = dla IL-2 (CD25) wy-

znacza subpopulacjê limfocytów regulatorowych T CD4+

– jest to przyk³ad tzw. ekspresji konstytutywnej receptora

interleukiny. Limfocyty T pomocnicze Th1 wykazuj¹ moc-

n¹ ekspresjê receptorów dla IL-12 i IL-18, podczas gdy na

limfocytach Th2 ekspresja taka nie wystêpuje; pozwala to

wyró¿niæ te subpopulacje limfocytów T CD4+ (16).

Ekspresja receptora dla IL-7 (CD127) wystêpuje na

progenitorowych komórkach limfocytów T i B, na które

IL-7 ma m.in. wp³yw antyapototyczny przez indukcjê syn-

tezy bia³ka Bcl-2 (11, 17). Ekspresja receptora dla IL-12

jest charakterystyczna tylko dla limfocytów B „naiw-

nych” (7).

W oparciu o strukturê receptorów wyró¿niono nastê-

puj¹ce rodziny interleukin: rodzinê IL-2, która obejmuje

równie¿ IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21, a receptory tych

interleukin maj¹ wspóln¹ podjednostkê oznaczon¹ C -c.

Ponadto interleukiny te ³¹czy udzia³ w utrzymywaniu ho-

meostazy limfocytów T. Rodzina IL-10 obejmuje interleu-

kiny IL-19, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28 i IL-29, które wi¹-

¿¹ siê z receptorami typu II (Zdanov04), a do rodziny

IL-12 nale¿y IL-23 i IL-27 (19).

Niektóre receptory cytokin, tzw. soluble receptors,

mog¹ wystêpowaæ w postaci niezwi¹zanej z b³on¹ komór-

kow¹. Postaæ rozpuszczalna receptorów powstaje na sku-

220

Onkol. Pol. 2005, 8, 4: 217-222

ISSN 1505-6732

Cytokines in immunity

Kopeæ-Szlêzak J.

cytokina

cytokine

receptor cytokiny

cytokine receptor

P
P

kinaza Jak

Janus kinase

nieaktywny STAT

nonactive STAT

aktywny STAT

active STAT

gen promotor

transkrypcja

transcription

j¹dro komórkowe

cell nucleus

b³ona komórkowa

cell membrane

Jak-mediated

phosphorylation

P
P

RYCINA 2. Schemat szlaku sygnaliza-

cyjnego z udzia³em kinazy

JAK i bia³ka STAT (czynni-

ka transportuj¹cego i trans-

krypcyjnego) w komórce

po po³¹czeniu cytokiny

z jej receptorem (uproszcz-

one wg 1)

FIGURE 2. Cytokine signaling by the

kinase JAK and STAT after

cytokine-induced receptor

(acc. 1 – modificated)

5OP4_03P.QXD 2/10/06 12:02 AM Page 220

tek aktywnoœci enzymów proteolitycznych lub w wyniku

zmiany m.-RNA, a efektem tego jest synteza „niepe³nej”

moleku³y receptora: bez domeny transb³onowej i cytopla-

zmatycznej, ale ze zdolnoœci¹ wi¹zania interleukiny, np.

IL-2. Stwierdzono, ¿e w chorobach o pod³o¿u autoimmu-

nologicznym oraz w ch³oniakach Hodgkina i w NHL stê-

¿enie ³añcucha = receptora IL-2 (CD25) w surowicy by-

³o wy¿sze, ni¿ u dawców krwi. Parametr ten mo¿e okazaæ

siê czynnikiem rokowniczym w tych chorobach hemato-

logicznych, bowiem uwolnienie du¿ych iloœci sCD25

oznacza wzrost aktywnoœci mitotycznej komórek (20).

Postaæ rozpuszczalna receptora dla IL-15 (sIL-15R) by³a

ju¿ nawet stosowana terapeutycznie w stanach zapalnych

podczas chorób o pod³o¿u autoimmunologicznym, w celu

zwi¹zania IL-15, której poziom ulega zaburzeniom (21).

INTERLEUKINY

W PATOGENEZIE I TERAPII NOWOTWORÓW

W przebiegu niektórych chorób nowotworowych ob-

serwowane s¹ zmiany zawartoœci interleukin w surowicy

b¹dŸ zmiany w ekspresji receptorów na komórkach nowo-

tworowych. Ostatnio stwierdzono, ¿e w rozwoju ludzkiej

bia³aczki z komórek T, wywo³ywanej przez wirusa typu

I (HLTV-1), uczestniczy interleukina IL-21. Komórki

bia³aczkowe T wykazywa³y mocn¹ ekspresjê aktywnego

receptora dla IL-21, a IL-21 in vitro ma w³asnoœci indu-

kuj¹ce proliferacjê komórek ATL-43T – linii klonalnych

pochodz¹cych od komórek bia³aczkowych T (22).

W rozwoju GVHD (graft versus host disease) proble-

mem s¹ zaburzenia „gospodarki cytokin” – limfocyty

T pochodz¹ce od dawcy wydzielaj¹ IL-2, która zwiêksza

ekspansjê limfocytów cytotoksycznych T CD8+ i ko-

mórek NK, które niszcz¹ na drodze cytolizy przeszczepio-

ne komórki i tkanki (23). Z tego wzglêdu próbowano sto-

sowaæ terapiê skierowan¹ przeciw cytokinom (24).

W immunoterapii nowotworów do niedawna najczê-

œciej u¿ywano IL-2, zw³aszcza w ch³oniakach NHL z li-

nii B, które charakteryzuje s³aba odpornoœæ, która mo¿e

przyczyniaæ siê do progresji choroby. IL-15 zwiêksza tak¿e

zdolnoœæ proliferacyjn¹ limfocytów T, podobnie jak IL-2,

i obecnie próbuje siê stosowaæ IL-2 ³¹cznie z IL-15 (25).

Ponadto w ch³oniakach NHL z linii B stosowano tak¿e

z pozytywnym skutkiem IL-2 oraz rutiximab, zaœ inni au-

torzy podawali z dobrym skutkiem IL-2 z komórkami NK

(26).

IL-7 stosowana na modelu doœwiadczalnego raka p³uc

u myszy powodowa³a regresjê nowotworu przez mecha-

nizm dzia³ania komórek dendrytycznych oraz wykaza³a

hamuj¹cy wp³yw na czynnik TGF->, który obni¿a odpor-

noœæ komórkow¹, natomiast opinie dotycz¹ce celowoœci

zastosowania IL-10, jako elementu immunoterapii w prze-

wlek³ej chorobie GVH s¹ niejednoznaczne (27, 28).

Podzcas prób klinicznych podawano tak¿e IL-12, jed-

nak immunoterapia t¹ interleukin¹ obci¹¿ona jest du¿ymi

skutkami niepo¿¹danymi. (7). Stosowana w doœwiadczal-

nym raku jelita grubego u myszy IL-27 nie wywo³ywa³a

tak silnych reakcji ubocznych, jak IL-12, a ogranicza³a

wzrost nowotworu i nawet chroni³a przed wznow¹ (29).

Dotychczas opisano 29 interleukin, ale wci¹¿ aktual-

ne jest pytanie: czy jest ich wiêcej? (30). Mo¿na powie-

dzieæ, ¿e w takich procesach, jak rozwój i ró¿nicowanie

limfocytów, homeostaza, tolerancja i pamiêæ immunolo-

giczna oraz odpornoϾ organizmu interleukiny odgrywa-

j¹ rolê kluczow¹. Nowopoznane interleukiny, b¹dŸ jako

oddzielny czynnik b¹dŸ w po³¹czeniu z przeciwcia³ami

monoklonalnymi (np. CD20) lub te¿ z komórkami NK czy

komórkami dendrytycznymi, s¹ analizowane pod k¹tem

ich przydatnoœci w immunoterapii nowotworów.

221

Onkol. Pol. 2005, 8, 4: 217-222

ISSN 1505-6732

Cytokiny w procesach odpornoœciowych

Kopeæ-Szlêzak J.

Piœmiennictwo

1. Abbas A., Lichtman A.: Cytokines. [w:] Cellular

and molecular immunology. Elsevier Sannders,

Philadelphia 2005, 243-274.

2. Vaday G.G., Lider O.: Extracellular matrix mo-

ieties, cytokines, and enzymes: dynamic ef-

fect on immune cell behavior and inflammation.

J. Leukoc. Biol. 2000, 67, 149-159

3. Kopeæ-Szlêzak J.: Subpopulacje limfocytów T.

Onkol. Pol. 2005, 8, 17-20.

4. Bolander F.F.: Molecular endocrinology. Acad.

Press Elsevier, Amsterdam 2004.

5. Kang J., Der S.D.: Cytokine functions in the for-

mative stages of a lymphocyte’s life. Curr.

Opin. Immunol. 2004, 16, 180-190.

6. Reddy P.: IL-18: recent advances. Curr. Opin.

Hematol. 2004, 11, 405-410.

7. Watford W.T., Moriguchi M., Morinobu A.,

O’Shea J.J.: The biology of IL-12: coordinating

innate and adaptive immune responses. Cyto-

kine Growth Factor Rev. 2003, 14, 361-368.

8. Langrish C.L., McKenzie B.S., Wilson N.J.

i wsp.: IL-12 and IL-23: master regulators of in-

nate and adaptive immunity. Immunol. Rev.

2004, 202, 96-105.

9. Fal M., Goœcicka T.: Interleukina 18. Post.

Hig. Med. Doœw. 2003, 57, 685-609.

10. Conti P., Kempuraj D., Frydas S. i wsp.: T.C.:

IL-10 subfamily members: IL-19, IL-20, IL-22,

IL-24 and IL-26. Immunol. Lett. 2003, 88, 171-

-174.

11. Dias S., Silva H. Jr, Cumano A., Vieira P.: In-

terleukin-7 is necessary to maintain the B cell

potential in common lymphoid progenitors. J.

Exp. Med. 2005, 201, 971-979.

12. Benczik M., Gaffen S.L.: The interleukin (IL)-2

family cytokines: survival and proliferation si-

gnaling pathways in T lymphocytes. Immunol.

Invest. 2004, 33, 109-142.

13. Ivashkiv L.B.: Jak-STAT signaling pathways

in cells of the immune system. Rev. Immuno-

genet. 2000, 2, 220-230.

14. Wang M., Liang P.: Interleukin-24 and its re-

ceptors. Immunology 2005, 114, 166-171.

15. Sheikh F., Baurin V.V., Lewis-Antes A. i wsp.:

IL-26 signals through a novel receptor com-

plex composed of IL-20 receptor 1 and IL-10

receptor 2. J. Immunol. 2004, 172, 2006-

-2010.

16. Schluns K.S., Lefrancois L.: Cytokine control

of memory T-cell development and survival.

Nature Rev. Immunol. 2003, 3, 269-279.

17. Fuller M.J., Hildeman D.A., Sabbaj S. i wsp.:

Cutting edge: emergence of CD127high func-

tionaly competent memory T cells is compro-

mised by high viral loads and inadequate

T cell help. J. Immunol. 2005, 15, 5926-5930.

18. Zdanov A.: Structural features of the interleu-

kin-10 family of cytokines. Curr. Pharm. Des.

2004, 10, 3873-3884.

19. Lucas S., Ghilardi N., Li J., de Sauvage F.J.:

IL-27 regulates IL-12 responsiveness of nati-

ve CD4+ T cells through Stat1-dependent and

-independent mechanisms. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA 2003, 100, 15047-15052.

20. Bieñ E., Balcerska E.: Interleukin-2 receptor

the structure, function and clinical significan-

ce in malignant diseases of adults and chil-

dren. Post. Med. Hig. 2003, 57, 669-683.

21. Waldmann T.A.: Targeting the IL-15/IL-

15R system in inflammantory autoimmune di-

seases. Arthritis. Res. Ther. 2004, 6, 174-

-177.

5OP4_03P.QXD 2/10/06 12:02 AM Page 221

Cytokines in immunity

Kopeæ-Szlêzak J.

22. Ueda M., Imada K., Imura A. i wsp.: Expres-

sion of functional interleukin-21 receptor on

adult T-cell leukaemia cells. Br. J. Haematol.

2005, 128, 169-176.

23. Vu M.D, Li X.C.: The common gamma-cyto-

kines and transplantation tolerance. Arch. Im-

munol. Ther. Exp. 2004, 52, 267-273.

24. Jacobsohn D.A., Vogelsang G.B.: Anti-cytoki-

ne therapy for the treatment of graft-versus-

host disease. Curr. Pharm. Des. 2004, 10,

1195-1205.

25. Spaner D.E., Hammond C., Mena J., Yon-

ghong S.: Effect of IL-2R

b

-binding cytokines

on costimulatory properties of chronic lym-

phocytic leukaemia cells: implications for im-

munotherapy. Br. J. Haematol. 2004, 127,

531-542.

26. Lotze M.T., Herberman R.B.: NK cells are

central to the immune response and immuno-

therapy of patients with cancer. Enhancer

2004, 2, 2-8.

27. Al-Rawi M.A., Mansel R.E., Jiang W.G.: Inter-

leukin-7 (IL-7) and receptor (IL-7R) signalling

complex in human solid tumors. Histol. Histo-

pathol. 2003, 18, 911-923.

28. Lee S.J.: New approaches for preventing and

treating chronic graft – versus – host disease.

Blood 2005, 105, 4200-4206.

29. Cordoba-Rodriguez R., Frucht D.M.: IL-23

and IL-27: new members of the growing fami-

ly of IL-12-related cytokines with important

implications for therapeutics. Exp. Opin. Biol.

Ther. 2003, 3, 715-723.

30. Gadina M., Ferguson P.R., Johnston J.A.:

New interleukins: are there any more? Curr.

Opin. Infect. Dis. 2003, 16, 211-217.

Adres do korespondencji:

Prof. dr hab. n. med. Joanna Kopeæ-Szlêzak

Instytut Hematologii i Transfuzjologii

Zak³ad Cytobiologii Hematologicznej

ul. Chocimska 5

00-957 Warszawa

e-mail: [e-mail]

Praca wp³ynê³a do Redakcji: 20.10.2005 r.

5OP4_03P.QXD 2/10/06 12:02 AM Page 222