Kardiologia praktyczna 5 Niewydolność serca (1)

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA

DLA LEKARZY RODZINNYCH

I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V

Część 1

NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Pod redakcją:

Mirosława Dłużniewskiego

Artura Mamcarza

Marka Kucha

Patryka Krzyżaka

AKADEMIA MEDYCZNA

WARSZAWA 2004

& Patryk Krzyżak

ISBN 83-89517-40-X

Recenzent:

Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski

Druk i oprawa:

For-med Sp. z o.o.

Projekt graficzny serii:

Urszula Janiszewska

Korekta:

Magdalena Zielonka

Katedra i Klinika Kardiologii
II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie
ul. Kondratowicza 8, 03-242 Warszawa
tel. (22) 326 58 24, fax (22) 326 58 26
web site: www.amkard.waw.pl
e-mail: klinika@amkard.waw.pl

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA

DLA LEKARZY RODZINNYCH

I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V

Część 1

NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Autorzy:

Dr n. med. Wojciech Braksator
Dr n. med. Aldona Browarek

Lek. med. Ewa Burbicka
Dr n. med. Marek Chmielewski
Lek. med. Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska

Lek. med. Katarzyna Cybulska
Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski
Lek. med. Michał Drobiński
Lek. med. Włodzimierz Gierlak
Lek. med. Izabella Graczak
Dr n. med. Iwonna Grzywanowska-Łaniewska
Lek. med. Ilona Jędrzejewska
Dr hab. n. med. Jacek Imiela

Lek. med. Maciej Janiszewski
Lek. med. Cezary Kępka

Prof. dr hab. n. med. Jerzy Korewicki

Lek. med. Agnieszka Kosieradzka
Lek. med. Agnieszka Guranowska
Dr n. med. Patryk Krzyżak
Dr n. med. Hubert Krysztofiak

Dr hab. n. med. Marek Kuch
Lek. med. Ewa Kucharczyk-Petryka
Dr n. med. Przemysław Leszek

Lek. med. Rober Małecki

Dr hab. n. med. Artur Mamcarz
Lek. med. Michał Moszczeński
Dr n. med. Jacek Sawicki
Lek med. Grzegorz Suwalski

Lek. med. Piotr Suwalski

Dr n. med. Joanna Syska-Sumińska
Dr n. med. Edmund Szczepańczyk
Prof. dr hab. n. med. Ewa Szczepańska-Sadowska

Dr n. med. Andrzej Światowiec
Lek. med. Edyta Wiśniewska
Dr hab. n. med. Adam Witkowski

Lek. med. Karol Wrzosek

z Katedry i Kliniki Kardiologii II Wydziału Lekarskiego AM

z Kliniki Niewydolności Serca Instytutu Kardiologii w Warszawie

z Kliniki Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie

z Oddziału Wewnętrznego o Profilu Nefrologicznym, SPZOZ CSK
w Międzylesiu

z Katedry i Zakładu Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej AM

z Oddziału Klinicznego Kardiochirurgii I Katedry i Kliniki Kardiologii
AM w Warszawie

z Instytutu – Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN

Szanowne Koleżanki, Szanowni Koledzy!
Nasi młodsi Koledzy Studenci!

Niewydolność serca – „nowe” i bardzo aktualne wyzwanie dla kardiolo-

gów, lekarzy rodzinnych, lekarzy akademickich i lekarzy POZ-ów. Jeszcze nie
tak dawno rozpoznanie niewydolności serca to był wyrok i brak perspektyw
dla ogromnej liczby chorych. Postęp kardiologii przede wszystkim w rozu-
mieniu patogenezy choroby, ale także w rozpoznawaniu i leczeniu spowo-
dował, że wielu chorych ma szansę na znacznie lepsze rokowanie i poprawę
komfortu życia.

W Polsce to już prawie milion osób i liczba ta będzie narastać także z powo-

du postępu medycyny, postępu kardiologii. Ratujemy coraz więcej chorych,
których rokowanie było bardzo złe, a teraz ratując im życie, powodujemy, że
powstaje dla nas i z naszych pacjentów nowe wyzwanie, jakim jest leczenie
niewydolności serca.

Po pierwsze, jak ją rozpoznać? Czy mamy do czynienia z niewydolnością

skurczową, czy rozkurczową? Jakie są między nimi różnice? Czy obie posta-
ci leczymy tak samo, czy inaczej?

Po drugie, jaki wybrać lek, które leki są skuteczne, które zmniejszają śmier-

telność, a które poprawiają komfort życia, komu wszczepić stymulator, kogo
poddać rewaskularyzacji – to tylko niektóre z podstawowych, fundamental-
nych pytań, przed którymi stajemy wraz z pacjentem z niewydolnością serca.

Na te pytania staramy się odpowiedzieć w gronie autorów, wśród których

jak dotychczas przeważają koledzy z naszego zespołu, ale są także zapro-
szeni eksperci.

„Patogeneza niewydolności serca” – rozdział bez którego trudno sobie

wyobrazić to opracowanie – napisany „gościnnie” przez Panią Profesor Ewę
Szczepańską-Sadowską i Panią Doktor Agnieszkę Cudnoch-Jędrzejewską
– to już niemal stały udział autorek w naszej „Kardiologii Praktycznej”
– ogromnie sobie to cenimy i bardzo dziękujemy!

Bardzo ciekawy rozdział dotyczący „Odpowiedzi neurohormonalnej w nie-

wydolności serca” – to wspólne opracowanie z Panem Doktorem Hubertem
Krysztofiakiem, któremu dziękujemy za stałą współpracę z naszym zespołem.

Niewątpliwie mocną stroną, oprócz rozważań patofizjologicznych, są roz-

działy dotyczące kardiologii zabiegowej w niewydolności serca. Rozdział do-
tyczący „Metod rewaskularyzacyjnych” autorstwa Pana Doktora Cezarego
Kępki i Pana Docenta Adama Witkowskiego oraz „Leczenie chirurgiczne”
Pana dr. Piotra Suwalskiego i Pana Doktora Grzegorza Suwalskiego.

Bardzo, bardzo dziękujemy naszym „zabiegowcom” – piszę „naszym”,

bo udział w wykładach Szkoły Kardiologicznej w opracowaniu kolejnych
tomów „Kardiologii” jest tak znaczny, że traktujemy Ich jak członków ze-
społu!

Kolejni eksperci to Koledzy: Pan Doktor Robert Mełecki i Pan Doktor

Jacek Imiela – obaj szeroko znani jako znakomici specjaliści chorób nerek.
Tym razem napisali bardzo interesujący rozdział traktujący o nefrokardio-
logii, a konkretnie o „nerkach w niewydolności serca”. Myślę, że będzie to
rozdział bardzo cenny dla wszystkich, którzy zajmują się chorymi z niewydol-
nością serca – unikalny ze względu na autorów – bardzo dziękujemy i liczymy
na dalszą współpracę!

I wreszcie rozdział mego Nauczyciela i Przyjaciela oraz Jego Zespołu. To

właśnie z Profesorem Jerzym Korewickim stawiałem pierwsze kroki na erce
kardiologicznej, które wspominam do dziś. Rozdział Pana Profesora Jerzego
Korewickiego, Pana Doktora Przemysława Leszka i Pani Doktor Aldony
Browarek to „Perspektywy i nadzieje na przyszłość” – czy znajdziemy tam
więcej optymizmu, czy realnej oceny, musimy ocenić sami. Warto przeczytać!
Bardzo Panu Profesorowi i Jego Zespołowi dziękujemy!

Koleżanki i Koledzy Studenci!

Największą satysfakcją dla nas, starszych Kolegów i wykładowców jest

moment, w którym zwracacie się do nas, do mnie kierownika kliniki z pyta-
niem o szanse pozostania w zespole – to znaczy, że zainteresowała Was
„Kardiologia” i, że trochę się do tego przyczyniliśmy.

Kolejny tom to wyzwanie, jakim jest „Niewydolność serca” i już znacz-

nie zaawansowany stopień wtajemniczenia. Jestem pewien, że dacie sobie
radę i, że znajdziecie tam dużo interesujących tematów oraz inspiracji na
przyszłość.

Pacjenci z niewydolnością serca to bardzo specyficzna grupa chorych

– potrzebują lekarzy z ogromną wiedzą, jak również ogromnym i wrażliwym
dla nich sercem. Pomaga to w trudnej, wymagającej hartu i cierpliwości
przewlekłej chorobie – NAPRAWDĘ WARTO podjąć takie wyzwanie.
Może ten tom Was do tego zachęci.

Dobrej lektury i ciekawych przemyśleń.

Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

To już kolejne wyzwanie, jakim jest V tom „Kardiologii Praktycznej”

wydanej przy wsparciu firmy Schwarz Pharma.

Za pomoc dziękuję.

Jeszcze raz dziękuję naszym gościom ekspertom za kolejny udział w uatrak-

cyjnieniu naszej biblioteki „Kardiologii Praktycznej”

Panu Prof. dr. hab. n. med. Jerzemu Korewickiemu

Panu Prof. dr. hab. n. med. Jerzemu Kuchowi

Pani Prof. dr. hab. n. med. Ewie Szczepańskiej-Sadowskiej

Panu Dr. n. med. Jackowi Imieli

Panu Dr. hab. n. med. Adamowi Witkowskiemu

Pani Dr n. med. Aldonie Browarek

Pani Dr Agnieszce Cudnoch-Jędrzejewskiej

Panu Dr. Cezaremu Kępce

Panu Dr. Hubertowi Krysztofiakowi

Panu Dr. n. med. Przemysławowi Leszkowi

Panu Dr. Robertowi Małeckiemu

Panu Dr. Grzegorzowi Suwalskiemu

Panu Dr. Piotrowi Suwalskiemu

Za bardzo konkretną pomoc i trud włożony w przygotowanie swoich roz-

działów jeszcze raz serdecznie dziękuję.

Chciałbym także bardzo serdecznie podziękować Panu Prof. dr. hab. n. med.

Grzegorzowi Opolskiemu za trud włożony w recenzję tego tomu.

Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

SPIS TREŚCI

Część 1

1. Patogeneza niewydolności serca

Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

2. Epidemiologia niewydolności serca

Edmund Szczepańczyk, Ewa Kucharczyk-Petryka

3. Jak rozpoznać niewydolność serca – przydatność

badań klinicznych
Agnieszka Kosieradzka, Ewa Kucharczyk-Petryka, Marek Kuch

4. Odpowiedź neurohormonalna w niewydolności

serca – implikacje terapeutyczne
Hubert Krysztofiak, Artur Mamcarz, Mirosław Dłużniewski

5. Znaczenie cytokin prozapalnych w patogenezie przewlekłej

niewydolności serca. Możliwości interwencji terapeutycznej
Jacek Sawicki, Edyta Wiśniewska

6. Echokardiografia w niewydolności serca

Izabella Graczak, Michał Drobiński, Wojciech Braksator

7. Elektrokardiogram spoczynkowy oraz test wysiłkowy

w niewydolności serca
Andrzej Światowiec, Artur Mamcarz

8. Wysiłkowy test metaboliczny – nowe narzędzie diagnostyczne

w niewydolności serca
Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Maciej Janiszewski,
Artur Mamcarz

9. Farmakologiczne leczenie niewydolności

serca – standardy postępowania
Mirosław Dłużniewski

10. Miejsce naparstnicy w leczeniu niewydolności serca

Andrzej Światowiec, Wojciech Braksator

108

11. Inhibitory konwertazy angiotensyny

w leczeniu niewydolności serca
Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Andrzej Światowiec

113

12. Miejsce antagonistów receptora AT

dla angiotensyny w terapii

niewydolności serca
Maciej Janiszewski, Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska,
Artur Mamcarz

123

13. Leki beta-adrenolityczne w przewlekłej niewydolności serca

Joanna Syska-Sumińska, Marek Kuch, Mirosław Dłużniewski

127

14. Antagoniści kanałów wapniowych w niewydolności serca

Ewa Burbicka, Jacek Sawicki

136

PATOGENEZA NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

WSTĘP

Niewydolność serca nie jest chorobą, a złożonym zespołem klinicznym

związanym z wysoką chorobowością i śmiertelnością wśród ludzi.

Za powyższe zjawisko wydaje się po części odpowiadać starzenie się po-

pulacji oraz wydłużenie okresu przeżycia po ostrych incydentach sercowych,
takich jak na przykład zawał mięśnia sercowego.

Należy pamiętać, że niewydolność serca może być spowodowana przez

niemal każdą patologię mięśnia sercowego, a także przez liczne przyczyny
pozasercowe, takie jak nieadekwatna perfuzja czy zwiększone zapotrzebo-
wanie metaboliczne tkanek.

Od lat powszechnie wiadomo, że wielkość serca i stopień aktywacji neu-

rohumoralnej decydują o rokowaniu chorych z niewydolnością serca. Oba
zjawiska początkowo wydawały się mieć charakter adaptacyjny do nowych
warunków dla mięśnia sercowego, jednak reakcja serca na zmniejszenie wy-
dolności, podobnie jak reakcja organizmu na zmniejszenie rzutu serca wy-
dają się nadmierne.

Ostatnie badania kliniczne wykazały, że preparaty hamujące aktywność

układu neurohumoralnego są często skuteczniejsze w leczeniu niewydolno-
ści serca w porównaniu z konwencjonalnymi lekami rozszerzającymi naczy-
nia krwionośne.

Biorąc pod uwagę wysoką śmiertelność i ciężkie inwalidztwo, do jakich do-

chodzi w przebiegu niewydolności serca, wydaje się, że znacznie większy na-
cisk powinien zostać położony na zapobieganie powstaniu, jak i na przerwa-
nie ewolucji zespołu objawów klinicznych, co będzie możliwe jedynie po
dokładnym poznaniu procesów biologicznych leżących u podstawy patofi-
zjologii niewydolności serca.

PATOMECHANIZM

W warunkach fizjologicznych serce otrzymuje krew napływającą pod ni-

skim ciśnieniem w czasie rozkurczu, a następnie tłoczy ją w czasie skurczu
do krwiobiegu pod zwiększonym ciśnieniem.

Definicja niewydolności serca

Jest to stan patofizjologiczny, w którym praca serca nie zapewnia odpo-

wiedniego przepływu krwi przez tkanki w stosunku do zapotrzebowania me-
tabolicznego tych tkanek.

Podział I

• niskopojemnościowa niewydolność (low-output heart failure).

Niedostateczna objętość wyrzutowa ze zmniejszeniem pojemności

minutowej serca.

• wysokopojemnościowa niewydolność (high-output heart failure).

Zbyt małe zaopatrzenie w tlen tkanek obwodowych przy zwiększonej

pojemności minutowej serca, np. w niedokrwistości, nadczynności tar-
czycy. Cecha odróżniająca: różnica tętniczo-żylna (wartość prawidłowa:
3,5-5 ml/dl), zwiększona przy zespołach małego wyrzutu, a zmniejszona
przy zwiększonym wyrzucie serca.

Podział II

• lewokomorowa niewydolność serca,

• prawokomorowa niewydolność serca.

PATOFIZJOLOGIA

ETIOLOGIA

1. zaburzenia skurczowej czynności k

omór

a) osłabienie kurczliwości

• choroba niedokrwienna serca,
• kardiomiopatie,
• zapalenie mięśnia sercowego;

b) wzmożone napięcie ściany komory

– wzrost obciążenia wstępnego

• niedomykalność zastawek,
• wady z przeciekiem;

– wzrost obciążenia następczego

• zwężenie zastawek,
• nadciśnienie tętnicze,
• nadciśnienie płucne;

2. zaburzenia rozkurczowej

czynności komór

• kardiomiopatia restrykcyjna,
• zaciskające zapalenie osierdzia,
• tamponada worka osierdziowego;

3. zaburzenia rytmu serca

• bradykardie,
• tachykardie.

Tabela 1: Przyczyny niskopojemnościowej niewydolności serca

Najczęściej niewydolność prawej komory stanowi następstwo niewydolno-

ści lewej komory.

Objawy kliniczne obukomorowej niewydolności serca, określa się jako

zastoinową niewydolność serca.

Podział III

• ostra niewydolność serca,

• przewlekła niewydolność serca.

W ostrej niewydolności serca objawy są następstwem nagłego wzrostu ciś-

nienia w prawym lub lewym przedsionku, a nie wynikiem nadmiernego za-
trzymania płynów, co ma miejsce znacznie później.

Przewlekła niewydolność serca, narastając powoli, prowadzi do zatrzyma-

nia płynów w ustroju w następstwie zatrzymywania sodu przez nerki. Docho-
dzi do zalegania płynu w płucach i na obwodzie.

Przewlekłą niewydolność serca ze względu na szereg zmian strukturalnych

i czynnościowych zachodzących podczas jej przebiegu niektórzy badacze
uznają za chorobę układową.

Niskopojemnościową niewydolność serca możemy podzielić w zależności od
tego, w którym momencie cyklu hemodynamicznego występuje dysfunkcja
pracy serca na:

• niewydolność skurczową (upośledzenie czynności skurczowej serca):

serce nie może przepompować krwi do naczyń obwodowych w stopniu
wystarczającym dla zaspokojenia potrzeb metabolicznych organizmu;

• niewydolność rozkurczowa (upośledzony rozkurcz serca):

serce dostarcza krew do naczyń obwodowych przy nieprawidłowo
wysokim ciśnieniu napełniania, co potęguje pracę serca, a tym samym
jego wydatek energetyczny.

Najczęściej dochodzi do współistnienia obu typów zaburzeń w postaci

niewydolności skurczowo-rozkurczowej.

Upośledzenie czynności skurczowej

W przypadku zaburzeń czynności skurczowej (upośledzenia kurczliwości

mięśnia sercowego) dochodzi do wzrostu objętości późnoskurczowej.

Skutkiem wzrostu objętości późnoskurczowej krew powracająca do uszko-

dzonej komory powoduje wzrost objętości tej komory w stopniu znacznie

większym niż w warunkach fizjologicznych, prowadząc do podwyższenia ob-
jętości i ciśnienia późnorozkurczowego, a tym samym pojemności minuto-
wej serca w początkowym etapie. W zaawansowanej niewydolności serca do-
chodzi jednak do spadku pojemności minutowej serca i w efekcie objawów
niskowyrzutowej niewydolności.

W przypadku niewydolności lewokomorowej podwyższone ciśnienie póź-

norozkurczowe jest wstecznie przenoszone do lewego przedsionka i dalej do
żył oraz naczyń włosowatych płuc, co najczęściej powoduje przesiąkanie pły-
nu poza obręb naczyń do podścieliska, a następnie objawy zastoju w płucach.

W przypadku upośledzenia czynności prawej komory podwyższone ciśnie-

nie późnorozkurczowe ulega przeniesieniu do prawego przedsionka, prowa-
dząc do zastoju krwi w krążeniu dużym i objawów prawokomorowej niewy-
dolności serca.

Należy pamiętać, że izolowana niewydolność prawej komory (przy zacho-

wanej prawidłowej funkcji lewej komory) występuje rzadko. Stanowi wynik
nadmiernego wzrostu obciążenia następczego w przebiegu chorób miąższu
płucnego czy naczyń płucnych. Mamy wówczas do czynienia z tzw. sercem
płucnym.

Upośledzenie czynności skurczowej jest najczęściej wynikiem uszkodze-

nia kardiomiocytów, tak jak ma to miejsce w przypadku zawału serca. Jed-
nak w przypadku kardiomiopatii rozstrzeniowej czy przewlekłej niedomy-
kalności mitralnej lub aortalnej dochodzi do postępującego upośledzenia
kurczliwości bez zmniejszenia liczby żywych kardiomiocytów, a często nawet
bez istotnych zmian histologicznych.

Upośledzenie czynności rozkurczowej

Należy pamiętać, że u około 40% pacjentów z niewydolnością serca wy-

stępuje prawidłowa czynność skurczowa mięśnia sercowego. U wielu z nich
obserwuje się jednak upośledzenie czynności rozkurczowej, polegające na
nieprawidłowym przebiegu fazy wczesnego rozkurczu (proces aktywny),
zwiększeniu sztywności ściany serca (proces bierny) lub współistnieniu obu
typów zaburzeń. Prowadzi to do napełniania komory w czasie rozkurczu pod
ciśnieniem znacznie wyższym niż w warunkach fizjologicznych, powodując
wzrost obciążenia wstępnego serca.

W przebiegu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego dochodzi do upo-

śledzenia procesu rozkurczowej relaksacji serca, najczęściej o charakterze
przemijającym. Przerost mięśnia sercowego lub kardiomiopatia restrykcyjna
wywołują natomiast przewlekłe zaburzenia podatności ściany lewej komory.

Należy pamiętać, że pacjenci z rozkurczową niewydolnością serca często

mają także objawy zastoju naczyniowego, z powodu przeniesienia podwyższo-
nego ciśnienia lewej komory w kierunku żył płucnych i żył krążenia dużego.

MECHANIZMY KOMPENSACYJNE

Na podstawie badań eksperymentalnych i klinicznych powszechnie wiado-

mo, że w przebiegu niewydolności serca dochodzi do uruchomienia licznych
mechanizmów wyrównawczych, które mają na celu równoważenie spadku
objętości wyrzutowej i zapewnienie wystarczającego przepływu krwi dla za-
pewnienia prawidłowej perfuzji narządów. Stworzono liczne modele próbu-
jące wyjaśnić patofizjologiczne podłoże niewydolności serca.

Najważniejsze z nich to:

Oczywiste wydaje się, że wyodrębnienie powyższych modeli jest możliwe

tylko z teoretycznego punktu widzenia, w praktyce bowiem muszą one
współistnieć i co więcej – wzajemnie na siebie oddziaływać.

MODEL HEMODYNAMICZNY

W niewydolności serca ulega spłaszczeniu krzywa pracy serca (krzywa

Franka-Starlinga), co oznacza, że maksymalna możliwa do uzyskania pojem-
ności minutowa serca ulega zmniejszeniu, początkowo tylko przy wzroście
obciążenia (niewydolność wysiłkowa), a później również w warunkach spo-
czynkowych.

W porównaniu ze zdrowym sercem w niewydolnym mięśniu dochodzi do

zmniejszenia objętości wyrzutowej, co prowadzi do niepełnego opróżnienia
komory w czasie skurczu i powoduje gromadzenie większej ilości krwi w ko-
morze podczas rozkurczu. Mechanizm kompensacyjny polega na tym, że do
wzrostu objętości późnorozkurczowej (obciążenia wstępnego) dochodzi po-
przez dodanie do kolejnej porcji krwi objętości zalęgającej, co zwiększa siłę
skurczu i tym samym objętość wyrzutową.

• model hemodynamiczny,

• model neurohumoralny,

• model cytokininowy,

• model endotoksynowy,

• model mięśniowy.

Powyżej opisany mechanizm ma jednak ograniczenie, w ostrej niewydolno-

ści lewej komory bowiem lub zaawansowanej niewydolności zastoinowej,
przy znacznym upośledzeniu siły skurczu, znaczne wypełnienie komory po-
woduje jedynie niewielki wzrost objętości wyrzutowej. W tych warunkach
dochodzi do przeniesienia podwyższonego ciśnienia późnorozkurczowego
z komory do przedsionka, a następnie naczyń, np. płucnych, prowadząc do
zastoju krwi w naczyniach.

Należy pamiętać, że przy zaburzeniu czynności skurczowej komór frakcja

wyrzutowa maleje poniżej 50%, a objętość późnorozkurczowa się zwiększa.
Przy zaburzeniu rozkurczowej czynności komór, spowodowanej zmniejsze-
niem ich napełniania, frakcja wyrzutowa nie ulega zmianie, ale zmniejsze-
niu ulega objętość wyrzutowa.

Przerost mięśnia komory

Do niedawna sądzono, że niewydolność serca jest jedynie stanem

statycznym, który odzwierciedla uszkodzenie serca. Obecnie uważa się jed-
nak, że jest to proces dynamiczny, polegający na ciągłych zmianach czynno-
ściowych i strukturalnych (remodeling), do których dochodzi pod wpływem
bodźców zewnętrznych. Podstawowe procesy, prowadzące do remodelingu
zachodzą na poziomie molekularnym i komórkowym zarówno w kardiomio-
cytach, jak i w pozostałych komórkach sercowych. Na podstawie obserwacji
eksperymentalnych i klinicznych stwierdzono, że zaburzenia dotyczą proce-
su pobudzenia, skurczu białek kurczliwych, a także białek regulacyjnych,
czynników wzrostu oraz szlaków sygnalizacyjnych. Bodźcami mogącymi wy-
woływać powyższe zmiany mogą być naprężenia działające na ściany serca,
hormony, neuroprzekaźniki oraz peptydowe czynniki wzrostu. Dużą rolę
przypisuje się angiotensynie II i noradrenalinie.

Przeciążenie hemodynamiczne zachodzące np. w przebiegu nadciśnienia

tętniczego czy zwężeniu zastawki aortalnej stanowi najczęstszy bodziec sty-
mulujący przerost i przebudowę mięśnia sercowego. Ostry wzrost ciśnienia
skurczowego, powoduje bowiem wzrost skurczowego naprężenia ściany.
W rozstrzeni komory, przy podwyższeniu ciśnienia rozkurczowego, docho-
dzi również do wzrostu rozkurczowego naprężenia. Zakres normalizacji na-
prężenia skurczowego i rozkurczowego zależy od kompensacyjnego pogru-
bienia ściany komory. Jeśli jednak pogrubienie jest niedostateczne, utrzyma
się skurczowe czy rozkurczowe naprężenie ściany, prowadząc do dalszej roz-
strzeni oraz rozwoju niewydolności hemodynamicznej serca.

Morfologiczny typ reakcji w odpowiedzi na przeciążenie hemodynamiczne

zależy od rodzaju bodźca. Ostra niewydolność serca prowadzi do rozszerze-

nia serca. Natomiast u chorego na przewlekłą niewydolność serca dochodzi
do remodelingu mięśnia sercowego zależnie od rodzaju obciążenia serca:

Przerost koncentryczny, w którym przyrost masy mięśnia jest nieproporcjo-

nalnie duży w stosunku do pojemności jamy serca, szczególnie skutecznie
zmniejsza skurczowe naprężenie ściany. Tymczasem w sytuacji przeciążenia
objętościowego, którego głównym przejawem jest niewydolność rozkurczo-
wa, dominującą zmianą jest znaczne powiększenie wymiarów komory, czyli
jej pojemności. Chociaż także w tej sytuacji jest możliwe znaczne powiększe-
nie masy, stosunek masy do pojemności komory pozostaje niezmieniony albo
w ciężkich przypadkach nawet się zmniejsza.

W zależności od rodzaju obciążenia dochodzi do różnych typów przebu-

dowy mięśnia sercowego. Przewlekła rozstrzeń lewej komory powodowana
przeciążeniem objętościowym doprowadza do wytworzenia nowych szere-
gowo ułożonych sarkomerów. Przewlekłe przeciążenie ciśnieniowe nato-
miast powoduje powstanie nowych sarkomerów ułożonych równolegle do
już istniejących.

Przerost komórek mięśniowych i zmiany w istocie międzykomórkowej mo-

gą początkowo zmniejszać naprężenie ściany do wartości prawidłowych. Przy
przeroście koncentrycznym dzieje się to jednak kosztem podatności ściany.
Należy bowiem pamiętać, że w przebudowanym mięśniu sercowym zasadni-
cze cechy morfologiczne sarkomerów są prawidłowe, jednak zaburzona jest
ekspresja niektórych białek ważnych pod względem funkcjonalnym. Dodat-
kowo dochodzi także do reekspresji płodowych białek kurczliwych i białek
uczestniczących w metabolizmie wapnia, co może potęgować dodatkowo po-
gorszenie zdolności kurczenia i rozkurczania serca. Miocyty nieadaptujące
się do nowej sytuacji mogą otrzymać sygnał uruchamiający zaprogramowany
proces śmierci komórki (apoptoza). W efekcie wyżej opisanych przemian
dochodzi do pogarszania się funkcji serca jako pompy i dalszego wzrostu na-
prężenia ściany.

• obciążenie objętościowe

np. niedomykalność zastawki – ekscentryczny przerost mięśnia
sercowego (spowodowany poszerzeniem światła),

• obciążenie ciśnieniowe

np. zwężenie zastawki lub nadciśnienie tętnicze – koncentryczny
przerost mięśnia sercowego (przerost z pogrubieniem ścian serca
bez zmiany przekroju światła komory).

W regulacji procesu wzrostu komórek sercowych uczestniczy wiele szla-

ków działających za pośrednictwem złożonego systemu wewnątrzkomórko-
wych kaskad sygnalizacyjnych. Agoniści receptorów

a-adrenergicznych, an-

giotensynowych i endotelinowych aktywują fosfolipazę C (PLC) oraz kanały
napływu wapnia za pośrednictwem białka G. Aktywacja PLC prowadzi do
powstania dwóch innych przekaźników: trifosforanu inozytolu (IP3) i diacy-
loglicerolu (DAG). IP3 powoduje uwolnienie wapnia z zapasów wewnątrz-
komórkowych, a DAG aktywuje kinazę białkową C (PKC). Przesunięcia
w wewnątrzkomórkowych zapasach wapnia pobudzają kinazy zależne od kom-
pleksu wapniowo-kalmodulinowego oraz kalcyneurynę, która zmienia ekspre-
sję genów na wiele różnych sposobów. Natomiast kinaza białkowa C może
wpływać na ekspresję genów zarówno pośrednio, jak i bezpośrednio poprzez
regulację wymiany sód–wodór lub aktywację kinazy białkowej zależnej od
mitogenu (MAPK). Cytokiny (m.in. TNF-

a i IL-6) oraz czynniki peptydowe

(np. neureguliny) mogą również pobudzać lub modulować niektóre szlaki
sygnalizacyjne. Jednak ich działanie jest związane z innym typem recepto-
rów komórkowych, o działaniu zwykle wykazującym aktywność kinazy tyro-
zynowej (TK).

Rycina 1: Typy remodelingu komorowego w przebiegu niewydolności serca

Należy podkreślić, że pobudzenie szlaków sygnalizacyjnych może doprowa-

dzić zarówno do uwalniania tlenku azotu, jak i nawet stresu oksydacyjnego.
Stres oksydacyjny, w którym uczestniczą aniony nadtlenkowe, tlenek azotu
(NO) i produkt ich reakcji – nadtleno-azotyn, może stanowić istotny we-
wnątrzkomórkowy przekaźnik dla bodźców wywołujących remodeling, ta-
kich jak przeciążenie mechaniczne, cytokiny zapalne czy katecholaminy.

Stres oksydacyjny może bowiem modulować aktywność kaskad enzymatycz-

nych oraz transkrypcję czynników prowadzących do zmiany fenotypu aparatu
kurczliwego, a także do wzrostu albo śmierci komórek mięśniowych.

Rycina 2: Szlaki sygnalizacyjne biorące udział w procesie remodelingu komórek

MODEL NEUROHUMORALNY

Stymulacja neurohumoralna stanowi istotny mechanizm kompensacyjny

w przebiegu niskopojemnościowej niewydolności serca, zwłaszcza o charakte-
rze przewlekłym. Prowadzi do podwyższenia oporu naczyniowego, łagodząc
tym samym możliwe spadki ciśnienia tętniczego oraz powodując wzmożoną
retencję soli i wody, co początkowo korzystnie zwiększa objętość krążącego
osocza, a tym samym doprowadza do zwiększenia objętości wyrzutowej zgod-
nie z prawem Franka-Starlinga. Ponadto należy pamiętać, że w niewydolno-
ści serca, w krążeniu obwodowym zachodzą zmiany miejscowe o podstawo-
wym znaczeniu dla patofizjologii całego procesu chorobowego. Należy do
nich wzrost uwalniania endoteliny, prostaglandyn oraz lokalnie syntezowa-
nej ANG II. Prawdopodobnie zmniejsza się również aktywność śródbłon-
kowego czynnika rozluźniającego mięśnie gładkie (EDRF), głównie tlenku
azotu (NO).

Oceniając prospektywnie, należy jednak uznać, że długotrwałe wpływy me-

chanizmów neurohumoralnych w przebiegu niewydolności serca mają cha-
rakter negatywny.

Rycina 3: Mechanizm stresu oksydacyjnego

Układ adrenergiczny

Spadek pojemności minutowej serca jest odbierany przez baroreceptory

serca, płuc i wielkich naczyń, chemoreceptory kłębków szyjnych, receptory
metaboliczne mięśni szkieletowych (ergoreceptory), receptory czuciowe skó-
ry oraz różne receptory trzewi. Spośród wymienionych, baroreceptory są
nadrzędnymi modulatorami napięcia współczulnego i przywspółczulnego
w odpowiedzi na zmiany objętości lub ciśnienia panującego w naczyniach
krwionośnych. W przypadku spadku ciśnienia tętniczego odbarczenie baro-
receptorów powoduje zmniejszenie przepływu informacji w kierunku ośrod-
ka naczynioruchowego rdzenia przedłużonego, przenoszonej przez gałązki
dośrodkowe nerwów czaszkowych: błędnego i językowo-gardłowego, powo-
dując tym samym wzrost aktywności składowej współczulnej, a zmniejszenie
przywspółczulnej. Należy pamiętać, że w niewydolności serca dochodzi do
osłabienia funkcji baroreceptorów, co dodatkowo wzmacnia składową
współczulną układu autonomicznego. W efekcie dochodzi do wzrostu czę-
stości rytmu serca, zwiększenia jego kurczliwości oraz skurczu naczyń żyl-
nych i tętniczych w wyniku stymulacji receptorów

a-adrenergicznych w ich

ścianach. Zwiększenie częstości skurczów serca oraz jego kurczliwości pro-
wadzi do wzrostu pojemności minutowej serca. Skurcz naczyń żylnych po-
woduje wzrost powrotu żylnego do serca, co wywołuje wzrost obciążenia
wstępnego i objętości wyrzutowej zgodnie z prawem Franka-Starlinga. Na-
tomiast skurcz naczyń tętniczych pomaga w utrzymaniu ciśnienia tętnicze-
go na niezmienionym poziomie u chorych z niewydolnością serca. Rozmiesz-
czenie receptorów

a-adrenergicznych umożliwia redystrybucję krwi do

najważniejszych narządów (mózg i serce), kosztem zmniejszenia perfuzji
skóry, nerek oraz narządów jamy brzusznej.

Jednak wraz z rozwojem niewydolności serca dochodzi do desensytyzacji

(zmniejszenia reaktywności) postsynaptycznych receptorów

b-adrenergicz-

nych serca, niejednolitego zmniejszenia syntezy i wychwytu noradrenaliny,
zróżnicowanego zaniku unerwienia współczulnego oraz przerostu kardio-
miocytów i ich włóknienia. Dochodzi do zmniejszenia dodatniego działania
inotropowego katecholamin na serce oraz zwiększenia ich działania kurczą-
cego i stymulującego przerost naczyń tętniczych.

W nerkach układ współczulny bezpośrednio i pośrednio poprzez nasile-

nie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron nasila retencję sodu
i wody oraz osłabia ich reakcję na czynniki natriuretyczne.

Efekt końcowy wyżej opisanego łańcucha zdarzeń prowadzi do wzrostu

obciążenia wstępnego i następczego serca, a tym samym wzrostu zapotrze-
bowania energetycznego mięśnia sercowego.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) stanowi zintegrowany sys-

tem enzymatyczno-hormonalny, odgrywający rolę w utrzymaniu hemostazy
krążeniowej. Choć tradycyjnie uznano go za układ humoralny, rosnąca licz-
ba dowodów wskazuje na istnienie funkcjonalnych lokalnych układów RAA
w różnych tkankach, w tym w sercu i naczyniach. Stwierdzono, że angioten-
syna II (Ang II), najważniejszy efektor układu RAA, może być syntetyzowa-
na także na drodze niezależnej od enzymu konwertującego angiotensynę.

Renina jest syntetyzowana przez aparat przykłębuszkowy nerek jako pre-

zymogen-preprorenina. Seria reakcji proteolitycznych i glikozylacji powo-
duje jej przemianę do reniny.

Do stymulatorów wydzielania reniny przez aparat przykłębuszkowy w nie-

wydolności serca należą:

• obniżone ciśnienie perfuzji w tętnicy nerkowej,

• zmniejszenie stężenia jonu sodowego w obszarze plamki gęstej

aparatu przykłębuszkowego,

• stymulacja receptorów

-adrenergicznych aparatu

przykłębuszkowego,

• przewlekłe stosowanie leków moczopędnych.

Rycina 4: Aktywacja układu współczulnego w przebiegu niewydolności serca

Natomiast substancje hamujące uwalnianie reniny to przede wszystkim

peptydy natriuretyczne (ANP i BNP) oraz wazopresyna (AVP).

Renina katalizuje konwersję krążącego angiotensynogenu (

-globulina

wątrobowa) do angiotensyny I (Ang I), która następnie ulega przekształce-
niu do angiotensyny II (Ang II) pod wpływem enzymu konwertującego an-
giotensynę (ACE). Ang II jest następnie metabolizowana do angiotensyny
III (Ang III), angiotensyny IV (Ang IV) oraz angiotensyny (1-7).

Angiotensyna II wywiera wpływ na liczne tkanki i narządy. W naczyniach

krwionośnych Ang II działa wazokonstrykcyjnie, powodując wzrost całkowi-
tego oporu obwodowego, a wtórnie także ciśnienia tętniczego. Dodatkowo
powoduje także rozrost tkanki naczyniowej. Zwiększa ona kurczliwość, in-
dukuje przerost mięśnia sercowego i powoduje skurcz naczyń wieńcowych,
co może wtórnie sprzyjać powstaniu komorowych zaburzeń rytmu serca
w przebiegu niewydolności serca. W nerce powoduje skurcz tętniczek, najsil-
niejszy w naczyniach odprowadzających i promuje wchłanianie zwrotne sodu
w cewkach. Z drugiej jednak strony Ang II hamuje uwalnianie reniny oraz
stymuluje wydzielanie prostaglandyn o działaniu naczyniorozszerzającym
i natriuretycznym. To ostatnie działanie stanowi cześć pętli ujemnego sprzę-
żenia zwrotnego i może reprezentować ważny mechanizm regulacyjny dla
aktywności układu RAA. W nadnerczach Ang II pobudza uwalnianie aldo-
steronu, nasilając tym samym reabsorpcję zwrotną na poziomie cewki dy-
stalnej nefronu.

Ostatnie badania eksperymentalne wykazały, że aldosteron może wywo-

ływać nieprawidłową akumulację kolagenu, tworząc barierę między miocyta-
mi, doprowadzając tym samym do pogorszenia czynności komór, progresji
niewydolności serca i pojawienia się komorowych zaburzeń rytmu serca w jej
przebiegu.

Należy także pamiętać, że Ang II, działając ośrodkowo poprzez neurony

mózgu, zwiększa napięcie układu współczulnego i ułatwia w nim transmisję
synaptyczną. Ang II pobudza również bezpośrednio ośrodek pragnienia
w podwzgórzu, przyczyniając się do wzrostu spożycia wody.

Angiotensyna II działa przez wiązanie się do swoistych receptorów błony

plazmatycznej poszczególnych tkanek. Wyróżniono dwa podtypy recepto-
rów: typ 1 (AT

) i typ 2 (AT

). AT

dominuje w większości naczyń i pośred-

niczy w większości reakcji presyjnych, troficznych i mitogennych oraz w sty-
mulacji sekrecji aldosteronu pod wpływem Ang II. Przenoszenie sygnałów
z AT

obejmuje sprzężenie z przezbłonowym białkiem G, co aktywuje fos-

folipazę C, prowadząc do powstania DAG i IP3 oraz uwolnienia wewnątrz-
komórkowych zapasów wapnia. Angiotensyna II zwiększa również przecho-

dzenie wapnia przez kanały w błonie komórkowej. Wapń i DAG aktywują
kinazę białkową C i kinazy wapniowo-kalmodulinowe. Enzymy te katalizują
fosforylację różnych białek przez ATP, wpływając na funkcje komórek zwią-
zane z działaniem Ang II. Dużo mniej wiadomo na temat mechanizmów
przenoszenia sygnałów i fizjologicznego znaczenia receptora AT

. Wydaje

się, że angiotensyna, działając na receptor AT

, reguluje aktywność fosfatazy

tyrozyny. Wykazano, że u osób dorosłych ekspresja powyższego receptora
jest ograniczona. Wzrasta jednak w zranionej skórze, nowym śródbłonku po-
wstającym po uszkodzeniu naczynia oraz w przebiegu zawału serca oraz jego
przerostu, co wskazuje wyraźnie na ponowną zwiększoną ekspresję recepto-
ra AT

w stanach chorobowych. W ostatnich badaniach wykazano, że akty-

wowane przez Ang II receptory AT

i AT

wywierają przeciwny wpływ na

kurczliwość i wzrost tkanek.

Rycina 5: Aktywacja układu RAA w przebiegu niewydolności serca

Krążąca we krwi Ang II i aldosteron prawdopodobnie odgrywają pewną

rolę w odpowiedzi na nagłe zmiany hemodynamiczne oraz pośredniczą w za-
burzeniach hemodynamicznych obserwowanych w zaawansowanej niewydol-
ności serca. Z drugiej strony do przebudowy lewej komory i postępów jej
dysfunkcji prowadzącej do objawowej niewydolności serca przyczynia się ra-
czej aktywacja lokalnego, sercowego, a nie układowego RAA. Tak więc
wnioskuje się, że we wczesnym okresie niewydolności serca Ang II spełnia
rolę kompensacyjną za pośrednictwem receptora AT

poprzez m.in. dodat-

nie działanie inotropowe na serce. W późniejszym okresie Ang II może po-
wodować progresję niewydolności serca poprzez na przykład apoptozę za
pośrednictwem receptora AT

Powyższą obserwację wydają się potwierdzać wyniki stosowania inhibito-

rów ACE, wykazujące korzystny wpływ tych leków na ograniczenie postępu
choroby oraz śmiertelności. Niemniej jednak po kilku miesiącach stosowania
inhibitora ACE, obserwuje się wzrost poziomu aldosteronu, co tłumaczy się
„ucieczką” aldosteronu (w miarę upływu czasu) spod wpływu Ang II.

DZIAŁANIE

TKANKOWE

NASTĘPSTWA

PATOFIZJOLOGICZNE

sercowy

układ

RAA

bezpośrednie działanie
na komórki,

torowanie pobudzenia
układu adrenergicznego,

skurcz naczyń
wieńcowych,

ekspresja
protoonkogenów;

zaburzenia czynności
rozkurczowej,

dodatnie działanie
inotropowe,

działanie proarytmiczne,

niedokrwienie
podwsierdziowe,

przerost i remodeling
serca;

naczyniowy

układ

RAA

wzrost oporu naczyń
tętniczych,

skurcz naczyń żylnych,

skurcz naczyń nerkowych
i trzewnych;

wzrost obciążenia
następczego,

wzrost obciążenia
wstępnego,

zmiana dystrybucji
przepływu krwi
(niedokrwienie obwodowe).

Tabela 2: Efekty tkankowe sercowego i naczyniowego układu RAA

Wazopresyna – hormon antydiuretyczny (AVP)

Tylny płat przysadki mózgowej zwiększa wydzielanie syntezowanej przez

jądro nadwzrokowe i przykomorowe podwzgórza wazopresyny (AVP) do
krwiobiegu u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca, najprawdopo-
dobniej w wyniku desensytyzacji baroreceptorów tętniczych oraz wskutek
wzrostu stężenia Ang II w osoczu krwi docierającej do ośrodkowego ukła-
du mózgowego. AVP działa na poziomie tkankowym, wiążąc się ze specy-
ficznymi receptorami. Za pośrednictwem receptora typu 1 powoduje skurcz
naczyń, a za pośrednictwem receptora typu 2 stymuluje reabsorpcję zwrotną
wody w kanaliku zbiorczym nerki, wydzielanie reniny, a także syntezę pro-
staglandyn w nerce.

Receptory V2 wazopresyny mogą paradoksalnie uczestniczyć w rozkurczu

naczyń, pobudzać produkcję i uwalnianie NO. Natomiast sama AVP może
sprzyjać sensytyzacji baroreceptorów tętniczych, powodując rozkurcz naczyń
poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy hamujący napięcie układu
współczulnego.

Rycina 6: Aktywacja układu wazopresynergicznego w przebiegu niewydolności serca

Wyżej opisane mechanizmy, choć umożliwiają kompensację w początko-

wym okresie niewydolności serca, stanowią jednak długoterminowo poważ-
ne zagrożenie dla organizmu. W przypadku nadmiernego wypełnienia łoży-
ska żylnego bowiem, ma miejsce nadmierny powrót żylny, a tym samym
obciążenie wstępne, mogące doprowadzić do zastoju naczyniowego i obja-
wów niewydolności serca. Ponadto zwiększony opór tętniczy prowadzi do
nadmiernego wzrostu obciążenia następczego i w konsekwencji do dalsze-
go zmniejszenia objętości wyrzutowej i pojemności minutowej serca.

Istnieją jednak także hormony o działaniu przeciwstawnym do wyżej opi-

sanych, uwalniane w przebiegu niewydolności serca. Są to m.in. tzw. peptydy
natriuretyczne.

Peptydy natriuretyczne

Do peptydów natriuretycznych zaliczamy:

Przedsionkowy peptyd natriuretyczny jest uwalniany głównie w przedsion-

kach serca. Mózgowy peptyd natriuretyczny pierwotnie został wykryty w móz-
gu, jednak jego produkcja ma miejsce w przedsionkach i komorach serca
(bardziej obfite wydzielanie komorowe). Również CNP pierwotnie wykryto
w mózgu, ale znajduje się także w komórkach śródbłonka naczyniowego.
Urodylatynę natomiast wykryto tylko w moczu. Peptydy natriuretyczne działa-
ją za pośrednictwem specyficznych receptorów NPR – odpowiednio NPR-A
i NPR-B, będących cząsteczkami cyklazy guanylowej, których aktywacja po-
woduje wzrost stężenia cGMP. Komórki syntezujące i uwalniające ANP
i BNP są wrażliwe na rozciąganie. Peptydy uwalniane w przebiegu niewydol-
ności serca zwiększają objętość moczu ostatecznego i wydalanie soli z ustro-
ju, zmniejszają opór naczyniowy oraz hamują uwalnianie reniny i wydziela-
nie aldosteronu, a także wazopresyny. CNP zmniejsza opór naczyniowy, ale
wbrew swojej nazwie nie ma właściwości natriuretycznych.

Należy pamiętać, że w przebiegu niewydolności serca wzrasta głównie

uwalnianie BNP, dlatego też został on uznany jako najczulszy parametr wy-
krywalności wyżej opisanego zespołu.

• przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP),

• mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP),

• peptyd natriuretyczny typu C (CNP),

• urodylatyna.

Choć stężenie hormonów peptydowych w osoczu krwi jest wysokie w prze-

biegu zastoinowej niewydolności serca, ich działanie w narządach docelo-
wych jest znacznie stłumione, zwłaszcza w nerkach z powodu zmniejszonej
wrażliwości na nie (mechanizm down regulation) oraz znacznej przewagi
działania hormonów wazokonstrykcyjnych (Ang II, noradrenalina czy AVP).

Adrenomedulina (ADM)

Adrenomedulina jest hormonem o właściwościach naczyniorozszerzają-

cych i natriuretycznych. Początkowo wyizolowana z ekstraktów uzyskanych
z ludzkich guzów chromochłonnych, została następnie wykryta również
w sercu, nerkach, mięśniach gładkich naczyń oraz w komórkach śródbłon-
ka. Na podstawie ostatnich badań stwierdzono, że może ona uczestniczyć
w regulacji funkcji naczynioruchowych i wydalaniu sodu u chorych z niewy-
dolnością serca. Jej osoczowe stężenie rośnie wraz ze stopniem zaawanso-
wania niewydolności serca.

Rycina 7: Mechanizm działania peptydów natriuretycznych w przebiegu niewydolności serca

Mechanizmy miejscowe

Stopień upośledzenia rozkurczu naczyń u osób z niewydolnością serca za-

leży od śródbłonka, m.in. od upośledzenia funkcji receptorów lub zaburzenia
pozareceptorowego przekaźnictwa sygnałów, niedoboru L-argininy, niepra-
widłowej ekspresji lub czynności syntazy tlenku azotu.

Endotelina (ET)

Endotelina jest hormonem peptydowym wytwarzanym przez komórki

śródbłonka o działaniu naczynioskurczowym. Prekursorem endoteliny jest
preproendotelina. Pierwszym produktem działania endopeptydazy jest pro-
endotelina, która stanowi substrat dla działania enzymu konwertującego,
specyficznego dla endoteliny. Pod jego wpływem powstaje aktywny substrat
– endotelina 1 (ET-1).

ET-1 działa poprzez specyficzny receptor obecny na powierzchni błony ko-

mórkowej, sprzężony za pośrednictwem białka G z aktywacją PLC i otwiera-
niem kanałów wapniowych zależnych od potencjału błonowego. Bodźce me-
chaniczne (naprężenie ścinające) i humoralne (trombina, Ang II, wazopresyna,
adrenalina) mogą spowodować uwolnienie ET-1. Endotelina wpływa na pod-
wyższenie krążącego ANP, wazopresyny i aldosteronu. Moduluje ona także
uwolnienie reniny i wywiera dodatnie działanie inotropowe na serce oraz
przyczynia się do skurczu naczyń w krążeniu wieńcowym i układowym. Me-

Rycina 8: Mechanizm działania endoteliny w przebiegu niewydolności serca

chanizmy te prowadzą do podwyższenia ciśnienia tętniczego, któremu towa-
rzyszy zwolnienie rytmu serca. ET-1 obkurcza płucne tętnice oporowe u czło-
wieka i wykazuje silne działanie bronchospastyczne. Ponadto przyczynia się
do skurczu naczyń nerkowych, co powoduje spadek filtracji kłębuszkowej
i retencję wody oraz sodu.

Tlenek azotu (NO)

Wzrost naprężenia ścinającego, do jakiego dochodzi podczas przyśpiesze-

nia przepływu, stanowi bodziec do wydzielania śródbłonkowego tlenku azotu
ze ścian naczyń krwionośnych. Tlenek azotu pochodzi z przemiany amino-
kwasu L-argininy, w reakcji zachodzącej pod wpływem syntazy NO w obecno-
ści koenzymów w postaci jonów wapniowych, NADPH (fosforan dinukleoty-
du nikotynamidoadeninowego), BH4 (tetrahydrobiopteryna) i kalmoduliny,
a uwalniany jest pod wpływem wielu różnych bodźców (acetylocholina, no-
radrenalina, wazopresyna, trombina, endotelina, ATP, serotonina, bradykini-
na). Syntazę NO mogą kompetycyjnie hamować analogi L-argininy. Tlenek
azotu uwalniany jest ze śródbłonka albo jako wolny rodnik, albo w komplek-
sie z cząsteczką nośnika. Stymuluje on rozpuszczalną cyklazę guanylową, któ-
ra wytwarza cGMP, pobudzając mięśnie gładkie naczynia do rozkurczu.

MODEL CYTOKINOWY

Powszechnie uważa się, że w przebiegu niewydolności serca dochodzi do

wzrostu stężenia cytokin w osoczu, jako efektu wzmożonej aktywności ukła-
du immunologicznego. Istnieje wiele hipotez wyjaśniających produkcję cy-
tokin w przebiegu niewydolności serca, m.in. zakłada się, że uszkodzenie
tkanki stanowi bodziec wystarczający dla aktywacji układu immunologicz-
nego. Inna hipoteza wskazuje na syntezę cytokin pod wpływem stresu oksy-
dacyjnego czy endotoksyn bakteryjnych. Wszystkie modele są zgodne co do
udziału cytokin w progresji niewydolności serca, ale nie wskazują na TNF

IL-1 i IL-6 jako na czynniki przyczynowe rozwoju niewydolności serca.

Czynnik nekrotyczny guzów (tumor necrosis factor, TNFa)

TNF

a jest cytokiną o działaniu zarówno cytostatycznym, jak i cytotoksycz-

nym. Z drugiej strony może stymulować wzrost, różnicowanie wielu typów
komórek, w tym kardiomiocytów.

Pierwotnie synteza TNF

a zachodzi w postaci nieglikozylowanego przez-

błonowego białka. Posiada ono dwa typy receptorów o niskim powinowac-
twie (TNFR1) i o wysokim powinowactwie (TNFR2), różniące się domeną

wewnątrzkomórkową, co z kolei sugeruje odmienność ich funkcji komórko-
wych. Aktywność TNF

a w przebiegu niewydolności serca zależy w głównej

mierze jednak od TNFR1, który pośredniczy w ujemnym działaniu inotropo-
wym oraz procesie apoptozy. Natomiast TNFR2 wydaje się mieć funkcję
ochronną przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem mięśnia sercowego
w przebiegu niedokrwienia.

Oba typy receptorów mogą ulec oderwaniu od błony komórkowej i krą-

żyć w osoczu jako tak zwane rozpuszczalne receptory (sTNFR1 i sTNFR2),
które stabilizują TNF

a i przez to mogą zwiększać jego przeżywalność i wpły-

wać na jego dezaktywację. Na podstawie ostatnich badań wykazano, że
sTNF-R1 stanowi najlepszy czynnik rokowniczy w przebiegu niewydolności
serca, niezależny od objawów klinicznych i follow-up. Wcześniej za taki czyn-
nik uznawano sTNFR2.

Interleukina 1 (IL-1)

Wyróżniamy trzy typy IL-1: IL-1

a, IL-1b i IL-1Ra. W komórkach ssaków

zarówno IL-1

a, jak i IL-1b są syntetyzowane w formie prekursorowej, wy-

magającej obecności proteaz. Łączą się one z tym samym typem receptora,
co tłumaczy podobny zakres działania obu cytokin. W większości przypad-
ków jednak IL-

a pozostaje wewnątrzkomórkowo lub ulega ekspresji na po-

wierzchni błony komórkowej, co tłumaczy brak jej obecności w osoczu. Na-
tomiast IL-

b jest syntetyzowana w postaci prawie nieaktywnej, wymagającej

TNFa

człowiek

zwierzęta

dysfunkcja lewej komory

remodeling komorowy,

obrzęk płuc

promowanie procesów
zakrzepowo-zatorowych,

kardiomiopatia

anoreksja i kacheksja,

ograniczenie przepływu przez
mięśnie szkieletowe

zaburzenia metabolizmu
mięśnia sercowego,

ekspresja genów płodowych,

apoptoza kardiomiocytów,

dysfunkcja śródbłonka,

insulinooporność.

Tabela 3: Kierunki działań TNF

dla swojego dojrzewania obecności enzymu konwertującego interleukinę, co
pozwala dopiero na jej sekrecję z wnętrza komórki.

Istnieją dwa typy receptora IL-1 o małym powinowactwie (IL-1RI) i du-

żym powinowactwie (IL-1RII). Interesujące wydaje się, że tylko IL-1RI
przewodzi informację, mimo możności przyłączenia IL-1 przez oba typy re-
ceptorów.

Wykryto w osoczu także formy rozpuszczalne obu typów receptorów

(IL-1sRI i IL-1sRII).

Podobnie jak TNF

a, IL-1b wydaje się być syntezowana przez uszkodzony

mięsień sercowy.

Interleukina 6 (IL-6)

IL-6 jest obok TNF

a i IL-1 kolejną wielofunkcyjną cytokiną. Jej sekrecja wy-

daje się zachodzić pod wpływem TNF

a lub IL-1. Aktywacja receptora IL-6

(IL-6R) zachodzi za pośrednictwem białka gp130, które odpowiada za we-
wnątrzkomórkową transmisję informacji. Dlatego też wydaje się, że białko
gp130 może odgrywać ważną rolę w prawidłowym wzroście i rozwoju serca.

Rycina 9: Model cytokinowy

Zainteresowanie cytokinami znacznie wzrosło w ciągu ostatnich lat w związ-

ku z ich niepodważalnym udziałem w progresji niewydolności serca. Wiado-
mo, że wpływają one na postęp dysfunkcji lewej komory i jej remodeling, wy-
wołują obrzęk płuc, a także aktywują ekspresję genów płodowych.

MODEL ENDOTOKSYNOWY

Istnieją pewne dane eksperymentalne i kliniczne wskazujące, iż niskie stę-

żenie cholesterolu oraz jego frakcji znacznie obniża wskaźnik przeżywalno-
ści u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Za powyższe zjawisko wy-
daje się być odpowiedzialny wzrost stężenia lipopolisacharydu bakteryjnego
(LPS) w przebiegu procesu zapalnego towarzyszącego niewydolności serca.
Do gromadzenia LPS w ustroju dochodzi wskutek zastoju krwi w łożysku
trzewnym, następowego niedokrwienia ścian jelita grubego, a także wzrostu
przepuszczalności jego ścian.

Rycina 10: Model cytokinowy

Badania na modelach endotoksynowych u gryzoni wykazały, że lipoprote-

iny LDL, VLDL, HDL i TG oraz chylomikrony mogą modulować bioaktyw-
ność LPS. Lipoproteiny bowiem przyłączają LPS w sposób bezpośredni do
swojej składowej cholesterolowej, a następnie tworzą micelle, co ogranicza
działanie LPS.

LPS może być transportowany także przez specyficzne białko wiążące LPS

do HDL, co powoduje tym samym zmniejszenie jego aktywności i obniże-
nie odpowiedzi zapalnej. Alternatywę natomiast stanowi połączenie powyż-
szego kompleksu z receptorem powierzchownym Tlr4 (cell surface Toll-like
receptor 4) komórek jednojądrzastych bezpośrednio lub poprzez białko bło-
ny komórkowej CD14, co z kolei ułatwia uwalnianie cytokin, m.in. TNF

z kardiomiocytów. Wzrost receptora Tlr4 w surowicy zanotowano w prze-
biegu niewydolności serca, co wskazuje na prawdopodobny kontakt z LPS.
Jednoczasowo zanotowano także obecność cząsteczek apo-B zawierających
lipoproteiny w sercu, co może stanowić mechanizm obronny przed LPS.

Wiadomo także, że stężenie LPS wzrasta w osoczu pacjentów z zastoinową

niewydolnością serca, u których dochodzi do obniżenia cholesterolu całko-
witego i jego frakcji, co koreluje ze wzrostem śmiertelności w powyższej gru-
pie. Myszy pozbawione receptora dla LDL, z bardzo wysokim stężeniem
cholesterolu w osoczu, są chronione przed endotoksynemią i poważnymi in-
fekcjami wywołanymi przez bakterie Gram (-).

MODEL MIĘŚNIOWY

Po zastosowaniu beta-adrenolityków i inhibitorów enzymu konwertujące-

go angiotensynę w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, udało się
znacznie wydłużyć średni okres przeżycia w tej grupie pacjentów, ale propo-
nowany komfort życia przy tym sposobie leczenia jest nadal trudny do zaak-
ceptowania przez wielu chorych.

Tradycyjnie objawy kliniczne tłumaczy się zaburzeniami hemodynamiki ukła-

du sercowo-naczyniowego, jakkolwiek ostatnie badania wykazały, że istnieje
tylko niewielka korelacja pomiędzy pogorszeniem parametrów hemodynamicz-
nych serca a stopniem redukcji tolerancji wysiłku. Dowód na to może stanowić
prawie natychmiastowa poprawa parametrów hemodynamicznych po zastoso-
wanych lekach rozszerzających naczynia krwionośne oraz lekach inotropowo
dodatnich w porównaniu z odległą, trwającą tygodnie, a nawet miesiące popra-
wą tolerancji wysiłku. Nowe koncepcje podnoszą znaczenie zmniejszonego
przepływu obwodowego w rozwoju objawów klinicznych zastoinowej niewydol-
ności serca, prowadzącego do zmiany zarówno struktury, jak i funkcji mięśni
szkieletowych. W powyższym zespole dochodzi bowiem do rozwoju miopatii,

jako efektu przewagi procesów katabolicznych nad anabolicznymi, charaktery-
zującej się spadkiem masy mięśniowej, ich osłabieniem oraz zmniejszeniem to-
lerancji wysiłku. Nieznany czynnik metaboliczny (niektórzy uważają, że kwas
mlekowy), będący wynikiem przewagi procesów beztlenowych, prawdopodob-
nie aktywuje produkcję prostaglandyn oddziałujących na receptory mięśniowe
wrażliwe na zmiany metabolizmu (ergoreceptory). Odruchy z ergoreceptorów
(wzmożone w przebiegu niewydolności serca) zwiększają aktywność układu
współczulnego, co w pierwszym etapie poprawia parametry hemodynamiczne
serca, ale jednocześnie doprowadza do wzmożonej wentylacji oddechowej,
a tym samym uczucia duszności oraz wtórnie pogarsza już upośledzoną tole-
rancję wysiłku. Stopień wentylacji podczas wysiłku fizycznego można ocenić
w badaniu spiroergometrycznym jako stosunek wentylacji do produkcji dwu-
tlenku węgla (VE/CO2 slope). Udowodniono, że wielkość powyższego parame-
tru pozwala na prognozowanie w grupie pacjentów z niewydolnością serca.

Rycina 11: Model mięśniowy

Ostatnie badania wykazały, że istotny spadek masy ciała oraz kacheksja

(wyniszczenie), które mają miejsce w dużej grupie pacjentów z zaawanso-
waną niewydolnością serca są jednymi z silniejszych negatywnie korelują-
cych czynników rokowniczych.

Zapamiętaj!

1. Niewydolność serca nie jest chorobą, a złożonym zespołem klinicznym od-

powiedzialnym za wysoką śmiertelność w populacji ludzkiej.

2. Istnieją liczne mechanizmy kompensacyjne aktywowane w przebiegu nie-

wydolności serca.

3. Stworzono liczne modele doświadczalne próbujące wyjaśnić patofizjolo-

giczne podłoże niewydolności serca.

Warto przeczytać:

J.D. Hosenpud, B.H. Greenberg: Congestive heart failure. Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia 2000.

M. Rauchhaus i wsp.: The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet 2000,
9 (356), 930-933.

II.

EPIDEMIOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Edmund Szczepańczyk, Ewa Kucharczyk-Petryka

Niewydolność serca (NS) jest poważnym i narastającym problemem zdro-

wotnym. Właściwie mamy do czynienia z jej nieustającą epidemią. Jest je-
dyną chorobą układu sercowo-naczyniowego, której częstość występowania
stale wzrasta. W latach 1990-2030 prognozuje się podwojenie częstości wy-
stępowania niewydolności serca. Częstość hospitalizacji pacjentów z NS sta-
nowi poważny problem ekonomiczny – rocznie hospitalizuje się około 35%
pacjentów ze świeżo wykrytą NS. Jest to też najczęstsza i najbardziej kosz-
towna przyczyna hospitalizacji pacjentów powyżej 65. roku życia. Uważa się
powszechnie, że leczenie NS pochłania 1-2% nakładów na opiekę zdrowot-
ną w krajach rozwiniętych.

Analiza występowania NS w populacji (np. wielokierunkowa ocena popu-

lacji Framingham) wykazuje, że zapadalność na niewydolność serca wzrasta
wraz z wiekiem.

Składa się na to kilka przyczyn:

Według danych z badania Framingham odsetek chorych z NS po 60. roku

życia podwaja się z każdą następną dekadą, tak że po 80. roku dotyczy już
10% populacji.

Epidemiolodzy dowodzą, iż poprawa opieki medycznej i standardu życia,

które prowadzą do jego wydłużenia z jednej strony, z drugiej zaś malejący
przyrost naturalny sprawią, że za pół wieku około 40% populacji Europy
(w Polsce około 35%) będą stanowili ludzie, którzy przekroczą 60. rok życia.
Skuteczniejsze leczenie nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej
serca może opóźnić rozwój niewydolności serca, ale paradoksalnie może na-
wet zwiększyć ryzyko jej rozwoju w ciągu całego życia. To samo dotyczy
zwiększenia skuteczności leczenia niewydolności serca – pośrednio sprawia,
że częstość jej występowania w kolejnych latach będzie wzrastać.

• wraz z wiekiem wzrasta progresywnie upośledzenie funkcji serca,

pacjenci w zaawansowanym wieku są bardziej narażeni na skutki
długotrwałego nadciśnienia tętniczego oraz chorobę niedokrwienną
serca – schorzenia najczęściej prowadzące do niewydolności serca,

• paradoksalnie inną przyczyną jest zwiększenie przeżywalności

chorych leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca,
a zwłaszcza jej najcięższej postaci – zawału serca.

Przyjmując więc, że współcześnie problem niewydolności serca dotyczy

0,3-2,0% ogółu społeczeństwa, nietrudno sobie wyobrazić ogrom nadcho-
dzącego zjawiska.

Powyższa rozbieżność odsetkowa wynika z niedoskonałości, a właściwie

trudności metodologicznych badań epidemiologicznych w NS. Z jednej stro-
ny opierano się na informacjach uzyskiwanych od lekarzy ogólnych, reje-
strach recept, zwłaszcza zapisywanych leków moczopędnych, analizie kodów
hospitalizacji. Z drugiej strony ciągle jeszcze nie jest możliwe ustalenie pro-
stej, obiektywnej definicji NS, ponieważ nie ma określonych wartości gra-
nicznych dla dysfunkcji mięśnia sercowego, zmian w przepływie, wymiarach
jam serca czy też ich objętości. Z kolei rozpoznanie niewydolności serca je-
dynie na podstawie oceny klinicznej jest często niewystarczające, dotyczy to
zwłaszcza kobiet oraz osób otyłych. Częstość schorzeń innych układów zwią-
zana z podeszłym wiekiem dodatkowo zaciemnia obraz i utrudnia właściwą
diagnozę. Ponadto, opierając się na nowoczesnych metodach diagnostycz-
nych, można wyodrębnić liczną grupę chorych z bezobjawowym uszkodze-
niem mięśnia sercowego.

W nielicznych zresztą badaniach klinicznych dotyczących NS stosowano

podobne jednolite kryteria jej rozpoznania, jednakże ograniczenie tych ba-
dań tylko do niektórych grup wiekowych nie pozwala ekstrapolować tych da-
nych na całość populacji.

Rycina 1: Częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w zależności od płci

i wieku w badaniu z Framingham

W brytyjskim badaniu UK General Practice Morbidity Survey częstość wy-

stępowania NS wyniosła 0,1/1000 osób populacji ogólnej w przedziale wie-
ku 25-44 lata, a wzrosła do 140,3/1000 osób w wieku 85 i więcej lat. Analizy
retrospektywne (badanie Rochester) według ,,starych” kryteriów badania
z Framingham wykazały istotne różnice w odniesieniu do płci. I tak częstość
NS w populacji mężczyzn w przedziale wieku 0-74 lata wynosiła 3,3 przy-
padków/1000 osób, tymczasem u kobiet w tym samym przedziale wieku
– 2,1 przypadków/1000 osób.

Średni wiek chorego z rozpoznaną niewydolnością serca w krajach rozwi-

niętych wynosi obecnie 74 lata.

W zakończonym niedawno badaniu Improvement of Heart Failure Survey

uzyskano zaskakujące wyniki wskazujące, że w biedniejszych społecznie
i ekonomicznie krajach Europy Wschodniej chorzy z rozpoznaną niewydol-
nością serca byli od 5 do 10 lat młodsi.

Dane epidemiologiczne pochodzące z niektórych badań klinicznych pro-

wadzonych dla maksymalizacji terapii czy ograniczenia śmiertelności dotyczą
z reguły niejednorodnych co do etiologii NS i chorób towarzyszących grup
chorych, zatem nie mogą być również przenoszone na całość populacji.

ETIOLOGIA

Uznanie, że niewydolność serca jest niejednorodnym zespołem wielu za-

burzeń czynności serca pozwoliło na nowo zweryfikować jej etiologię. Rów-
nież rozwój technik badawczych, a zwłaszcza dwu- i trójwymiarowej echo-
kardiografii, scyntygrafii, nuklearnego rezonansu magnetycznego, umożliwił
wykazanie, że u podstaw NS leży nie tylko upośledzenie funkcji kurczliwej
mięśnia sercowego. Ponadto powyższe techniki w połączeniu z uznanymi od
niedawna markerami NS (np. natriuretyczny peptyd BNP) czy oznakami
wzmożonej aktywacji neurohumoralnej (układu adrenergicznego i renina-
-angiotensyna-aldosteron) pozwalają na wykrycie wczesnych, wręcz bezobja-
wowych stadiów NS.

Niewydolność serca może być następstwem:

• dysfunkcji mięśnia sercowego,

• zaburzeń rytmu serca,

• wad zastawkowych,

• chorób osierdzia.

Do nasilenia niewydolności serca mogą prowadzić:

Etiologia NS jest zależna od położenia geograficznego, wieku pacjenta,

płci, a nawet jego statusu społeczno-ekonomicznego. Najczęstszą etiologicz-
nie przyczyną NS w Europie są następstwa choroby niedokrwiennej serca
i nadciśnienia tętniczego. Stanowią one łącznie ponad 70% (według niektó-
rych prawie 90%) przyczyn NS.

Rycina 2: Etiologia niewydolności serca

• niedokrwistość,

• niewydolność nerek,

• niedoczynność tarczycy,

• zatorowość płucna,

• stany zapalne, zwłaszcza przedłużające się,

• nadmierne spożywanie alkoholu,

• jatrogenne działanie niektórych leków, np. trójcykliczne leki

antydepresyjne, większość leków antyarytmicznych.

Wiek pacjenta stanowi swoistą cezurę etiologiczną NS. W młodszych wie-

kowo grupach chorych dominuje etiologicznie choroba niedokrwienna serca,
natomiast u starszych, zwłaszcza powyżej 75. roku życia – nadciśnienie tętni-
cze i zmiany zwyrodnieniowe związane ze starzeniem.

Pomimo niepodważalnej roli dysfunkcji serca w rozwoju jego niewydolno-

ści, istotnym są też obserwowane w NS zaburzenia perfuzji obwodowej
– zmniejszenie przepływu nerkowego i w mięśniach szkieletowych oraz dys-
funkcja baroreceptorów i inne zaburzenia (np. w układzie neurohumoralnym).

W niedawno zakończonym dużym wieloośrodkowym badaniu Euro Heart

Failure Survey wykazano, że u pacjentów hospitalizowanych z powodu NS po
raz pierwszy, aż 34% chorych miało przebyty zawał serca, 48% nadciśnienie
tętnicze, a 57% objawy choroby niedokrwiennej serca.

Stosunkowo nowym problemem jest rozpoznawanie niewydolności serca

przy zachowanej funkcji skurczowej. Dysfunkcja rozkurczowa stanowi po-
nad 30% wszystkich przypadków NS.

Za kliniczne objawy NS w dysfunkcji rozkurczowej są odpowiedzialne za-

burzenia napełniania lewej komory, co ma miejsce w schorzeniach prowa-
dzących do przerostu lewej komory, takich jak nadciśnienie tętnicze, kardio-
miopatia przerostowa, niektóre kardiomiopatie wtórne, np. cukrzycowa.

Rycina 3: Etiologiczne przyczyny niewydolności serca

Epidemiologia niewydolności rozkurczowej nie została do tej pory jedno-

znacznie scharakteryzowana, podobnie jak nie ma do tej pory ustalonych
standardów i algorytmów dla jej leczenia.

ŚMIERTELNOŚĆ

Poważnym problemem jest niewielka przeżywalność pacjentów z NS

– 5-letnia przeżywalność (od chwili rozpoznania NS) wynosi jedynie około
30% u mężczyzn i 40% u kobiet. W badaniu z Framingham jest jeszcze mniej-
sza i wynosi odpowiednio 25% i 38%.

Śmiertelność w niewydolności serca zależna jest od stopnia zaawansowa-

nia NS i wieku pacjentów. W najczęstszej postaci NS (IV klasa wg NYHA)
śmiertelność roczna przekracza 50%. Śmiertelność pacjentów z rozpoznaną
NS jest około 6-7 razy większa niż umieralność w populacji ogólnej w tym
samym przedziale wieku.

Zatem okresy przeżycia w NS są krótsze niż w wielu schorzeniach nowo-

tworowych. Szokujące jest też to, iż około 50% zgonów w NS stanowią zgo-
ny nagłe, prawdopodobnie w wyniku groźnych zaburzeń rytmu serca.

Zastanawiający jest brak istotnej poprawy przeżywalności chorych z NS

w okresie lat 1948-1988.

Rycina 4: Przeżywalność pacjentów z niewydolnością serca według badania z Framingham

Dysponujemy jak na razie nielicznymi doniesieniami wskazującymi, że

wprowadzenie w ostatniej dekadzie modyfikacji leczenia NS, a więc wpro-
wadzenie beta-adrenolityków, ACE-inhibitorów oraz innych metod terapii,
przynosi wyraźne zmniejszenie śmiertelności pacjentów z NS.

Ostatnio opublikowane dane obejmujące lata 1988-2000 (Swedish Hospital

Discharge Registry) oraz badania szkockie z lat 1986-1995 wskazują na pozy-
tywne, aczkolwiek jeszcze niewystarczające tendencje spadkowe śmiertelno-
ści. W powyższym badaniu szwedzkim oceniana śmiertelność roczna u pa-
cjentów hospitalizowanych po raz pierwszy z powodu NS była niższa o 9%
u mężczyzn i 10% u kobiet w przedziale wieku 45-54 lata, a tylko odpowied-
nio u 4% i 5% w grupie wiekowej 75-84 lata (w porównaniu ze śmiertelno-
ścią z 1988 roku).

PODSUMOWANIE

Niewydolność serca ciągle jest poważnym problemem i wyzwaniem jedno-

cześnie dla kardiologii i ekonomii. Obciążona jest bardzo złym rokowaniem
i wysoką śmiertelnością. Wprowadzenie nowych zasad terapii NS w ostat-
niej dekadzie, pozwala obserwować wyraźne, aczkolwiek jeszcze niewystar-
czająco pozytywne efekty. Pomimo zaleceń (np. Europejskiego Towarzystwa
Kardiologicznego z 1997 roku) nowe standardy terapeutyczne nie są jeszcze
powszechnie wdrażane.

Naturalny przebieg NS od bezobjawowej dysfunkcji lewej komory, aż do

ciężkiej niewydolności serca obarczonej dużą śmiertelnością, każe poszuki-
wać nowych, doskonalszych metod diagnozowania wczesnej dysfunkcji serca
pozwalających na szybkie wdrożenie odpowiedniej terapii, co pomoże zwięk-
szyć szansę przeżycia tych pacjentów. Konieczne staje się też doskonalenie
farmakoterapii oraz prewencja NS.

Zapamiętaj!

1. Niewydolność serca to bardzo poważne rozpoznanie.

2. Niewydolność serca jest ciągle obarczona ogromną śmiertelnością (przeży-

walność 5-letnia dotyczy tylko około 30-40% pacjentów).

3. Wiek i współistnienie dodatkowych schorzeń to czynniki bardzo obciąża-

jące i pogarszające rozpoznanie.

4. Wczesne rozpoznawanie dysfunkcji serca i wdrożenie adekwatnej terapii

poprawia jakość życia chorych i zwykle ich szanse przeżycia.

Warto przeczytać:

J. McMurray, S. Stewart: Epidemiology, etiology and prognosis of heart fa-
ilure; Heart 2000, 83: 596-602.

A.D. Tmmis, S.W. Davies: Niewydolność serca; Medical Press, Gdańsk
1998 (3-53).

C.R. Gibbs, M.K. Davies, G.Y. Lip: The ABC of heart failure; BMJ Publi-
shing Group, London 2000 (6-16).

H.H. Gray, K.D. Dawkins, J.M. Morgan, I.A. Simpson: Kardiologia; VIA
MEDICA, Gdańsk 2003 (78-84).

K.K.L. Ho, J.L. Pinsky, W.B. Kannel, D. Levy: The epidemiology of heart fa-
ilure: The Framingham Heart Study; J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 32 (Supl. A)
6A-13A.

W.J. Remme, K. Swedberg: Guidelines for the diagnosis and treatment of
chronic heart failure. Task Force Report; Eur. Heart J. 2001, 22: 1527-1560.

OBJAWY KLINICZNE

nieobecność dolegliwości, pełna wydolność wysiłkowa

występowanie dolegliwości w czasie znacznego wysiłku fizycznego

III

występowanie dolegliwości w czasie niewielkiego wysiłku fizycznego

występowanie dolegliwości w czasie spoczynku

Kliniczna klasyfikacja niewydolności serca według New York Heart Association

III.

JAK ROZPOZNAĆ NIEWYDOLNOŚĆ SERCA
– PRZYDATNOŚĆ BADAŃ KLINICZNYCH

Agnieszka Kosieradzka, Ewa Kucharczyk-Petryka, Marek Kuch

Niewydolność serca (NS) ze względu na częstość występowania i różno-

rodność obrazu klinicznego jest ważnym, a zarazem trudnym problemem
diagnostycznym. U części chorych przebiega ona bezobjawowo przez wiele
lat od momentu zadziałania czynnika uszkadzającego a pierwszym objawem
może być od razu nagły zgon sercowy. U innych natomiast jest procesem
powoli postępującym. U niektórych osób NS ma dynamiczny przebieg szyb-
ko kończący się zgonem, u innych przebieg wieloletni z okresami zaostrzeń
i poprawy. Trudności w postawieniu rozpoznania spowodowane są również
brakiem jednoznacznej definicji niewydolności serca. W chwili obecnej mu-
simy się raczej zadowolić ogólnym opisem tego stanu patofizjologicznego.
Niewydolność serca jest więc zespołem objawów klinicznych, w którym upo-
śledzeniu ulega funkcja serca, dając niedostateczny przepływ krwi na ob-
wodzie w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tkanek. Wydaje się
jednak, że dla rozpoznania niewydolności serca znacznie ważniejsze od de-
finicji są kryteria kliniczne:

Dla rozpoznania niewydolności serca niezbędne jest spełnienie dwóch

pierwszych kryteriów. Trzecie kryterium powinno być wzięte pod uwagę
w przypadkach wątpliwych.

Stosując termin niewydolność serca, należy również pamiętać, że jest to

pojęcie niejednorodne. Dzieli się przede wszystkim na: przewlekłą (naj-
częstsza postać choroby) i ostrą (precyzyjniej określając: ostry obrzęk płuc
i wstrząs kardiogenny). Podział ten ma ważne znaczenie diagnostyczne, gdyż
ostra i przewlekła postać niewydolności serca w znacznym stopniu różnią się
objawami klinicznymi.

(według Raportu Grupy Roboczej Sekcji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicz-
nego – Task Force Report European Society of Cardiology)

• występowanie objawów niewydolności serca

(w spoczynku lub w czasie wysiłku)

ORAZ

• obiektywne dowody dysfunkcji mięśnia sercowego (w spoczynku)

ORAZ (we wszystkich przypadkach istnienia wątpliwości
dotyczących rozpoznania)

• odpowiedź na leczenie stosowane w niewydolności serca.

Innym podziałem niewydolności serca jest wyróżnianie jej postaci skur-

czowej i rozkurczowej. Podział ten, jakkolwiek nie w pełni jeszcze sprecyzo-
wany, pozwala na zróżnicowanie tych dwóch form niedomogi serca. Niewy-
dolność rozkurczową charakteryzuje występowanie objawów klinicznych
przy zachowanej czynności skurczowej (prawidłowa frakcja wyrzutowa i ob-
jętość późnorozkurczowa serca). Jeszcze niedawno stan taki nie byłby trak-
towany jako niewydolność serca.

Z innych podziałów warto wspomnieć o niewydolności serca: prawo-, le-

wo- lub obukomorowej; jawnej lub skompensowanej; nawracającej, zasto-
inowej; przebiegającej z objawami małego rzutu bądź zastoju krwi. Są to
określenia mające znaczenie pomocnicze, niemniej jednak w niektórych
przypadkach istotne klinicznie.

BADANIE PODMIOTOWE I BADANIE PRZEDMIOTOWE

Diagnostyka niewydolności serca rozpoczynać powinna się zawsze od bada-

nia podmiotowego i przedmiotowego. Znalezienie objawów klinicznych po-
zwala na postawienie wstępnego rozpoznania niewydolności serca, które jed-
nak powinno być potwierdzone na podstawie bardziej obiektywnych badań
diagnostycznych umożliwiających dokładniejszą ocenę funkcji serca (ryc. 1).

Rycina 1: Algorytm postępowania diagnostycznego w niewydolności serca (według Raportu

Grupy Roboczej Sekcji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa
Kardiologicznego – Task Force Report European Society of Cardiology)

EKG – spoczynkowe badanie elektrokardiograficzne
MRI – nuklearny rezonans magnetyczny (ang: magnetic resonance imaging)

Ze względu na różnorodną etiologię niewydolności serca, w przypadku jej

podejrzenia, wywiad zebrany od chorego powinien być bardzo szczegółowy
i obejmować nie tylko dolegliwości z zakresu układu sercowo-naczyniowe-
go, ale również z zakresu innych układów: oddechowego, pokarmowego,
nerwowego i moczowego (tab. 1). Co ważne, objawy pochodzące z tych ukła-
dów mogą być również powiązane z chorobami układu sercowo-naczynio-
wego.

Należy także pamiętać, że część objawów występujących w chorobach ser-

ca i naczyń nie jest dla tego układu swoista. Niektóre objawy kliniczne mo-
gą być również związane z chorobami współistniejącymi z niewydolnością
serca.

Objawy przedmiotowe mogą także nie dać jednoznacznej odpowiedzi na

pytanie, czy mamy do czynienia z niewydolnością serca (tab. 2). Ponadto na-
wet typowe dla niewydolności serca objawy, takie jak: duszność, obrzęki czy
zmęczenie mogą budzić wątpliwości u kobiet, osób starszych czy osób oty-
łych. Dlatego też ocena chorego z niewydolnością serca powinna obejmo-
wać łącznie dane z wywiadu, badania przedmiotowego oraz niezbędnych do-
datkowych badań diagnostycznych. Nie każdy chory z podejrzeniem, czy
rozpoznaniem niewydolności serca musi mieć wykonane wysoce specjali-

OBJAWY

sercowo-

-naczyniowe

ogólne

ze strony

układu

oddechowego

ze strony

nerek

z przewodu

pokarmowego

neurologiczne

dławica

piersiowa

obrzęki

duszność

wysiłkowa

nykturia

ból brzucha

niepokój lub

napady lękowe

nieswoisty ból

w klatce

piersiowej

wybroczyny

krwawe

lub siniaki

ortopnoe

skąpomocz

wzdęcie
brzucha

depresja

zmęczenie

dieta

napadowa

duszność nocna

bezmocz

zaparcia

omdlenia

słabość

stosowanie

leków

zapalenie

opłucnej

jadłowstręt

splątanie

omdlenie

ortostatyczne

kaszel

nudności

zmniejszona

sprawność

umysłowa

kołatanie serca

krwioplucie

wymioty

świsty

biegunka

Tabela 1: Dane z wywiadu klinicznego w ocenie chorego z niewydolnością serca

(według W.S. Colucciego i E. Braunwalda: Atlas niewydolności serca)

styczne badania dodatkowe. Zawsze jednak powinniśmy ocenić: podstawowe
badania biochemiczne, badanie elektrokardiograficzne, badanie radiologicz-
ne klatki piersiowej oraz spoczynkowe badanie echokardiograficzne.

*S3 – trzeci ton serca

BADANIA BIOCHEMICZNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Badania biochemiczne u chorych z podejrzeniem niewydolności serca ma-

ją dwojakie znaczenie. Przede wszystkim mogą potwierdzić postawione roz-
poznanie. Ponadto badania biochemiczne mogą pokazać etiologię NS i/lub
wskazać choroby współistniejące.

U każdego chorego należy oznaczyć morfologię krwi obwodowej, stężenie

enzymów wskaźnikowych, bilirubiny, mocznika i kreatyniny, glukozy, elek-
trolitów (sód, potas, magnez, wapń) w surowicy krwi oraz wykonać badanie
ogólne moczu.

Niewydolność serca może być przyczyną niewielkiej niedokrwistości z roz-

cieńczenia. Niedokrwistość natomiast może z kolei pogłębiać cechy niewy-
dolności serca i utrudniać jej leczenie. W skrajnych przypadkach niedokrwi-
stość może być powodem niewydolności serca. Ma ona ponadto znaczenie
rokownicze.

Wzrost hematokrytu powyżej normy może wskazywać na przyczynę NS.

Może również być pomocny w różnicowaniu niewydolności serca z innymi
chorobami (głównie choroby płuc) dającymi bardzo podobne objawy ogólne.

KRYTERIUM DUŻE

KRYTERIUM MNIEJSZE

napadowa duszność nocna

obrzęk kończyn

rozszerzenie żył szyjnych

kaszel nocny

trzeszczenia

duszność wysiłkowa

powiększenie sylwetki serca

powiększenie wątroby

ostry obrzęk płuc

wysięk opłucnowy

rytm cwałowy S3*

pojemność życiowa

zmniejszona o 1/3

zwiększone ciśnienie żylne

tachykardia ( ‡ 120/min)

dodatni objaw wątrobowo-szyjny

Tabela 2: Objawy przedmiotowe w rozpoznawaniu niewydolności serca

(według kryteriów Framingham). Dla rozpoznania zastoinowej niewydolności serca
muszą być spełnione: przynajmniej jedno kryterium duże i dwa kryteria mniejsze

Podwyższone wartości enzymów wątrobowych (aminotransferaza asparagi-

nianowa, a przede wszystkim aminotransferaza alaninowa, fosfataza zasa-
dowa, gammaglutamylotranspeptydaza) w NS mogą wskazywać na bierne
przekrwienie wątroby. Nieprawidłowe wartości mogą również świadczyć
o uszkodzeniu wątroby, bez klinicznych cech zastoju w niej.

Ciężka postać przewlekłej niewydolności serca powoduje ponadto zmniej-

szenie stężenia albumin, podwyższenie stężenia bilirubiny oraz zmniejsze-
nie aktywności czynników krzepnięcia (głównie zespołu protrombiny) w su-
rowicy krwi. Zaburzenia krzepnięcia manifestujące się wydłużeniem czasu
krzepnięcia (protrombinowego), zmniejszeniem wskaźnika protrombinowe-
go i wzrostem wskaźnika INR, uważane są za cechę późnego i nasilonego
uszkodzenia wątroby.

Bardzo ważna w niewydolności serca jest także ocena funkcji nerek. Może

nam ona mówić o uszkodzeniu związanym bezpośrednio z samą niewydol-
nością serca (lub bardziej precyzyjnie niewydolnością krążenia) bądź też od-
powiedzią na leczenie farmakologiczne, głównie inhibitorami enzymu kon-
wertującego angiotensynę czy diuretykami. Badania mogą również stanowić
ważny element różnicujący NS z pierwotnymi chorobami nerek, które dają
takie same objawy kliniczne (retencja płynów, obrzęki, duszność). Wśród
prostych parametrów laboratoryjnych największą wartość mają stężenia kre-
atyniny i mocznika w surowicy krwi.

Badaniem o podstawowym znaczeniu, ze względu na dużą ilość i różno-

rodność uzyskiwanych informacji, jest badanie ogólne moczu. Oprócz zmian
specyficznych dla chorób układu moczowego, uwiarygodniających rozpozna-
nie pierwotnej przyczyny nerkowej występujących objawów klinicznych, da-
je ono wiadomości związane z niewydolnością serca (krążenia). Pozwala
przede wszystkim zróżnicować przednerkową niewydolność nerek, związa-
ną z NS, z niewydolnością pochodzenia nerkowego. Najważniejsze parame-
try, z punktu widzenia niewydolności serca to: ciężar właściwy moczu, ilość
i ewentualnie rodzaj białkomoczu.

Wykazanie glukozy i białka (zwłaszcza mikroalbuminurii) w badaniu ogól-

nym moczu może sugerować cukrzycę jako tło niewydolności serca. Sam
białkomocz może natomiast wskazywać na nadciśnienie tętnicze jako poten-
cjalny czynnik rozwoju NS.

Badaniem o jeszcze większej wartości diagnostycznej, jakkolwiek nienale-

żącym do badań podstawowych, jest dobowa zbiórka moczu. Oceniane są
w tym badaniu te same parametry, ale z próbki moczu pochodzącej z całodo-
bowej zbiórki. Dobowa zbiórka pozwala również na oznaczenie całkowitej
ilości moczu w ciągu doby.

Nieprawidłowe wartości hormonów tarczycy (zarówno podwyższone, jak

i obniżone) mogą pozwolić na rozpoznanie choroby tarczycy jako przyczyny
pierwszych objawów NS lub powodu nasilenia jej cechy.

Stężenie elektrolitów w surowicy krwi w łagodnej lub umiarkowanej niele-

czonej niewydolności serca jest zazwyczaj prawidłowe. W przypadku niele-
czonej ciężkiej NS występuje często hiponatremia z rozcieńczenia. Niewy-
dolność nerek wikłającą niewydolność serca (krążenia) cechuje natomiast
hiperpotasemia. Zaburzenia jonowe są również bardzo ważnym parametrem
przy kontroli leczenia farmakologicznego.

Omawiając możliwości diagnostyki biochemicznej, należy wymienić móz-

gowy peptyd natiuretyczny (BNP). Jest to związek o uznanym znaczeniu
w rozpoznawaniu NS. Niestety nadal jest on zbyt rzadko dostępny, a powi-
nien być praktycznie stosowany jako podstawowe badanie w tak zwanej szyb-
kiej diagnostyce przyłóżkowej lub w diagnostyce w izbie przyjęć. Wykazano
bowiem korelację pomiędzy upośledzeniem czynności lewej komory a pod-
wyższonym stężeniem BNP w surowicy krwi. Stwierdzenie prawidłowych
wartości BNP z dużym prawdopodobieństwem wyklucza niewydolność serca
i wskazuje na konieczność poszukiwania innej przyczyny występujących ob-
jawów klinicznych. Podwyższone wartości mózgowego peptydu natiuretycz-
nego skłaniają natomiast do wykonania kolejnych badań diagnostycznych
dla potwierdzenia rozpoznania niewydolności serca. Warto przy tym pod-
kreślić, że stężenie BNP u pacjentów ze zdiagnozowaną już NS jest wprost
proporcjonalne do zaawansowania dysfunkcji lewej komory i nasilenia ob-
jawów NS. Stężenie BNP ma ponadto znaczenie rokownicze.

BADANIE ELEKTROKARDIOGRAFICZNE (SPOCZYNKOWE)
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Badanie elektrokardiograficzne (EKG) u chorych z objawami niewydol-

ności serca praktycznie zawsze jest nieprawidłowe. Prawidłowy elektrokar-
diogram sugeruje natomiast konieczność postawienia innego rozpoznania.

Oceniając zapis EKG, powinniśmy zwrócić uwagę przede wszystkim na

rytm serca: tachykardię (częściej) lub bradykardię (rzadziej) zatokową, obec-
ność migotania lub trzepotania przedsionków, występowanie komorowych
zaburzeń rytmu serca. Arytmia może być pierwszym objawem niewydolności
serca, nasilać ją lub ujawniać jej przyczynę. Przyspieszona czynność serca
najczęściej występuje w nieleczonej lub w zaostrzeniu NS.

Ponadto w zapisie elektrokardiograficznym mogą być obecne cechy: prze-

rostu i przeciążenia jednej lub obu komór czy niedokrwienia mięśnia serco-

wego, a także P mitrale lub P pulmonale, zaburzenia przewodzenia przed-
sionkowo-komorowego i/lub śródkomorowego, załamki Q, zmiany zależne
od wpływu leków.

Przykładowo obecność patologicznego załamka Q może sugerować nie tyl-

ko skurczową dysfunkcję lewej komory serca, ale także wskazuje na chorobę
niedokrwienną i przebyty zawał serca jako przyczynę niewydolności serca.
Zwiększona amplituda zespołów komorowych i zmiany odcinka ST, odzwier-
ciedlające przerost komory, mogą wskazywać na nadciśnienie tętnicze, zwę-
żenie zastawki aorty lub kardiomiopatię jako przyczynę NS. Dodatkowo po-
mocne w postawieniu rozpoznania mogą być cechy przerostu przedsionków
i śródkomorowe zaburzenia przewodzenia. Trzeba jednak zaznaczyć, że war-
tość diagnostyczna spoczynkowego EKG nie jest wysoka. Wzrasta ona jed-
nak znacznie przy równoczesnym występowaniu objawów klinicznych NS.
Podstawową zaletą spoczynkowego badania elektrokardiograficznego jest
jego dostępność i łatwość wykonania.

Dodatkowych danych może dostarczyć 24-godzinne badanie elektrokar-

diograficzne metodą Holtera. Zwiększa szansę wykrycia przedsionkowych
i komorowych zaburzeń rytmu, niedokrwienia oraz zaburzeń przewodzenia.
Jest ponadto pomocne w monitorowaniu leczenia. Nie jest to jednak meto-
da tak powszechna i łatwo dostępna jak spoczynkowe badanie EKG.

BADANIE RADIOLOGICZNE KLATKI PIERSIOWEJ
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Badanie radiologiczne klatki piersiowej (RTG) powinno być wykonane

u każdego pacjenta z podejrzeniem lub zaostrzeniem niewydolności serca.
Pełne badanie radiologiczne powinno obejmować ocenę w projekcji tylno-
-przedniej i bocznej.

RTG pozwala ocenić zarówno sylwetkę serca, jak i krążenie płucne.

Zwłaszcza w ocenie krążenia płucnego badanie radiologiczne jest metodą
z wyboru ze względu na swoją prostotę, dokładność i powszechną dostęp-
ność. RTG umożliwia ocenę: wielkości jam serca, unaczynienia płuc, obec-
ności i rodzaju nadciśnienia płucnego, występowania obrzęku pęcherzyko-
wego, śródmiąższowego lub zastoju w płucach, płynu w opłucnej i/lub
osierdziu, zwapnień w obrębie worka osierdziowego i dużych naczyniach
oraz nieprawidłowości związanych bezpośrednio z układem oddechowym.
Dostarcza więc cennych informacji zarówno w dysfunkcji skurczowej, jak
i rozkurczowej serca, a ponadto w niektórych przypadkach pozwala na zna-
lezienie przyczyny niewydolności serca. Powiększenie sylwetki serca (defi-
niowane jako wskaźnik sercowo-płucny >0,5) wraz z obecnością zastoju

śródmiąższowego lub pęcherzykowego w płucach, przemawia za dysfunkcją
skurczową serca. Zdarza się jednak, że w sytuacjach, w których do dysfunk-
cji skurczowej dochodzi w sposób gwałtowny: ostry zawał serca, ostry zator
tętnicy płucnej, możemy nie obserwować powiększenia sylwetki serca. Obec-
ność zastoju w krążeniu płucnym przy wartości wskaźnika sercowo-płucnego
poniżej 0,5 powinno nasuwać podejrzenie dysfunkcji rozkurczowej. Ponadto
RTG może być pomocne w ustaleniu przyczyny niewydolności serca: steno-
za aortalna, anomalie rozwojowe krążenia płucnego, wrodzone wady serca,
choroby aorty piersiowej, zaciskające zapalenie osierdzia.

BADANIE ECHOKARDIOGRAFICZNE (SPOCZYNKOWE)
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Badanie echokardiograficzne (ECHO) jest podstawową metodą w rozpo-

znawaniu i ocenie niewydolności serca. Powinno być zatem wykonywane u każ-
dego chorego z podejrzeniem NS. ECHO pozwala na ocenę morfologiczną ser-
ca oraz ilościową i jakościową ocenę stopnia upośledzenia jego czynności.
Umożliwia ponadto rozróżnienie dysfunkcji skurczowej od rozkurczowej, a co
z tym związane ma znaczenie w wyborze strategii leczenia. Badanie echokar-
diograficzne jest najlepszą z metod nieinwazyjnych w ocenie nieprawidłowości
w budowie serca, wad wrodzonych i nabytych serca. W ocenie morfologicznej
należy wziąć pod uwagę wielkość i kształt jam oraz grubość ścian serca.

Jedną z podstawowych cech skurczowej NS jest powiększenie lewej komo-

ry oraz zmiana jej kształtu. Innym z podstawowych kryteriów rozpoznania
skurczowej dysfunkcji i niewydolności serca, jest wykazanie obniżonej frak-
cji wyrzutowej lewej komory (ejection fraction, EF). Stosowane metody obli-
czenia EF są dosyć skomplikowane, zwłaszcza w przypadku komory o zmie-
nionym kształcie i odcinkowych zaburzeniach kurczliwości. Najprostszą
i często stosowaną w praktyce jest ocena wzrokowa frakcji wyrzutowej, do-
puszczalna w przypadku doświadczonego echokardiografisty. Jest to metoda
stosunkowo dokładna, ale subiektywna i niestety mniej powtarzalna niż po-
miary ilościowe. Najczęściej stosowaną techniką ilościową pomiaru EF jest
zmodyfikowana metoda Simpsona. Polega ona na próbie uproszczonej re-
konstrukcji kształtu lewej komory na podstawie serii pomiarów jej długości
i powierzchni w różnych płaszczyznach i projekcjach. Oszacowanie frakcji wy-
rzutowej lewej komory w spoczynku ‡40-45% świadczy o zachowanej czyn-
ności skurczowej lewej komory. Wartości EF <40% świadczą o skurczowej
niewydolności serca, a poniżej 20% o złym rokowaniu odległym. ECHO jest
też na ogół pierwszym badaniem przesiewowym wykonywanym w celu oceny
serca pod kątem przeszczepu.

Przezklatkowe badanie echokardiograficzne jest również metodą z wybo-

ru w ocenie odcinkowych i globalnych zaburzeń kurczliwości charaktery-
stycznych dla choroby niedokrwiennej serca, przede wszystkim zawału serca,
oraz kardiomiopatii. Zwłaszcza u chorych po zawale serca echokardiografia
pozwala na ustalenie rozpoznania niewydolności serca, ocenę obszaru znisz-
czenia oraz oszacowanie rokowania. Jest to o tyle ważne, że choroba niedo-
krwienna serca jest podstawową przyczyną niewydolności serca.

Izolowana dysfunkcja rozkurczowa serca stanowi około 30% rozpoznawa-

nej niewydolności serca. Dochodzi w niej do wystąpienia objawów niewydol-
ności serca pomimo prawidłowej frakcji wyrzutowej lewej komory (prawi-
dłowej funkcji skurczowej). Podstawowe przyczyny jej wystąpienia stanowią:
choroba wieńcowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zwężenie zastawki aor-
talnej i kardiomiopatia przerostowa. Co więcej, w niektórych jednostkach
chorobowych (choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze) dysfunkcja rozkur-
czowa może współistnieć z dysfunkcją skurczową, co może być wykazane
właśnie w badaniu echokardiograficznym. Rozpoznanie dysfunkcji rozkur-
czowej opiera się przede wszystkim na dopplerowskiej ocenie przepływu
krwi przez zastawkę mitralną z lewego przedsionka do lewej komory. Wy-
różniamy trzy rodzaje zaburzonego rozkurczu – profil o charakterze zabu-
rzonej relaksacji, restrykcji oraz pseudonormalizacji.

Należy również wspomnieć o możliwościach, jakie daje echokardiografia

obciążeniowa z zastosowaniem prób farmakologicznych lub testu wysiłko-
wego. Pozwala ona na wykrycie przyczyny dysfunkcji skurczowej (trwałej
lub odwracalnej), ujawniając niedokrwienie mięśnia sercowego. Ponadto,
umożliwiając ocenę żywotności mięśnia sercowego, echokardiografia ob-
ciążeniowa może być pomocna w podjęciu decyzji o potrzebie wykonania
zabiegów rewaskularyzacji, a więc potencjalnie likwidacji przyczyn niewy-
dolności serca.

TEST WYSIŁKOWY (ELEKTROKARDIOGRAFICZNY)
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Test wysiłkowy nie jest rutynowo wykonywany w celu rozpoznania niewy-

dolności serca. Umożliwia jednak prostą ocenę wydolności fizycznej, jak
również skuteczności leczenia. Prawidłowy wynik testu wysiłkowego u osoby
dotychczas nieleczonej pozwala w zasadzie na wykluczenie rozpoznania nie-
wydolności serca.

Innym zastosowaniem testu wysiłkowego jest ocena rokownicza u chorych

z niewydolnością serca. Szczególne znaczenie ma w tym względzie spiroergo-
metria, będąca połączeniem elektrokardiograficznego testu wysiłkowego

z oceną pochłaniania tlenu i wydalania dwutlenku węgla. Zużycie tlenu na
szczycie wysiłku mniejsze niż 10 ml/kg/min kwalifikuje chorych do grupy wy-
sokiego ryzyka, natomiast zużycie powyżej 18 ml/kg/min do grupy pacjen-
tów niskiego ryzyka. Jest to również metoda z wyboru w kwalifikacji chorych
do przeszczepu serca.

Warto również przypomnieć, że test wysiłkowy jest nieodzowną częścią

echokardiografii i scyntygrafii wysiłkowej. Są to jednak, podobnie jak spi-
roergometria, metody wysokospecjalistyczne, których podstawowym za-
daniem nie jest rozpoznawanie, a dalsza ocena chorych z niewydolnością
serca.

INNE BADANIA DIAGNOSTYCZNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

W przeważającej większości przypadków do rozpoznania niewydolności

serca wystarczają podstawowe badania diagnostyczne; oprócz badania pod-
miotowego i przedmiotowego, spoczynkowe badanie elektrokardiograficz-
ne, radiologiczne badanie klatki piersiowej, spoczynkowe badanie echokar-
diograficzne. Jednak w wątpliwych, trudnych i/lub niejednoznacznych
przypadkach klinicznych wskazane jest wykonanie dodatkowych wysokospe-
cjalistycznych badań diagnostycznych.

Angiografia radioizotopowa umożliwia bardzo dokładną ocenę funkcji ko-

mór, pomiary frakcji wyrzutowej oraz analizę parametrów hemodynamicz-
nych. W ocenie frakcji wyrzutowej prawej komory uważana jest za metodę
najdokładniejszą.

Rezonans magnetyczny cechuje największa powtarzalność oraz dokład-

ność pomiaru grubości ścian i masy lewej komory, a także parametrów obję-
tościowych serca. Jest on jednak, ze względu na koszt badania, wykorzysty-
wany w chwili obecnej praktycznie jedynie jako metoda weryfikacji
rozpoznania w sytuacjach, gdy inne metody zawodzą.

Tomografia komputerowa jest metodą precyzyjnie pokazującą osierdzie

i jest wykorzystywana w diagnostyce zaciskającego zapalenia osierdzia.

Do innych badań, które nie są wykonywane rutynowo, a mogą dostarczyć

istotnych informacji w diagnostyce niewydolności serca należą: koronaro-
grafia, monitorowanie hemodynamiczne oraz biopsja endomiokardialna. Są
one przede wszystkim pomocne w ustaleniu etiologii niewydolności serca
i ocenie rokowniczej.

Podsumowując, należy podkreślić, że w większości przypadków postawie-

nie rozpoznania niewydolności serca jest możliwe na podstawie prostych i
powszechnie stosowanych badań diagnostycznych. Jedynie w nielicznych

wątpliwych przypadkach konieczne jest wykonanie badań wysokospecjali-
stycznych. Schemat postępowania diagnostycznego u chorych z podejrze-
niem niewydolności serca, pomocny w codziennej praktyce lekarskiej, za-
proponowany został przez Grupę Roboczą Sekcji Niewydolności Serca
Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ryc. 1).

Zapamiętaj!

1. Niewydolność serca to zespół objawów klinicznych, w którym upośledzo-

na funkcja serca powoduje niedostateczny przepływ krwi w stosunku do za-
potrzebowania metabolicznego tkanek.

2. Dla rozpoznania niewydolności serca niezbędne jest stwierdzenie występo-

wania objawów NS (w spoczynku lub w czasie wysiłku) oraz obiektywne
dowody dysfunkcji mięśnia sercowego (w spoczynku).

3. W przypadku podejrzenia niewydolności serca niezbędne jest wykonanie

podstawowych badań diagnostycznych: badania podmiotowego i przed-
miotowego, badań laboratoryjnych, spoczynkowego badania elektrokardio-
graficznego, badania radiologicznego klatki piersiowej, spoczynkowego ba-
dania echokardiograficznego.

Warto przeczytać:

W. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca. Via Medica, Gdańsk
2001; 133-149.

A. Timmis, S. Davies: Niewydolność serca. Medical Press, Gdańsk 1998;
64-102.

Standardy ECS: Niewydolność serca. Kardiologia Polska, Warszawa 2003;
tom I: 3-29.

W.J. Remme, K. Swedberg: Rozpoznawanie i leczenie przewlekłej niewydol-
ności serca; wytyczne ESC. Medycyna Praktyczna 2001; 11: 19-62.

IV.

ODPOWIEDŹ NEUROHORMONALNA
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA
– IMPLIKACJE TERAPEUTYCZNE

Hubert Krysztofiak, Artur Mamcarz, Mirosław Dłużniewski

WSTĘP

Uszkodzenie lewej komory, które może być konsekwencją wielu chorób

układu krążenia wywołuje zmiany hemodynamiczne, w odpowiedzi na które
następuje aktywacja neurohormonalna. Celem tego pobudzenia jest odtwo-
rzenie równowagi hemodynamicznej i utrzymanie odpowiedniego przepływu
krwi przez tkanki. Jednak zdolność mechanizmów uruchamianych przez hor-
mony do utrzymywania odpowiedniego przepływu jest ograniczona, a ich
pierwotnie korzystne działanie staje się z czasem aktywatorem zmian patofi-
zjologicznych. Rozwój, a następnie progresja niewydolności serca (NS) są za-
tem efektem kolejno uszkodzenia serca, przeciążenia hemodynamicznego
i utrzymywania się aktywacji układów neurohormonalnych. Aktywacja neu-
roendokrynna odgrywa tutaj kluczową rolę. Zmiany hemodynamiczne będą-
ce konsekwencją aktywacji neurohormonalnej – wzrost obciążenia wstępnego
i następczego w efekcie skurczu naczyń i retencji sodu i wody – to efekty po-
średnie, którym dawniej przypisywano kluczową rolę w rozwoju niewydolno-
ści serca. Wraz z postępem badań nad niewydolnym sercem i pojawianiem się
nowych narzędzi badawczych, coraz więcej uwagi zaczęto zwracać na takie
zmiany w sercu, jak proces przerostowy, charakteryzujący się zaburzeniami
strukturalnymi na poziomie komórek mięśnia sercowego, a wyrażający się
zmianami w rozmiarach i geometrii jam, generalnie nazwany remodelingiem
czy problem programowanej śmierci komórki – apoptozy, dotyczący komórek
serca. Pojawiły się także możliwości analizy nieprawidłowości w metabolizmie
energetycznym, zmienionej ekspresji białek biorących udział w procesie
skurczu, zaburzeń transdukcji sygnału komórkowego, procesu zwłóknienia
i zmian dotyczących macierzy komórkowej czy wreszcie nieprawidłowości
szkieletu komórkowego kardiomiocytów i zmian o charakterze zapalnym.
Czynniki neurohormonalne mają w generowaniu tych zmian najistotniejszą
rolę. Współczesne leczenie niewydolności serca opiera się na próbach modyfi-
kacji aktywności systemów endokrynnych, jak również na podstawie pogłębia-
jącej się wiedzy o efektach działania hormonów w niewydolnym sercu. Celem
niniejszego rozdziału jest opisanie najważniejszych systemów neurohormo-
nalnych, aktywnych w NS, z uwzględnieniem uznanych, wdrażanych, jak i po-
tencjalnych możliwości terapeutycznych.

AKTYWACJA NEUROENDOKRYNNA

Stwierdzenie podwyższonego stężenia noradrenaliny we krwi u pacjentów

z NS na początku lat 60. zapoczątkowało serię badań dotyczących zmian
hormonalnych towarzyszących temu zespołowi chorobowemu. Dzisiaj już
wiadomo, NS towarzyszy aktywacja wielu systemów neurohormonalnych,
które można generalnie zestawić w dwóch przeciwstawnych grupach – czyn-
niki kurczące naczynia i rozkurczające naczynia (tab. 1). Czynniki kurczące
naczynia, działające antynatriuretycznie i antydiuretycznie promują wzrost
komórek i remodeling. Czynniki rozkurczające naczynia, posiadające wła-
ściwości natriuretyczne i diuretyczne, wywołują efekty antymitogenne.

Układ adrenergiczny w niewydolności serca

Zwiększenie kurczliwości i częstości skurczów serca w wyniku aktywacji ad-

renergicznej jest wczesnym mechanizmem kompensującym w NS. Pośrednim
objawem tej aktywności jest wzrost spoczynkowego stężenia noradrenaliny
(NA) we krwi. Zdrowe serce w spoczynku nie wykazuje cech aktywacji adre-
nergicznej. Stężenia innych katecholamin, na przykład adrenaliny, nie są za-
zwyczaj podwyższone w NS. Co ciekawe, zwiększona aktywność adrenergicz-
na w naturalnej historii dysfunkcji lewej komory wyprzedza wzrost objętości
komory, ciśnienia późnorozkurczowego i pojawienie się objawów chorobo-
wych. Jednak stężenie NA w objawowej niewydolności serca jest wyższe
i wzrasta proporcjonalnie do ciężkości choroby. Jaki mechanizm jest odpo-
wiedzialny za nadmierną aktywację układu adrenergicznego w NS i co za tym
idzie wysokie stężenie NA we krwi, trudno jest jednoznacznie powiedzieć.

NACZYNIOKURCZĄCE

NACZYNIOROZKURCZAJĄCE

układ adrenergiczny:

noradrenalina;

peptydy natriuretyczne:

• przedsionkowy peptyd natriuretyczny,
• mózgowy peptyd natriuretyczny;

układ renina-angiotensyna-aldosteron:

angiotensyna II,
aldosteron;

tlenek azotu

bradykinina

wazopresyna

prostaglandyny

endotelina-1

Tabela 1: Naczyniokurczące i naczyniorozkurczające układy neurohormonalne aktywowane w NS

Wydaje się, że decydujące znaczenie może mieć wczesne i utrzymujące się
upośledzenie funkcji baroreceptorów kontrolujących aktywność nerwów
współczulnych. W przewlekłej niewydolności serca znaczenia nabiera także
podwyższona czułość obwodowych chemoreceptorów i mechanoreceptorów
mięśniowych. Nasilona aktywność adrenergiczna jest początkowo korzystna
w niewydolności serca. Jej wynikiem jest wzrost objętości minutowej i redy-
strybucja krwi z obszarów trzewnych do serca i mięśni szkieletowych. Do-
datkowo skurcz tętnic nerkowych prowadzi do retencji sodu i wody, popra-
wia się zatem perfuzja tkankowa. Jednak utrzymująca się w NS aktywność
adrenergiczna aktywizuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i in-
ne układy hormonalne, czego skutkiem jest narastanie retencji sodu i wody,
skurczu naczyń, obrzęków i podwyższenie obciążenia wstępnego i następcze-
go. Wysokie stężenie noradrenaliny w NS, będące wyrazem aktywności ukła-
du adrenergicznego jest toksyczne dla komórek mięśnia sercowego. Toksycz-
ny wpływ NA na serce wydaje się być wynikiem stymulacji raczej receptorów
b- niż a-adrenergicznych, NA bowiem wykazuje nieco większą swoistość do
receptorów

. Toksyczność NA jest w dużej części efektem indukcji genowego

programu płodowego, wyrażającego się przerostem komórek mięśnia serco-
wego i obniżenia ekspresji genów regulujących komórkową gospodarkę jonami
wapnia, skutkujące przeładowaniem komórek tymi jonami. Noradrenalinie
przypisuje się także indukowanie apoptozy – programowanej śmierci komór-
ki oraz właściwości arytmogenne. Konsekwencją utrzymującej się ekspozycji
na NA jest obniżenie gęstości receptorów

-adrenergicznych (down regula-

tion) i zaburzenie transdukcji sygnału dotyczące zarówno

, jak i

recepto-

rów. Stosunek receptorów

w zdrowym sercu wynosi przeciętnie 80

do 20, natomiast w NS 35-40% wszystkich receptorów

b stanowią receptory

. Zmniejszenie gęstości receptorowej jest jednak ograniczone tylko do ser-

ca, ponieważ inne tkanki odpowiadają prawidłowo na bodźce adrenergiczne.
Istotność powyżej opisanych zjawisk patofizjologicznych w NS, zjawisk zwią-
zanych z aktywacją układu adrenergicznego potwierdza istnienie korelacji
pomiędzy śmiertelnością a stężeniem NA w niewydolności serca. Dodatko-
wo badania kliniczne potwierdzają, że stężenie NA we krwi u pacjentów z NS
wnosi niezależną informację prognostyczną. Nic więc dziwnego, że zastoso-
wanie blokady adrenergicznej daje korzystne efekty w leczeniu NS. Chociaż
w przeszłości blokada

b-adrenergiczna wydawała się przeciwwskazana u pa-

cjentów z NS, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne z zastosowa-
niem nieselektywnego

b-adrenergicznego antagonisty carvedilolu i selektyw-

nych

-adrenergicznych antagonistów bisoprololu i metoprololu wykazały

obniżenie śmiertelności, umieralności i częstości hospitalizacji u pacjentów
z niewydolnością serca.

Podstawowy efekt

b-adrenolityków w NS, wykazany w badaniach to prze-

ciwdziałanie zjawisku obniżenia gęstości

-receptorów (down regulation),

a przez to normalizacja inotropowego efektu NA. Jednak wraz z pojawiają-
cymi się doniesieniami coraz większe znaczenie przypisuje się znoszeniu kar-
diotoksycznego wpływu NA i przeciwdziałaniu przerostowi i apoptozie.
W rozważaniach o efektach carvedilolu bierze się także pod uwagę jego wła-
ściwości antyoksydacyjne i antyendotelinowe.

Aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron

Podwyższenie stężenia reniny w krwi, w żyle nerkowej, u chorych z niewy-

dolnością serca wykazał Merrill wraz ze współpracownikami w pracy opubli-
kowanej ponad 50 lat temu. Zgodnie z klasyczną koncepcją układu RAA re-
nina jest enzymem proteolitycznym uwalnianym w aparacie przykłębkowym
nerek, konwertującym angiotensynogen – produkowany przez wątrobę do an-
giotensyny I. Z kolei angiotensyna I jest konwertowana do angiotensyny II
(Ang II) – formy aktywnej biologicznie – przez szeroko rozpowszechniony
w organizmie enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Uwalnianie reniny
występuje w odpowiedzi na wiele bodźców występujących w NS: redukcji ci-
śnienia perfuzji nerkowej, wzrostu aktywności adrenergicznej czy obniżenia
dostarczania sodu do plamki gęstej (macula densa). Angiotensynogen II po-
za tym, że jest silnym czynnikiem kurczącym naczynia i nasilającym uwalnia-
nie aldosteronu, zwiększa presynaptyczne uwalnianie noradrenaliny. Działa
także bezpośrednio na nerki poprzez skurcz tętniczek odprowadzających
utrzymuje wysoki poziom filtracji kłębkowej, a działając na cewki nerkowe
powoduje reabsorpcję sodu. Pośrednio, poprzez pobudzanie pragnienia i na-
silenie uwalniania wazopresyny, Ang II zwiększa retencję wody. W tym po-
średnim efekcie bierze udział także aldosteron (efekt stymulacji układu
RAA), dodatkowo uczestniczący w retencji sodu. Angiotensyna II działa
przez receptory angiotensynowe. Znane są dwa podtypy receptorów dla Ang
II – AT

i AT

. Poza klasycznym układem renina-angiotensyna-aldosteron

w niektórych narządach wykrywa się tkankowy kompletny układ RAA, mię-
dzy innymi w sercu i ścianie tętnic. Ważne, także z punku widzenia terapeu-
tycznego jest to, że tkankowy RAA zawiera dodatkową drogę konwersji
Ang I do Ang II przy zaangażowaniu enzymu chymazy.

Ocena aktywności reninowej osocza jest istotnym markerem prognostycz-

nym w NS, chociaż wcześniejsze badania podawały w wątpliwość jego zna-
czenie w związku z wpływem leków na stężenie reniny we krwi. Diuretyki,
inhibitory konwertazy (ACE-I) i antagoniści receptora dla angiotensyny II
podwyższają, natomiast

b-adrenolityki obniżają poziom reniny.

Podobnie jak z NA początkowo korzystny wpływ aktywacji układu RAA

w niewydolności serca staje się szkodliwy wraz z wydłużeniem czasu i nasile-
niem aktywacji. Poza wpływem układu RAA na hemodynamikę i gospodar-
kę wodno-mineralną Ang II działa bezpośrednio na komórki mięśnia serco-
wego. Efektem tego działania jest nasilenie przerostu kardiomiocytów
i zjawiska remodelingu, a także zwłóknienia i w konsekwencji pogłębienie
dysfunkcji serca. W procesie zwłóknienia prawdopodobnie ma również swój
udział bezpośredni wpływ aldosteronu. Angiotensyna II za pośrednictwem
receptora AT

jest zaangażowana także w apoptozę. Warte jest zanotowa-

nia, że angiotensyna II uczestniczy w degradacji bradykininy, która wydaje
się być w zasadzie antagonistą Ang II, ale także przypisuje się jej wpływ kar-
dioprotekcyjny. Bradykinina ma silne właściwości rozkurczające naczynia,
działając poprzez tlenek azotu (NO). W ten sposób poprawia rozkurcz na-
czyń zależny od śródbłonka.

Hamowanie aktywności układu RAA, szczególnie w odniesieniu do inhi-

bitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), ma potwierdzoną skuteczność.
Leczenie ACE-I wydłuża życie pacjentów z NS, zmniejsza także śmiertel-
ność poprzez ograniczanie postępu choroby. Istnienie receptorów dla an-
giotensyny otwiera inną możliwość ingerowania w aktywność układu RAA
poprzez zastosowanie ich antagonistów. Atutem na korzyść ACE-I jest
ograniczenie wpływu Ang II na degradację bradykininy, co nie występuje
przy antagonistach receptora AT

. Tak więc w trakcie terapii ACE-I stęże-

nie bradykininy jest istotnie wyższe niż podczas terapii antagonistami AT

Z drugiej strony istnienie dodatkowej drogi konwersji angiotensyny I w tkan-
kach (chymaza) daje atut antagonistom AT

. Należy jednak pamiętać o moż-

liwości łączenia tych preparatów w terapii niewydolności serca.

Podczas długotrwałej terapii ACE-I aldosteron częściowo wymyka się

spod ich hamującego działania (aldosterone escape). Potwierdzeniem istot-
ności tego zjawiska w progresji niewydolności serca jest zwiększona redukcja
śmiertelności po dołączeniu do terapii inhibitorami konwertazy, antagoni-
sty aldosteronu – spironolaktonu.

Wazopresyna – układ podwzgórzowo-neuroprzysadkowy

Syntetyzowana w podwzgórzu, magazynowana w nerwowej części przysad-

ki wazopresyna (AVP) kurczy naczynia za pośrednictwem receptorów V

obecnych w mięśniówce naczyń krwionośnych i powoduje zatrzymanie wol-
nej wody w organizmie za pośrednictwem receptorów V

obecnych w cew-

kach dystalnych i kanalikach zbiorczych nerek. W warunkach prawidłowych
uwalnianie AVP jest podporządkowane osmolarności osocza, objętości krwi

i ciśnieniu tętniczemu. U pacjentów z NS hypoosmolarność, która w normal-
nych warunkach hamuje uwalnianie AVP, trwale towarzyszy podwyższone-
mu stężeniu wazopresyny we krwi. Wazopresyna związana jest z występowa-
niem hiponatremii u pacjentów z niewydolnością krążenia. O ile jednak
hiponatremia jest istotnym, źle rokującym czynnikiem prognostycznym
w niewydolności serca, to podwyższone stężenie wazopresyny we krwi, które
występuje tylko u niektórych pacjentów z NS, wydaje się nie wnosić takiej
informacji prognostycznej. Udział AVP w powstawaniu hiponatremii wynika
z upośledzenia, obniżenia czułości systemu wazopresynowego na zmiany
osmolarności i objętości krwi. W NS mamy więc do czynienia z tak zwaną
nieosmotyczną kontrolą uwalniania AVP. Taka sytuacja jest najprawdopo-
dobniej wynikiem stymulacji uwalniania AVP przez angiotensynę II, akty-
wacji adrenergicznej i aktywacji związanej z prostaglandynami. Dodatko-
wym potencjalnie niekorzystnym efektem działania AVP w niewydolności
serca jest bezpośrednie działanie mitogenne na komórki mięśnia sercowe-
go. Z teoretycznego punktu widzenia, biorąc pod uwagę udział przewlekle
podwyższonego stężenia wazopresyny w skurczu naczyń i hiponatremii w NS
oraz bezpośrednie mitogenne działanie na serce, leki o charakterze antago-
nistów receptorów wazopresynowych mogłyby być użyteczne w leczeniu NS.
Potencjalne korzyści sugerują badania na modelach zwierzęcych i pojedyn-
cze badania na ochotnikach. Jednak dla pełnego potwierdzenia konieczne
są kontrolowane badania kliniczne.

Czynniki pochodzące ze śródbłonka naczyń tętniczych (endotelialne)

Na obraz patofizjologiczny niewydolności serca wpływ ma także zaburze-

nie funkcji śródbłonka, wyrażające się upośledzeniem zależnego od endote-
lium rozkurczu naczyń tętniczych. Na poziomie śródbłonka w warunkach
fizjologicznych występuje stała interakcja pomiędzy czynnikami kurczący-
mi naczynia a czynnikami przeciwdziałającymi skurczowi naczyń i rozkur-
czającymi. Szczególne znaczenie w tej interakcji mają: endotelina-1 (ET-1),
będąca peptydem o silnych właściwościach naczyniokurczących, i układ
o właściwościach naczyniorozkurczających, związany z tlenkiem azotu
(NO).

Aktywna endotelina-1 jest produktem konwersji propeptydu nazywanego

„dużą-endoteliną-1” (big-endothelin-1). Efekty jej działania są wynikiem po-
budzenia dwóch receptorów endotelinowych. Pobudzenie receptora typu A
(ET

), obecnego w mięśniówce naczyń wywołuje ich skurcz. Pobudzenie re-

ceptora typu B (ET

) wykazuje dualizm zależny od lokalizacji. Receptory

ETB znajdują się bowiem w mięśniach gładkich naczyń, wtedy efektem ich

pobudzenia jest skurcz naczyń oraz komórek śródbłonka i wtedy efektem
ich pobudzenia jest zależny między innymi od NO rozkurcz naczyń. Bada-
nia in vitro sugerują także możliwość troficznego działania ET-1, bezpośred-
nio na kardiomiocyty. Stężenie ET-1 i „dużej-endoteliny-1” we krwi jest pod-
wyższone i związane ze złym rokowaniem u pacjentów z NS w III lub IV
klasie NYHA. Osoczowy poziom ET-1 w niewydolności serca wnosi znaczą-
cą informację prognostyczną, podobnie big-endothelin-1.

Tlenek azotu, dawniej nazywany EDRF (endothelial derived relaxing factor),

powstaje w komórkach śródbłonka w wyniku oksydacji aminokwasu L-argininy.
Enzymem katalizującym ten proces jest syntaza tlenku azotu (nitric oxide
synthaze, NOS). Główną fizjologiczną rolą NO jest relaksacja mięśni gład-
kich naczyń, która na poziomie komórkowym jest efektem wzrostu stęże-
nia cyklicznego guanylo-mono-fosforanu (cGMP). Naczyniorelaksacyjna
funkcja NO jest w zasadzie ustalona. Coraz więcej natomiast badań potwier-
dza wpływ NO na funkcję i budowę serca. Wydaje się on uczestniczyć w mo-
dulowaniu kurczliwości mięśnia sercowego i regulowaniu apoptozy. Tlenek
azotu i cGMP wpływają na kurczliwość serca i apoptozę dwufazowo, w za-
leżności od stężenia. Niskie stężenie NO działa inotropowo dodatnio, wyższe
stężenia związane są z hamowaniem inotropowego wpływu pobudzenia re-
ceptorów

b-adrenergicznych. Fizjologiczne stężenia NO hamują apoptozę,

natomiast wyższe stężenia wywołują efekty proapoptyczne i cytotoksyczne,
związane prawdopodobnie z zaburzeniem transportu Ca

. Tlenkowi azotu

przypisuje się także funkcje regulacyjne w metabolizmie energetycznym ser-
ca. Tlenek azotu zmniejsza pobieranie tlenu przez serce, wpływając na trans-
port elektronów w mitochondriach. Utrata tej funkcji regulacyjnej, związana
ze zwiększonym pobieraniem tlenu przez serce, może przyczyniać się do roz-
woju niewydolności serca. Ta funkcja NO także wykazuje dwufazowość za-
leżną od stężenia. Wysokie stężenie NO destabilizuje mitochondria i zaburza
metabolizm energetyczny.

Czynniki pochodzące ze śródbłonka naczyń tętniczych, działając w ukła-

dzie interakcji, w zasadzie parakrynnie uczestniczą w regulacji napięcia na-
czyniowego. W niewydolności serca występuje przesunięcie równowagi na
korzyść czynników naczyniokurczących. Ta sytuacja jest wynikiem zwiększo-
nej produkcji ET-1 i upośledzenia układu związanego z NO. Wzrost stężenia
ET-1 we krwi jest efektem stymulacji śródbłonka naczyń tętniczych przez
Ang II, NA, AVP i inne czynniki. Natomiast wśród przyczyn upośledzenia
układu związanego z NO wymienia się upośledzenie reaktywności mięśniów-
ki naczyń na stymulację NO, zwiększoną degradację i redukcję aktywności
NOS.

Zastosowanie nieselektywnego antagonisty receptorów endotelinowych

(bosentan) wykazuje poprawę parametrów hemodynamicznych u pacjentów
z NS. Ponieważ nieselektywna blokada receptorów endotelinowych hamuje
równocześnie stymulowany przez ET-1 skurcz (ET

), jak i rozkurcz naczyń

(ET

), wydaje się, że być może efektywniejszy w NS będzie selektywny anta-

gonista receptora ET

. W odniesieniu do możliwości interwencji terapeu-

tycznych bezpośrednio w układ związany z tlenkiem azotu, to poza od dawna
i powszechnie stosowanymi w kardiologii azotanami (będącymi donorami
NO), pozostajemy na etapie rozważań.

Peptydy natriuretyczne

W efekcie rozciągnięcia miocyty przedsionków i komór uwalniają peptydy

posiadające właściwości natriuretyczne, naczyniorozkurczające i antymitogen-
ne, ale także anatgonizujące większość endogennych czynników naczyniokur-
czących. Peptydy natriuretyczne redukują aktywność układu adrenergicznego
i hamują uwalnianie reniny i w konsekwencji angiotensyny II i aldosteronu.
Aktywność biologiczna tych peptydów jest wynikiem aktywacji receptorów
peptydów natriuretycznych (natriuretic peptide receptor, NPR) związanych
z cGMP. Do dziś rozpoznano trzy receptory NPR: A, B i C (NPR

, NPR

NPR

). Peptydy natriuretyczne wykazują najwyższą swoistość dla NPR

Receptor NPR

jest związany z degradacją peptydów natriuretycznych. De-

gradacja peptydów natriuretycznych jest skutkiem aktywności obojętnej en-
dopeptydazy (neutral endopeptidase, NEP), zaangażowanej także w rozkład
angiotensyny II, bradykininy i endoteliny. Historycznie pierwszym poznanym
peptydem natriuretycznym był peptyd przedsionkowy (atrial natriuretic peptide,
ANP) produkowany przez przedsionki. Nazwa drugiego peptydu – mózgowy
peptyd natriuretyczny (brain natriuretic peptide, BNP) – pochodzi od miejsca
pierwszej izolacji, mózgu. Mózgowy peptyd natriuretyczny jest jednak w prze-
wadze produkowany w komorach serca i uwalniany przede wszystkim przez
lewą komorę. Aktywacja ANP i BNP w niewydolności serca przeciwdziała
efektom układów biorących udział w skurczu naczyń. Niestety, działanie pep-
tydów natriuretycznych nie jest trwałe. Z czasem zanika między innymi działa-
nie natriuretyczne. W uzupełnieniu do efektów hemodynamicznych ANP
i BNP przeciwdziałają przerostowi serca. Zarówno stężenie ANP, jak i BNP
we krwi jest podwyższone w NS, a stopień aktywacji układu peptydów natriu-
retycznych (wyrażony ich stężeniem w osoczu) silnie koreluje ze stopniem nie-
wydolności. Aktywacja układu peptydów natriuretycznych występuje bardzo
wcześnie w NS, jednocześnie z aktywacją układu adrenergicznego, wyprzedza-
jąc układ RAA, przed pojawieniem się objawów dysfunkcji lewej komory.
Przedsionkowy peptyd natriuretyczny uwalniany jest w sposób pulsacyjny

i charakteryzuje się krótkim czasem półtrwania (3 minuty), co ogranicza
możliwości pomiarów. Jednak po odłączeniu ANP od prohormonu pozosta-
je N-końcowe pro-ANP (N-terminal pro-ANP, NT-ANP) z nieco dłuższym
czasem półtrwania, co daje lepsze możliwości pomiarów (pośrednio) śred-
niego stężenia ANP w czasie. U pacjentów z niewydolnością serca NT-ANP
jest oczywiście także podwyższone i niesie ze sobą niezależną wartość ro-
kowniczą, czego nie udało się potwierdzić dla samego ANP. Czas półtrwa-
nia BNP jest dłuższy niż ANP i wynosi 20-25 minut, a sam BNP jest niezależ-
nym czynnikiem rokowniczym w NS, na tyle silnym, że jest obecnie uznawany
za najistotniejszy biochemiczny marker w diagnostyce NS, nawet z sugestią
stosowania oznaczeń BNP jako metody przesiewowej w grupach ryzyka. Tak
jak dla ANP, tak i dla BNP można mierzyć część N-końcową (NT-BNP). Stę-
żenie NT-BNP także jest podwyższone u pacjentów z NS i także koreluje ze
stopniem niewydolności.

Wzrost stężenia krążącego we krwi ANP, w wyniku podania peptydu

przedsionkowego dożylnie, działa korzystnie u pacjentów z NS. Większe
znaczenie kliniczne ma natomiast stosowanie doustnych inhibitorów obojęt-
nej endopeptydazy (NEP-I), której skuteczność w odniesieniu do paramet-
rów neurohormonalnych i hemodynamicznych sugeruje kilka mniejszych
badań klinicznych. Ponieważ NEP-I poza hamowaniem rozkładu ANP
i BNP hamuje także rozkład Ang II, celowe w leczeniu wydaje się łączenie
NEP-I i ACE-I.

Inne hormony

Od pewnego czasu wzrasta zainteresowanie hormonem wzrostu (growth

hormone, GH) w odniesieniu do NS. Nazwa nie odzwierciedla spektrum
działania tego polipeptydu uwalnianego przez przysadkę mózgową. Oczywi-
ście jest podstawowym pozagenetycznym czynnikiem kontrolującym wzrost
organizmu, ale jest także hormonem o silnych właściwościach anabolicznych,
biorącym udział w metabolizmie białek, tłuszczów i węglowodanów. Stężenie
GH obniża się wraz z wiekiem. Obniża się także odpowiedź przysadki na
większość bodźców stymulujących uwalnianie GH, na przykład wysiłek fi-
zyczny. Nie można dzisiaj powiedzieć jednoznacznie, czy i jak GH uczestni-
czy w patofizjologii NS. Natomiast oś podwzgórzowo-somatotropowa ma
wiele punktów wspólnych z zaangażowanymi w NS układami neurohormo-
nalnymi. W systemie kontroli uwalniania GH istotne znaczenie ma układ
adrenergiczny. Aktywacja receptorów

b hamuje uwalnianie GH (poprzez

stymulację somatostatyny), natomiast aktywacja receptorów

a pobudza hor-

mon uwalniający hormon wzrostu (GH-RH). Wśród czynników nasilających

uwalanie GH jest AVP i prawdopodobnie Ang II. Uwalnianie GH nasila też
L-arginina – donor tlenku azotu. Hormon wzrostu ma właściwości rozkur-
czające naczynia, prawdopodobnie za pośrednictwem NO. Uczestniczy w re-
gulacji apoptozy – przypuszczalnie dwufazowo, w zależności od stężenia
i czasu ekspozycji. Poprawia kurczliwość mięśnia sercowego, wpływając na
gospodarkę Ca

. Ostatnio podnoszona jest kwestia wpływu GH na reduk-

cję poziomu krążących cytokin i markerów stanu zapalnego. Jednak bada-
nia z zastosowaniem rekombinowanego GH (rGH) w NS dostarczają czę-
sto sprzecznych informacji. Wydaje się, że istotnym elementem w terapii
rGH jest czas leczenia. W terapii rGH związanej z deficytem hormonu wzro-
stu istotnie znaczące różnice obserwuje się dopiero po 6, a często i więcej
miesiącach. Konieczne są zatem szerokie i długotrwałe badania kliniczne,
aby wypowiedzieć się jednoznacznie o efektach terapii samym hormonem
wzrostu, insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (IGF-1) czy syntetycznymi
peptydami nasilającymi uwalnianie tego hormonu.

Wśród innych czynników uczestniczących w aktywacji neurohormonalnej

w NS należy wspomnieć o bradykininie wywołującej rozkurcz naczyń i natriu-
rezę, będącej w zasadzie niekompetytywnym antagonistą Ang II i zapewne
w części przyczyniającej się do korzystnych efektów terapii ACE-I. Na uwagę
zasługują też naczyniorozkurczające prostaglandyny (PGI

, PGI

uczestniczące w regulacji mikrokrążenia w nerkach. Synteza prostaglandyn
wzrasta w wyniku aktywacji układów adrenergicznego i RAA w NS. Jednak,
chociaż ich siła działania jest duża, to czas półtrwania tak krótki, że mają
praktycznie znaczenie tylko w modyfikacji lokalnych przepływów.

PODSUMOWANIE

Wiele endogennych układów neurohormonalnych jest aktywowanych

u pacjentów z niewydolnością serca. Wśród nich kilka neurohormonów ma
istotne znaczenie prognostyczne – noradrenalina, renina, aldosteron, móz-
gowy peptyd natriuretyczny i endotelina-1 (tab. 2). Jednak analiza wielo-
czynnikowa typuje dwa statystycznie najsilniejsze, NA i BNP.

Jak w sposób praktyczny można wykorzystać tę informację do optymaliza-

cji leczenia pacjentów z niewydolnością serca? Poza ograniczeniami wynika-
jącymi z niskiej swoistości, oznaczanie stężenia noradrenaliny w surowicy jest
metodycznie skomplikowane i praktycznie niewykonalne w diagnostyce kli-
nicznej. W przeciwieństwie do NA mózgowy peptyd natriuretyczny charak-
teryzuje się wysoką czułością i jest względnie swoisty dla NS. Może być także
mierzony w sposób szybki i wiarygodny metodą immunofluorometryczą lub
nowszą metodą monoklonalną.

Tabela 2: Czynniki neurohormonalne w niewydolności serca – podsumowanie

(

↑) – nasilenie, zwiększenie;

(

↓) – osłabienie, zmniejszenie;

(+) – wartość potwierdzona;
( – ) – wartość niepotwierdzona;

RECE-
PTOR

WPŁYW NA

SERCE

INNE

EFEKTY

TERAPIA

EFEKTY

TERAPII

WARTOŚĆ

PROGNO-

STYCZNA

noradrenalina

• inotropizm

(

) (

↑),

• chronotropizm

(

) (

↑),

• przerost mięśnia

(

b) (↑),

• apoptoza

(

) (

↑);

• inotropizm

(

) (

↑),

• uwalnianie reniny

(

) (

↑),

• (afterload

↑);

b-adrenolityki

• śmiertelność (

↓),

• umieralność (

↓),

• nagłe zgony (

↓);

renina

• konwersja

angiotensynogenu

angiotensyna II

• inotropizm (

↑),

• przerost mięśnia

(AT

) (

↑),

• zwłóknienie

(AT

) (

↑),

• apoptoza

(AT

) (

↑);

• skurcz naczyń (AT

• retencja sodu (AT

• stymulacja

aldosteronu,

• (afterload

↑, preload ↑);

ACE-

inhibitory

antagoniści

• śmiertelność (

↓),

• umieralność (

↓);

aldosteron

• zwłóknienie (

↑);

• retencja sodu,
• (preload

↑);

antagoniści

aldosteronu

• śmiertelność (

↓),

• umieralność (

↓),

• nagłe zgony (

↓);

wazopresyna

• skurcz naczyń (V

• retencja wody (V

• (afterload

↑, preload ↑);

antagoniści

, V

endotelina-1

• przerost mięśnia

(ET

) (

↑),

• skurcz naczyń (ET

•(afterload

↑);

antagoniści

(ET

, lub

/ ET

tlenek azotu

DWUFAZOWO:
• inotropizm (

↑↓),

• metabolizm,
• energetyczny (

↑↓),

• apoptoza (

↑↓);

• rozkurcz naczyń,
• (afterload

↓, preload ↓);

ANP

, BNP

B
C

• przerost

mięśnia (

↓);

• wydalanie sodu,
• rozkurcz naczyń,
• (afterload

↓, preload ↓);

inhibitory

obojętnej

endopeptydazy

+++

BNP

(NT-BNP)
(NT-ANP)

Zapamiętaj!

1. Aktywacja układów neurohormonalnych odgrywa kluczową rolę w progre-

sji niewydolności serca.

2. U pacjentów z niewydolnością serca stwierdza się wysokie stężenia krążą-

cych we krwi noradrenaliny, peptydów natriuretycznych (BNP, ANP), reni-
ny, aldosteronu i endoteliny.

3. Noradrenalina i BNP to najistotniejsze markery prognostyczne w niewydol-

ności serca.

4. Ocena stężenia BNP może być stosowana w optymalizacji procesu lecze-

nia pacjentów z niewydolnością serca.

Warto przeczytać:

R. Latini i wsp.: The comperative prognostic value of plasma neurohormones
at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J
2004, 25: 292-299.

J.A. deLamos i wsp.: B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease.
Lancet 2003, 362: 316-322.

MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart fa-
ilure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart fa-
ilure (MERIT-HF). Lancet 1999, 353: 2001-2007.

A.M. Richards i wsp.: Neurohormonal prediction of benefit from carvedilol
in ischemic left ventricular dysfunction. Australia – New Zealand heart failu-
re group. Circulation 1999, 99: 786-792.

ZNACZENIE CYTOKIN PROZAPALNYCH
W PATOGENEZIE PRZEWLEKŁEJ
NIEWYDOLNOŚCI SERCA.
MOŻLIWOŚCI INTERWENCJI TERAPEUTYCZNEJ

Jacek Sawicki, Edyta Wiśniewska

WSTĘP

Przewlekła niewydolność serca (NS) jest złożonym procesem chorobowym,

obejmującym nie tylko upośledzenie funkcji serca jako pompy, ale także ogól-
noustrojowe reakcje kompensacyjne z udziałem układów neurohormonalnych,
które mają na celu utrzymanie zaburzonej homeostazy organizmu. Reakcje te,
pierwotnie wyrównawcze, z czasem stają się mechanizmem podtrzymującym
proces uszkadzania serca, prowadząc do jego przebudowy i pogłębienia dys-
funkcji.

Podstawowe układy regulacyjne aktywowane w warunkach niewydolności

serca to układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz układ współczul-
ny. Ostatnie lata przynoszą również informacje o nasileniu ekspresji media-
torów reakcji zapalnej (cytokin) u chorych z NS.

CYTOKINY – ROLA W ORGANIZMIE

Cytokiny (CK) są głównymi nośnikami sygnałów w komunikacji między-

komórkowej, mogą być wytwarzane przez różne rodzaje komórek. Stanowią
grupę małocząsteczkowych białek o masie 6-60 kDa, występują w ustroju
w znikomych stężeniach. Cytokiny dzielą się na grupy, do których należą:
grupa inerferonów (IFN–

a, b, g), czynnik martwicy nowotworów (tumor ne-

crosis factor, TNF-

a i b), interleukiny, czynniki wzrostowe i czynniki stymu-

lujące powstawanie kolonii hematopoetycznych. Cytokiny reagują ze swo-
istymi receptorami i mogą oddziaływać zarówno w układzie parakrynnym
(oddziaływanie na komórki przylegające), jak i autokrynnym (działanie na
komórkę wydzielającą), są również wydzielane do krążenia. Efekty działa-
nia cytokin są złożone, zasadniczo dotyczą stymulowania procesów prolifera-
cji i dojrzewania komórek, nadawania im odpowiednich właściwości oraz in-
dukowania procesów apoptozy. Cytokiny zaliczane do tzw. prozapalnych,
będące tematem rozdziału, biorą udział w odpowiedzi immunologicznej or-
ganizmu. Pierwotnie uważano, że są one wydzielane wyłącznie przez komór-
ki układu odpornościowego (monocyty, makrofagi, limfocyty). Okazało się
jednak, że wszystkie typy komórek jądrzastych miokardium (w tym kardio-

miocyty) są zdolne do ich produkcji pod wpływem bodźców, takich jak nie-
dokrwienie oraz przeciążenie objętościowe i ciśnieniowe. Spośród cytokin
uważanych za prozapalne najwięcej danych świadczących o powiązaniu
z PNS dotyczy TNF-

a oraz interleukin 1 i 6 (IL-1, IL-6).

CYTOKINY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Zainteresowanie rolą cytokin prozapalnych w niewydolności serca pojawiło

się po stwierdzeniu podwyższonego poziomu tych substancji (głównie TNF-
-

a) u chorych z zaawansowaną postacią choroby. Pierwsze doniesienia doty-

czyły chorych z wyniszczeniem i obrzękami, w kolejnych badaniach potwier-
dzono aktywację układu cytokin również we wcześniejszych stadiach NS.
Stwierdzono korelację pomiędzy poziomem TNF-

a a nasileniem objawów NS

według klasyfikacji NYHA (ryc. 1), jak również negatywne prognostycznie
znaczenie wysokiego poziomu TNF-

a dla rokowania co do przebiegu choroby.

Warto podkreślić, że w zdrowym sercu nie wykrywa się obecności TNF-

choć obecne są receptory dla TNF (tumor necrosis factor receptor type 1, 2
– TNFR1 i TNFR2) na powierzchni kardiomiocytów. Receptory dla TNF-

mogą odłączać się od błony komórkowej i przechodzić do osocza w postaci
rozpuszczalnej (soluble, sTNFR1 i sTNFR2). Ostatnie badania wskazują, że

Rycina 4: Poziom TNF-

a u pacjentów z NS w zależności od klasy czynnościowej NYHA

w porównaniu z grupą kontrolną

* wartości znamiennie podwyższone (na podstawie pracy D.L. Mann, Circulation Research 2002)

podwyższone stężenia sTNFR1 i sTNFR2 w osoczu mogą być lepszym wskaź-
nikiem aktywacji układu odpornościowego w PNS niż sam poziom TNF-

Źródła produkcji cytokin prozapalnych w NS nie są do końca poznane.

Poza oczywistymi, takimi jak reakcja immunologiczna w ostrym zapaleniu
mięśnia sercowego, odrzuceniu przeszczepu czy ostrym zawale serca, postu-
lowane są również inne mechanizmy nadprodukcji mediatorów zapalnych
w NS. Należy do nich miokardialna synteza CK w odpowiedzi na przeciąże-
nie hemodynamiczne serca, obwodowa produkcja CK w niedokrwionych
i niedotlenionych tkankach oraz indukcja odpowiedzi zapalnej przez endo-
toksyny przenikające z obrzękniętego jelita do krążenia.

Niektóre objawy NS mogą być tłumaczone biologicznym efektem cytokin

prozapalnych. Zaliczyć do nich możemy:

Powyższe obserwacje stały się impulsem do dalszych poszukiwań. W modelach

doświadczalnych wysokie stężenia CK indukowały rozwój tzw. fenotypu niewydol-
ności serca, obejmującego m.in. postępującą dysfunkcję lewej komory, przebudo-
wę mięśnia sercowego oraz kardiomiopatię. Na poziomie komórkowym zmiany
fenotypu przejawiały się odhamowaniem ekspresji genów aktywnych w życiu pło-
dowym, odpowiedzialnych za produkcję przedsionkowego peptydu natriuretycz-
nego oraz niektórych typów białek kurczliwych i białek podporowych sarkome-
rów. Efektem powrotu do fenotypu płodowego są ilościowe i jakościowe
przesunięcia w składzie białkowym miocytu, a co za tym idzie upośledzenie prawi-
dłowej kinetyki skurczu mięśnia sercowego. Analiza wyników badań dotyczących
potencjalnego związku cytokin prozapalnych z NS pozwoliła na wysunięcie hipote-
zy, że przynajmniej częściowo, rozwój niewydolności serca może być powodowany
przez toksyczny wpływ kaskady cytokinowej na serce i krążenie obwodowe.

• upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory,

• obrzęk płuc,

• rozwój kardiomiopatii,

• upośledzenie przepływu mięśniowego,

• dysfunkcja śródbłonka,

• zaburzenia łaknienia i kacheksja,

• rozprzężenie beta-receptora z cyklazą adenylową

(w modelach doświadczalnych),

• aktywacja genów płodowych (w modelach doświadczalnych),

• apoptoza kardiomiocytów (w modelach doświadczalnych).

Wpływ cytokin na funkcję skurczową lewej komory

TNF-

a moduluje kurczliwość miocytów w dwóch fazach, szybkiej i wolnej.

W pierwszej fazie, rozwijającej się w ciągu minut, dochodzi do pobudzenia
syntezy sfingozyny (na drodze degeneracji sfingomieliny w miocytach). Sfin-
gozyna utrudnia wyzwalanie Ca

z siateczki endoplazmatycznej, co prowa-

dzi do zmniejszenia siły skurczu. Druga faza, rozwijająca się w ciągu godzin,
jest wynikiem pobudzenia przez TNF-

a ekspresji indukowalnej syntazy NO

(inducible NO synthase, iNOS). NO zmniejsza wrażliwość białek kurczliwych
miocytów na Ca

, zmniejszając tym samym siłę skurczu. Mechanizm inotro-

powego działania pozostałych cytokin nie został jeszcze poznany.

Cytokiny a przebudowa lewej komory (remodeling)

Mediatory zapalne przyczyniają się do przebudowy mięśnia sercowego po-

przez działanie na miocyty oraz na pozostałe elementy miokardium. Pod
wpływem cytokin dochodzi do hipertrofii miocytów, zmiany właściwości
i składu wielu białek wewnątrzkomórkowych (w wyniku aktywacji genów
płodowych) oraz do postępującej utraty miocytów w wyniku apoptozy. Wie-
le danych wskazuje na udział TNF-

a w degradacji macierzy zewnątrzkomór-

kowej. Wykazano, że TNF-

a aktywuje enzymy proteolityczne zwane metalo-

proteinazami (matrix metalloproteinases, MMP), które są odpowiedzialne
za niekorzystne zmiany struktury zrębu łącznotkankowego, ponadto pod
wpływem TNF-

a dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy MMP

a tkankowymi inhibitorami metaloproteinaz (tissue inhibitors of matrix me-
talloproteinases, TIMP). Prowadzi to do postępującej utraty włókien kolage-
nowych oraz uszkodzenia ich sieci przestrzennej.

Udział cytokin w rozwoju dysfunkcji śródbłonka

Dysfunkcja śródbłonka towarzyszy wielu stanom chorobowym, dotyczy to

również przewlekłej niewydolności serca. Przyczyny dysfunkcji są złożone, jed-
ną z nich może być działanie cytokin. CK powodują zaburzenie syntezy tlenku
azotu (NO), który jest jednym z głównych przekaźników biologicznych wytwa-
rzanych przez zdrowy śródbłonek. Za jego produkcję odpowiedzialna jest syn-
taza NO (NO synthase, NOS). Enzym ten posiada trzy izoformy, z których
dwie: eNOS (endothelial NO synthase) i nNOS (neuronal NO synthase) są sta-
le obecne w komórkach i produkują niewielkie ilości NO; ich aktywność za-
leży od stężenia jonów Ca

i kalmoduliny. Trzecia forma – indukowalna

(iNOS) w normalnych warunkach nie jest obecna w komórkach, pojawia się
pod wpływem bodźców zapalnych, m.in. cytokin. Jej aktywność nie podlega

regulacji i prowadzi do produkcji bardzo dużej ilości NO. W niewydolności
serca stwierdzono upośledzenie aktywności eNOS pod wpływem cytokin oraz
nadmierną aktywność iNOS w kardiomiocytach, powodującą nadprodukcję
NO, co może być przyczyną upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego.

Cytokiny uruchamiają w komórkach procesy apoptozy, przyczyniając się

w ten sposób do dalszego pogorszenia funkcji śródbłonka.

CYTOKINY W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA
– POTENCJALNE MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE

Obserwacje dotyczące udziału mediatorów odczynu zapalnego w patoge-

nezie NS stały się bodźcem do poszukiwania środków farmakologicznych,
mogących zahamować lub odwrócić niekorzystny wpływ cytokin prozapal-
nych na układ krążenia.

Strategie interwencji leczniczych (ryc. 2), mających na celu antagonizowa-

nie działania cytokin, można podzielić na trzy grupy:

Rycina 2: Strategie terapeutyczne mające na celu antagonizowanie działania cytokin

prozapalnych

1. zahamowanie wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy CK,

2. zablokowanie działania CK poprzez podanie swoistych

inhibitorów,

3. nieswoiste działanie modulujące układ odpornościowy.

TACE (TNF-a-converting enzyme) – enzym konwertujący TNF-

(na podstawie pracy D.L. Mann, Circulation Research 2002)

Zahamowanie wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy cytokin

Substancje, które podwyższają wewnątrzkomórkowy poziom cAMP hamu-

ją transkrypcję genów dla TNF, tym samym powodują spadek poziomu TNF.
Do tej grupy leków należy pentoksyfilina, vesnarinon, milrinon. Obserwacje
kliniczne jak dotąd nie potwierdziły spodziewanych korzyści płynących z ich
wpływu na stężenie CK.

Podobny efekt wywierają środki z grupy glikokortykosterydów, takie jak

deksametazon, prednizon, które blokują translację mediatorów zapalnych.

Swoiste hamowanie działania cytokin

Badania dotyczyły zastosowania dwóch związków blokujących efekt TNF-

Pierwszy z nich to etanercept – rozpuszczalny receptor TNF połączony
z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny, którego zdolność wiązania TNF
jest 100-krotnie większa niż naturalnych receptorów dla TNF. Wstępne ob-
serwacje wykazały obniżenie poziomu TNF-

a po zastosowaniu leku oraz ko-

rzystny wpływ na poprawę klasy wydolności NYHA i hemodynamikę serca.
Jednakże dwa duże badania: RENAISSANCE (Randomized Etanercept
North-American Strategy to Study Antagonism of Cytokines) i RECOVER
(Research into Etanercept: Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction),
zaplanowane w celu dalszej oceny leku, zostały przerwane przedwcześnie
z powodu braku ewidentnych korzyści klinicznych.

Drugi swoisty inhibitor cytokin to infliximab – przeciwciało monoklonalne

anty-TNF-

a. Lek okazał się skuteczny w chorobach zapalnych, takich jak

choroba Crohna czy reumatoidalne zapalenie stawów, jednakże badanie
ATTACH (Anti-TNFa Therapy Against CHF) dotyczące chorych z PNS (III i
IV klasa NYHA) wykazało brak korzyści ze stosowania leku, a nawet po-
gorszenie wydolności serca obserwowane po podaniu dużej dawki.

Nieswoista immunomodulacja

Rozczarowujące efekty kliniczne celowanej terapii przeciwcytokinowej

skłoniły badaczy do poszukiwania sposobów nasilenia naturalnej odpowiedzi
przeciwzapalnej, bez modyfikacji działania konkretnych mediatorów.

Pierwsza tego typu metoda to dożylne podanie immunoglobulin. Wstęp-

ne próby kliniczne z udziałem niewielkich grup chorych przyniosły korzystne
wyniki – stwierdzono wzrost frakcji wyrzutowej z równoczesną poprawą sta-
nu klinicznego pacjentów. Obserwowano również wzrost stężenia cytokin
przeciwzapalnych (IL-10) u pacjentów poddanych terapii.

Druga metoda to stymulacja układu odpornościowego za pomocą autoan-

tygenów. Polega na pobraniu krwi pacjenta i poddaniu jej ex vivo działaniu
czynników prowadzących do rozpadu komórek. Produkty tych reakcji poda-
wane są następnie pacjentowi domięśniowo w celu immunizacji. W efekcie
dochodzi do wzrostu poziomu cytokin przeciwzapalnych oraz spadku stężenia
cytokin prozapalnych. Podjęto pierwsze próby zastosowania tej terapii w NS,
wstępne wyniki były obiecujące.

INNE MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE

Hamujący wpływ na syntezę cytokin wykazuje amiodaron oraz amlodypina.

Stwierdzono również korzystny efekt zastosowania hormonu wzrostu u cho-
rych z NS, polegający na przywróceniu równowagi cytokin pro- i przeciwza-
palnych z towarzyszącą poprawą kurczliwości mięśnia sercowego oraz tenden-
cją do zahamowania remodelingu LK. Innym lekiem wpływającym na poziom
cytokin w NS jest omapatrylat (inhibitor wazopeptydazy), powodujący wzrost
stężenia przeciwzapalnej IL-10. Wstępne obserwacje wskazują również na ko-
rzystne działanie statyn (leków obniżających stężenie cholesterolu) związane
z hamowaniem reakcji zapalnej. Doniesienia te wymagają dalszych badań.

Istotne znaczenie dla możliwości ingerowania w procesy zapalne ma to, że

układ cytokin jest niezwykle złożonym mechanizmem, wchodzącym ponad-
to w interakcje z układami neurohormonalnymi (RAA, układ współczulny).
Wydaje się mało prawdopodobne, aby interwencja ukierunkowana na jeden
element kaskady zapalnej (np. TNF-

a) przyniosła korzyści kliniczne, po-

twierdzają to zresztą wyniki dotychczasowych badań.

Warto zwrócić uwagę, że niektóre leki stosowane obecnie w NS, mogą rów-

nież działać poprzez obniżenie aktywności cytokin prozapalnych. Dotyczy to
leków beta-adrenolitycznych (karwedilol, prawdopodobnie metoprolol), inhi-
bitorów konwertazy angiotensyny (enalapril w dużych dawkach) oraz anta-
gonistów receptora angiotensynowego AT

. Leki wpływające na układ RAA

(ACE-inhibitory, antagoniści receptora AT

) powodują zahamowanie eks-

presji cytokin prozapalnych w wyniku zniesienia aktywującego działania an-
giotensyny II na jądrowy czynnik inicjujący transkrypcję mediatorów zapal-
nych. Mechanizm ingerencji beta-adrenolityków w procesy zapalne nie jest
w pełni wyjaśniony. Jedna z hipotez wiąże korzystny wpływ przewlekłej bloka-
dy receptorów

na układ immunologiczny z odzyskaniem wrażliwości re-

ceptorów

na stymulację adrenergiczną, a w efekcie z przywróceniem

cAMP-zależnego hamowania produkcji cytokin w limfocytach.

Podsumowując powyższe rozważania, można przyjąć, że na dzień dzisiej-

szy jedynym dostępnym sposobem modyfikacji odczynu zapalnego, towarzy-

szącego rozwojowi przewlekłej niewydolności serca, jest być może wykorzy-
stanie efektu przeciwzapalnego znanych już związków.

Zapamiętaj!

1. Cytokiny prozapalne to małocząsteczkowe substancje białkowe biorące

udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu. Mogą być produkowane
również przez komórki miokardium pod wpływem bodźców stresowych
(niedotlenienie, przeciążenie).

2. U chorych z przewlekłą niewydolnością serca stwierdza się podwyższone

stężenia niektórych cytokin prozapalnych (TNF-a, interleukina 1 i 6). Po-
ziom cytokin koreluje z zaawansowaniem objawów chorobowych.

3. Podjęte dotychczas próby celowanych, antycytokinowych interwencji leczni-

czych (etanercept, infliximab) nie przyniosły spodziewanych korzystnych
efektów klinicznych.

4. Niektóre grupy leków, stosowane od dawna w leczeniu niewydolności serca,

wykazują niespecyficzne działanie obniżające stężenie cytokin prozapal-
nych.

Warto przeczytać:

W. Pikto-Pietkiewicz, J. Sawicki, I. Grzywanowska-Łaniewska: Cytokiny
w patogenezie przewlekłej niewydolności serca. Czy już czas na interwencję
terapeutyczną?; Terapia 2002, 9, 1: 11-15.

K.A. Lisman, S.J. Stetson i wsp.: Rola zapalenia w patogenezie niewydolno-
ści serca; Kardiologia po Dyplomie 2002, 1, 5: 45-52.

VI.

ECHOKARDIOGRAFIA
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Izabella Graczak, Michał Drobiński, Wojciech Braksator

WSTĘP

Echokardiografia jest niezbędnym narzędziem diagnostycznym u chorych

z niewydolnością serca (NS). Niewydolność serca jest zespołem objawów
– badanie echokardiograficzne pozwala na ocenę jej przyczyn, zarówno
czynnościowych, jak i anatomicznych. Do czynnościowych przyczyn NS roz-
poznawanych za pomocą echokardiografii, należą m.in. zaburzenia kurczli-
wości (np. choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatie), zaburzenia funk-
cji rozkurczowej mięśnia lewej komory (np. przerost w nadciśnieniu tętniczym,
kardiomiopatia cukrzycowa, kardiomiopatia przerostowa, restrykcyjna), me-
chaniczne utrudnienie pracy serca w okresie rozkurczu (np. stenoza mitral-
na, śluzak lewego przedsionka, duża ilość płynu w worku osierdziowym),
mechaniczne przeciążenie komory w okresie skurczu (ciśnieniowe – stenoza
zastawki aortalnej; objętościowe – niedomykalność aortalna, niedomykal-
ność mitralna). Przyczyny anatomiczne NS to: wady zastawkowe, wady wro-
dzone, nadciśnienie płucne, choroby mięśnia sercowego, choroby osierdzia,
urazy.

Badanie echokardiograficzne pozwala również na różnicowanie pomiędzy

niewydolnością skurczową a rozkurczową. Elementem różnicującym te dwa
rodzaje niewydolności serca jest wielkość frakcji wyrzutowej (ejection fraction,
EF). Gdy wartość EF przekracza 45%, to mamy do czynienia z izolowaną
dysfunkcją rozkurczową, której charakter i stopień zaawansowania określa-
my za pomocą echokardiografii dopplerowskiej. Dysfunkcja rozkurczowa
wyprzedza wystąpienie zaburzeń czynności skurczowej w przebiegu natural-
nym wielu chorób serca, więc u chorych ze skurczową niewydolnością serca
praktycznie zawsze współistnieją zaburzenia funkcji rozkurczowej.

Choroby płuc i niewydolność serca mają wiele wspólnych objawów pod-

miotowych i przedmiotowych i gdyby nie echokardiografia, ich rozróżnienie
mogłoby być trudne.

Zaletą badania echokardiograficznego jest jego nieinwazyjność i powta-

rzalność. Jego wykonanie i interpretacja wymagają jednakże umiejętności
i doświadczenia badającego, a przede wszystkim wiedzy klinicznej, dotyczą-
cej nie tylko niewydolności serca.

ECHOKARDIOGRAFIA W SKURCZOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA

U chorych z klinicznymi objawami lub podejrzeniem niewydolności serca

określenie czynności skurczowej lewej komory ma podstawowe znaczenie
diagnostyczne oraz rokownicze. Wykładnikiem funkcji skurczowej jest frak-
cja wyrzutowa (EF). U chorych z objawami niewydolności serca i obniżoną
frakcją wyrzutową (EF <45%) rozpoznajemy skurczową niewydolność serca
(SNS). Istnieje grupa chorych, u których mimo występowania typowych ob-
jawów klinicznych, w badaniu echokardiograficznym stwierdzamy prawidło-
wą funkcję skurczową, tzn. EF ‡45%. W takim przypadku rozpoznajemy
rozkurczową niewydolność serca.

Echokardiografia dzięki swojej nieinwazyjności jest podstawowym bada-

niem u osób z niewydolnością serca. Dzięki tej metodzie możemy z dużą do-
kładnością ocenić funkcję skurczową lewej komory. Głównymi parametrami
echokardiograficznej oceny funkcji skurczowej są: frakcja skracania, szybkość
skracania włókien okrężnych, frakcja wyrzutowa, współczynnik dP/dt.

Parametrem określającym funkcję skurczową lewej komory w echokardio-

graficznym badaniu jednowymiarowym, jest frakcja skracania (FS). Oblicza
się ją poprzez pomiar końcoworozkurczowego (left ventricular diastolic dimen-
sion, LVDD) i końcowoskurczowego (left ventricular systolic dimension, LVSD)
wymiaru lewej komory w projekcji przymostkowej z zastosowaniem wzoru:

Prawidłowa wartość: FS >25%. Parametr ten jest łatwy do uzyskania i wy-

korzystania niemal w każdym badaniu echokardiograficznym. Umożliwia on
przybliżoną ogólną ocenę czynności skurczowej lewej komory, pod warun-
kiem jednak, że nie występują regionalne zaburzenia kurczliwości lub para-
doksalny ruch przegrody międzykomorowej (w przypadku bloku lewej od-
nogi pęczka Hisa, po zabiegach pomostowania tętnic wieńcowych, po
wszczepieniu protez zastawkowych itp.). Parametr ten jest miarodajny przy
prawidłowej czynności skurczowej LK lub uogólnionych zaburzeniach kurcz-
liwości (np. w kadiomiopatii rozstrzeniowej).

Parametrem pochodnym frakcji skracania jest szybkość skracania włókien

okrężnych (Vcf). Uważa się, że jest to dobry wskaźnik globalnej funkcji le-
wej komory, zależny nie tylko od zakresu ruchu ścian w skurczu, ale także
od ich szybkości. Oblicza się ją ze wzoru:

gdzie: ET – czas wyrzutu (np. czas otwarcia zastawki aortalnej), pozostałe oznaczenia jak wyżej

Vcf =

LVDD – LVSD

LVDD x ET

FS =

LVDD – LVSD

x 100%

LVDD

Jednym z najważniejszych parametrów echokardiograficznych u osób z ob-

jawami lub podejrzeniem niewydolności serca jest frakcja wyrzutowa lewej
komory (EF). Frakcja wyrzutowa jest podstawowym parametrem w ocenie
globalnej funkcji lewej komory, jest również ważnym czynnikiem progno-
stycznym, zwłaszcza u osób po zawale serca.

W przypadkach obecności odcinkowych zaburzeń kurczliwości najdokład-

niejszą obecnie echokardiograficzną metodą szacowania objętości lewej ko-
mory, a tym samym frakcji wyrzutowej, jest metoda Simpsona (ryc. 1). Zasada
tej metody polega na dokładnym obrysowaniu wsierdzia w dwóch projekcjach,
po czym następuje podział obrysowanego obszaru na serię dysków. Po zsumo-
waniu objętości wszystkich dysków otrzymujemy objętość komory.

Po dokładnym obrysowaniu zarysu wsierdzia LK program komputerowy podzielił zaznaczony
obszar na serię dysków. Po obliczeniu powierzchni zaznaczonego obszaru oraz długości LK
została wyliczona automatycznie szacunkowa objętość LK w rozkurczu

Dysponując pomiarami objętości lewej komory w skurczu i rozkurczu

w dwóch płaszczyznach, można obliczyć frakcję wyrzutową:

gdzie: LVDV – objętość końcoworozkurczowa LK (left ventricular diastolic volume),

LVSV – objętość końcowoskurczowa LK (left ventricular systolic volume)

Przy prawidłowej funkcji skurczowej LK frakcja wyrzutowa powinna wy-

nosić powyżej 45%. Jeżeli EF wynosi <20%, to rokowanie chorego jest złe.

Obliczanie frakcji wyrzutowej w zmienionym chorobowo sercu jest skom-

plikowane i czasochłonne. W związku z tym Amerykańskie i Europejskie

FS =

LVDD – LVSD

x 100%

LVDD

Rycina 1: Przykład obliczenia objętości LK przy użyciu metody Simpsona.

Projekcja koniuszkowa czterojamowa;
A – faza rozkurczu (194,3 ml); B – faza skurczu (146,8 ml).

Towarzystwa Echokardiograficzne dopuszczają wzrokową ocenę frakcji wy-
rzutowej przez doświadczonego badacza (eyeball evaluation). Jest to najczę-
ściej stosowana metoda oceny EF w codziennej praktyce klinicznej.

Podstawowym czynnikiem wpływającym na zmniejszenie EF są zaburzenia

kurczliwości. U osób z chorobą niedokrwienną serca i po zawale serca stwier-
dzamy najczęściej odcinkowe zaburzenia kurczliwości. Z odmienną sytuacją
mamy do czynienia u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową, u których
stwierdzamy rozstrzeń jam serca oraz uogólnioną, jednolitą hipokinezę ścian
komór. Niekiedy również u osób z chorobą wieńcową może dochodzić do istot-
nego poszerzenia lewej komory, bez współistniejących odcinkowych zaburzeń
kurczliwości. W takich przypadkach jest bardzo trudno zróżnicować te dwie
jednostki chorobowe wyłącznie na podstawie badania echokardiograficznego.

W praktyce klinicznej regionalną kurczliwość ocenia się ilościowo i jako-

ściowo. Kurczliwość mięśnia sercowego możemy ocenić poprzez analizę prze-
mieszczenia wsierdzia oraz przyrostu skurczowego grubości mięśnia w po-
szczególnych segmentach. Każdemu z widocznych segmentów przypisujemy
określony rodzaj zaburzeń kurczliwości i odpowiednią ilość punktów. Jeżeli
kurczliwość jest prawidłowa (normokineza), obszar otrzymuje 1 punkt, jeże-
li jest upośledzona (hipokineza) – 2 punkty, przy braku kurczliwości (akineza)
– 3 punkty, a przy kurczliwości paradoksalnej (dyskineza) – 4 punkty. Im więk-
sza suma punktów, tym rozleglejsze zaburzenia kurczliwości (patrz tom I).
Jeżeli otrzymaną sumę punktów podzielimy przez liczbę segmentów, w któ-
rych były oznaczane, to otrzymamy wskaźnik zaburzeń kurczliwości (wall
motion score index, WMSI), który następnie możemy przedstawić w postaci
graficznej. Jeżeli WMSI >2, to rokowanie chorego jest złe.

Jednym z coraz częściej oznaczanych parametrów funkcji skurczowej le-

wej komory jest szybkość zmiany ciśnienia dP/dt w czasie izowolumetrycz-
nego skurczu lewej komory. Wskaźnik ten jest mniej zależny od obciążenia
wstępnego i następczego, stąd może być dokładniejszym od frakcji wyrzuto-
wej parametrem funkcji skurczowej lewej komory. Warunkiem wyznaczenia
wskaźnika dP/dt jest obecność istotnej niedomykalności mitralnej.

Wskaźnik dP/dt oblicza się w badaniu dopplerowskim jako średnią wartość

narastania gradientu między lewą komorą a lewym przedsionkiem, w trakcie
przyspieszania prędkości fali zwrotnej zastawki mitralnej z 1 m/s do 3 m/s
(ryc. 2). Prawidłowa wartość wskaźnika dP/dt wynosi ponad 2000 mm Hg/s
i ulega istotnemu obniżeniu w przebiegu niedokrwienia. W badaniu Bologne-
siego wartość wskaźnika dP/dt okazała się czulsza od analizy kurczliwości re-
gionalnej i frakcji wyrzutowej w grupie pacjentów ze świeżo wykrytą chorobą
wieńcową.

Opis: Wyznaczamy na obu ramionach spektrum fali niedomykalności mitralnej (MR) dwa
punkty odpowiadające prędkości 1 m/s i 3 m/s (linie poziome), a następnie prowadzimy pro-
stopadłe do nich linie przecinające te punkty. Te linie prostopadłe wyznaczają na wykresie czas
przyrostu ciśnienia (dT). Wykorzystuje się do obliczeń podstawowy wzór stosowany w echokar-
diografii do obliczania ciśnienia, czyli wzór Bernouliego: 4 x V

(V – prędkość)

Istniejące inne echokardiograficzne metody oceny funkcji skurczowej, nie

znalazły jeszcze zastosowania w codziennej praktyce, np. Tei index, DTJ,
strain-rate.

ECHOKARDIOGRAFIA
W ROZKURCZOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Zgodnie z kryteriami rozpoznania rozkurczowej niewydolności serca

(RNS) zaproponowanymi przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne,
metodą najbardziej obiektywną w diagnostyce jest cewnikowanie serca z oce-
ną krzywych ciśnienie–objętość, które w RNS wykazuje zwiększone ciśnienie
rozkurczowe w komorze przy zachowanej czynności skurczowej i prawidło-
wych objętościach. Jest to badanie inwazyjne, stosunkowo mało dostępne,
więc rzadko wykonywane w tym celu. Metodą umożliwiającą nieinwazyjne
i szybkie rozpoznawanie dysfunkcji rozkurczowej jest echokardiografia. Wy-

Rycina 2: Schemat obrazujący metodę obliczania wskaźnika dP/dT (rysunek przedstawia

spektrum fali niedomykalności mitralnej uzyskanej metodą CW-Doppler)

korzystuje się tu technikę dopplerowską z jednoczesną rejestracją obrazu
dwuwymiarowego. Stała się ona podstawą rozpoznania rozkurczowej niewy-
dolności serca, pozwalając na powtarzalną ocenę porównawczą pacjentów
z dysfunkcją rozkurczową oraz monitorowanie efektów leczenia.

Istnieje kilka sposobów nieinwazyjnej oceny czynności rozkurczowej lewej

komory za pomocą echokardiografii. Są to:

Analiza parametrów napływu mitralnego

Wykorzystuje się w tej metodzie technikę Dopplera spektralnego. Ocenie

poddaje się profil prędkości krwi napływającej w czasie rozkurczu z lewego
przedsionka do lewej komory przez ujście mitralne w projekcji koniuszko-
wej czterojamowej. Bramkę dopplerowską fali pulsacyjnej umieszcza się na
szczycie płatków otwartej zastawki mitralnej. Profil napływu mitralnego do-
starcza następujących informacji opisujących fazę rozkurczu:

• E – maksymalna prędkość fali wczesnego napływu mitralnego

(fali E – early),

• A – maksymalna prędkość późnego napływu mitralnego w czasie

skurczu przedsionka (fali A – atrial),

• E/A – stosunek maksymalnych prędkości wczesnego i późnego

napływu mitralnego,

• DT (deceleration time) – czas deceleracji spektrum prędkości

wczesnego napływu mitralnego (fali E), czyli czas pomiędzy
momentem, w którym wczesna fala rozkurczowa osiąga
maksymalną prędkość, a końcem jej trwania,

• IVRT (isovolumetric relaxation time) – czas rozkurczu

izowolumetrycznego, tj. czas mierzony od momentu zamknięcia
zastawki aortalnej do otwarcia zastawki mitralnej.

a) analiza parametrów napływu mitralnego,

b) pomiar przepływu w żyłach płucnych,

c) pomiar prędkości propagacji fali wczesnego napełniania lewej

komory,

d) TDI (Tissue Doppler Echocardiography) – pomiar prędkości

rozkurczowej ruchu pierścienia mitralnego metodą tkankowej
echokardiografii dopplerowskiej.

Prawidłowa czynność rozkurczowa charakteryzuje się dominacją fali wcze-

snego napływu mitralnego (prędkość fali E jest większa niż fali A; ryc. 4A).
U osoby zdrowej tuż po otwarciu zastawki mitralnej ciśnienie w lewej komo-
rze jest znacznie niższe niż w lewym przedsionku, a gradient ciśnień stosun-
kowo wysoki. Dlatego maksymalna szybkość przepływu we wczesnej fazie
napełniania (E) jest duża, a przedsionek zostaje w znacznym stopniu opróż-
niony z krwi. W wyniku tego maksymalna szybkość przepływu w późnej fazie
napełniania podczas skurczu przedsionka (A) jest niewielka.

Rycina 4A: Prawidłowa czynność rozkurczowa

(badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

Rycina 3: Schemat prędkości prawidłowego napływu mitralnego

Zakres norm: E/A - 1-2, DT – 150-240 ms, IVRT – 70-100 ms

Wyróżniamy następujące typy zaburzeń funkcji rozkurczowej:

1. Profil upośledzonej relaksacji

Jest pierwszym stopniem zaawansowania rozkurczowego napełniania. Wraz
z upośledzoną relaksacją zwiększa się względny udział skurczu przedsionka
w napełnianiu komory: w spektrum dopplerowskim obserwujemy wówczas
zwolnienie szybkości wczesnego napełniania E z przewagą przedsionkowej
fazy napełniania A, iloraz E/A staje się mniejszy od 1. Wydłużeniu ulega
czas deceleracji fali E (DT) >240 ms, a także czas rozkurczu izowolume-
trycznego (IVRT) >100 ms.

2. Pseudonormalizacja spektrum napływu mitralnego

W stadium tym wolniejszy spadek ciśnienia w lewej komorze we wczesnej fa-
zie szybkiego napełniania wywołany zaburzeniami relaksacji jest kompenso-
wany przez podwyższone ciśnienie w przedsionku, co prowadzi do normaliza-
cji gradientu ciśnień i szybkości wczesnego napływu mitralnego. Pomimo że
profil napływu mitralnego wygląda jak prawidłowy, istnieją tu istotne zabu-
rzenia funkcji rozkurczowej lewej komory maskowane przez podwyższone
ciśnienie w przedsionku. E/A = 1-2, DT – 150-240 ms, IVRT – 70-100 ms.
Pseudonormalizację od profilu prawidłowego można najprościej odróżnić
za pomocą zabiegów zmniejszających obciążenie wstępne, np. polecając
pacjentowi wykonać próbę Valsalvy – wówczas zaobserwujemy zmianę pro-
filu na upośledzoną relaksację (ryc. 4C).

Rycina 4B: Profil upośledzonej relaksacji

(badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

3. Stadium restrykcji

Profil restrykcyjny charakteryzuje się małą prędkością fali A, zwiększoną
prędkością fali E, wysoką wartością ilorazu E/A (>2), skróconym
DT <150 ms, skróconym IVRT <70 ms. Szybkość wczesnego napełniania
jest duża w wyniku znacznie podwyższonego ciśnienia w lewym przedsionku,
ale napełnianie jest gwałtownie hamowane z powodu szybkiego narastania
ciśnienia w niepodatnej komorze.

Obecność profilu restrykcyjnego ze skróceniem czasu deceleracji napływu

mitralnego poniżej 130-140 ms rokuje źle, niezależnie od wartości frakcji wy-
rzutowej lewej komory. Profil ten jest związany ze spadkiem podatności, czyli
wzrostem sztywności mięśnia lewej komory. Za spadek podatności odpowia-
dają strukturalne, zazwyczaj nieodwracalne zmiany budowy ściany serca, ta-
kie jak np. bliznowacenie, włóknienie.

Rycina 4D: Profil restrykcyjny (badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

Rycina 4C: Pseudonormalizacja profilu napływu mitralnego

(badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

Informacje, jakich dostarcza echokardiografia dopplerowska, należy inter-

pretować uwzględniając wiele czynników hemodynamicznych, które wpływają
na parametry określane podczas badania. Należą do nich zmiany obciążenia
następczego, czynności skurczowej, częstości pracy serca i ciśnień napełnia-
nia. Przyśpieszenie częstości serca nie zmienia fazy wczesnej napływu, lecz na-
sila fazę przedsionkową, zmieniając profil napełniania w kierunku charaktery-
stycznym dla zaburzeń relaksacji, dlatego zmniejszenie wartości ilorazu E/A
podczas tachykardii może być błędnie zinterpretowane jako zaburzona funk-
cja rozkurczowa lewej komory o typie upośledzonej relaksacji. Gdy czynność
serca jest szybsza od 90/min, nie interpretujemy profilu napełniania. Ponadto
na wartości parametrów napełniania lewej komory ma również wpływ wiek
pacjenta. U ludzi starszych dochodzi do przesunięcia parametrów w stronę
profilu zaburzonej relaksacji, na co prawdopodobnie wpływa obniżenie spraw-
ności metabolicznej oraz obecność ognisk rozplemu, martwicy i włóknienia
w mięśniu sercowym. Dlatego przy interpretacji parametrów funkcji rozkur-
czowej istotne jest ich zróżnicowanie według grup wiekowych. Zwykle u osób
zdrowych powyżej 50. r.ż. iloraz E/A jest mniejszy lub równy 1.

Pomiar przepływu w żyłach płucnych

Metoda ta również wykorzystuje technikę Dopplera spektralnego w badaniu

przez klatkę piersiową. Spektrum przepływu uzyskujemy, ustawiając bramkę
Dopplera pulsacyjnego w ujściu żyły płucnej prawej górnej. Prawidłowy profil
przepływu składa się z dwóch faz („dodatnich”): fali S (systole) w czasie skurczu
komory i fali D (diastole) podczas rozkurczu komory oraz fazy „ujemnej” fali Ar
(atrial reversal) – fali przepływu wstecznego po skurczu przedsionka. Dokonu-
jemy pomiaru stosunku prędkości w fazie skurczu i rozkurczu (S/D) oraz pręd-
kości i czasu trwania fali przepływu wstecznego po skurczu przedsionka.

Rycina 5: Schemat prawidłowego spektrum przepływu w żyłach płucnych

Przepływ żylny skurczowy (S) odbywa się w czasie zamknięcia zastawki mi-

tralnej i zależy od podatności przedsionka, jego relaksacji i średniego ciśnienia
w przedsionku. Przepływ rozkurczowy (D) ma miejsce w czasie rozkurczu ko-
mory, kiedy zastawka mitralna jest otwarta i przez lewy przedsionek krew na-
pływa z żył płucnych do lewej komory. Napływ żylny rozkurczowy odbywa się
dzięki temu, że ciśnienie w lewym przedsionku obniża się po fazie szybkiego
napełniania (E). Fala przepływu wstecznego w żyłach płucnych (Ar) związana
ze skurczem przedsionka zależy od obciążenia wstępnego przedsionka i jego
kurczliwości, a także od rozkurczowego napełniania komory. Skurcz przed-
sionka powoduje przepływ krwi przez ujście mitralne i przepływ wsteczny do
żył płucnych. Jeżeli ciśnienie końcoworozkurczowe w lewej komorze jest pod-
wyższone, to fala przepływu wstecznego do żył płucnych jest wyższa i trwa dłu-
żej. Ponadto różnica czasu trwania przepływu wstecznego w żyłach płucnych
i napływu mitralnego w czasie skurczu przedsionka wykazuje korelację ze
wzrostem ciśnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze. Dlatego wydłu-
żenie czasu przepływu wstecznego w żyłach płucnych w czasie skurczu przed-
sionków w połączeniu z wydłużeniem czasu trwania fali A sugeruje wzrost ci-
śnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze. Odwrócenie kierunku
przepływu z dominującym wstecznym napływem do żył płucnych wnosi istotną
informację diagnostyczną. Dlatego należy łączyć ze sobą obie metody dopple-
rowskiej oceny funkcji rozkurczowej lewej komory.

Rycina 6: Rysunek przedstawia trzy podstawowe nieprawidłowe profile napełniania lewej komory

(omówione powyżej) i odpowiadające im szybkości przepływu w żyłach płucnych

Wyróżniamy:

Kryteria ESC są skomplikowane, jednak echokardiografista praktyk po-

trafi rozpoznać rodzaj zaburzeń funkcji rozkurczowej i opisać w wyniku.

TYP ZABURZEŃ

KRYTERIUM DIAGNOSTYCZNE

cechy zaburzonej relaksacji
izowolumetrycznej

• czas rozkurczu izowolumetrycznego:

>92 ms (<30 r.ż.),
>100 ms (30-50 r.ż.),
>105 ms (>50 r.ż.).

cechy zaburzonej relaksacji
w fazie wczesnego
napełniania lewej komory

• przepływ mitralny – stosunek prędkości przepływu w fazie

wczesnego napełniania i po skurczu przedsionka (E/A)
oraz czas deceleracji fali E (DT):
E/A <1,0 i DT >220 ms (<50 r.ż.),
E/A <0,5 i DT >280 ms (>50 r.ż.);

• przepływ w żyłach płucnych – stosunek prędkości

przepływu w skurczu i rozkurczu (S/D):
S/D > 1,5 (< 50 r.ż.),
S/D > 2,5 (> 50 r.ż.).

zwiększona sztywność
lewej komory

• przepływ w żyłach płucnych:

– maksymalna prędkość fali Ar

(przepływu wstecznego w skurczu przedsionka) >35 cm/s,

– czas fali Ar dłuższy od czasu trwania fali przedsionkowej

napływu mitralnego o >30 ms.

Tabela 1: W tabeli przedstawiono szczegółowe kryteria echokardiograficzne diagnostyki

dysfunkcji rozkurczowej według wytycznych Europejskiego Towarzystwa
Kardiologicznego

1. upośledzoną relaksację (zmniejszona szybkość napływu z żył

płucnych) – napływ z żył płucnych w czasie rozkurczu jest
zmniejszony, w czasie skurczu prawidłowy lub zwiększony
i zwykle przewyższa szybkość przepływu w czasie rozkurczu
(u niektórych pacjentów obserwowany jest wzmożony wsteczny
przepływ w żyłach płucnych w czasie skurczu przedsionka
– objaw ten koreluje z podwyższonym ciśnieniem zaklinowania);

2. pseudonormalizację (zwiększony wsteczny napływ do żył

płucnych) – rozkurczowy przepływ w żyłach płucnych wzrasta
i znowu staje się równy przepływowi w czasie skurczu. Szybkość
wstecznego przepływu płucnego w czasie skurczu przedsionka
jest zwiększona i zwykle wynosi >35 cm/s;

3. restrykcję (zmniejszony napływ z żył płucnych) – wczesny napływ

z żył płucnych jest większy w czasie rozkurczu niż w czasie
skurczu.

Pomiar prędkości propagacji fali wczesnego napełniania lewej komory

Oceny dokonuje się w prezentacji jednowymiarowej z zastosowaniem

techniki kolorowego dopplera (color M-mode) w projekcji koniuszkowej.

W zdrowym sercu we wczesnej fazie rozkurczu występuje wewnątrzkomo-

rowy gradient ciśnień między podstawą serca a koniuszkiem oraz pomiędzy
koniuszkiem a drogą odpływu. Gradient ten warunkuje utrzymanie lub
zwiększenie szybkości wczesnego napełniania. W sytuacji niewydolności le-
wej komory gradient ten zmniejsza się lub zanika, co prowadzi do postępu-
jącego zwolnienia szybkości napływu. Zjawisko to zostało wykorzystane do
oceny funkcji rozkurczowej lewej komory.

Ocena propagacji fali wczesnego napełniania polega na pomiarze czasu po-

między maksymalną szybkością przepływu mitralnego na poziomie płatków
zastawki i szczytową prędkością przepływu w okolicy koniuszka lewej komo-
ry. Prędkość przepływu jest największa tuż nad płatkami zastawki mitralnej
i zmniejsza się w kierunku koniuszka. U pacjentów z zaburzeniami relaksacji
oraz z restrykcyjnymi chorobami serca szybkość przemieszczania się fali prze-
pływu w komorze jest zmniejszona. Prawidłowa wartość propagacji napływu
wynosi‡65 cm/s, natomiast jej skrócenie <45 cm/s odzwierciedla spadek po-
datności mięśnia lewej komory. Parametry te nie zależą od czynności serca
i od zmian obciążenia wstępnego, a więc analiza napływu rozkurczowego we-
wnątrz komory umożliwia pełniejszą ocenę funkcji rozkurczowej.

Opis: E’ – fala przepływu z lewego przedsionka do koniuszka we wczesnej fazie napełniania,
A’ – fala napływu w czasie skurczu przedsionka, t – czas, d – dystans, tD – opóźnienie fali E’ od
chwili jej pojawienia się na wysokości płatków zastawki mitralnej do pojawienia się w koniuszku

Rycina 7: Pomiar prędkości propagacji fali wczesnego napełniania lewej komory za pomocą

badania metodą color M-mode

Mimo złożoności opisu jest to metoda prosta, możliwa do wykonania

w każdym aparacie posiadającym możliwość wykorzystania kolorowej ana-
lizy metodą Dopplera. Pomaga różnicować profil prawidłowego napełniania
od pseudonormalnego.

TDI (Tissue Doppler Echocardiography) – pomiar prędkości rozkurczowej
ruchu pierścienia mitralnego metodą tkankowej echokardiografii dopplerowskiej

W tej technice analizie podlega sygnał ultrasonograficzny odbity od tkanek

serca. Za pomocą tej metody nie mierzy się prędkości przepływu, tylko szyb-
kość ruchu struktur mięśniowych (w przeciwieństwie do metod opisanych
wcześniej). W celu oceny funkcji rozkurczowej lewej komory bada się okoli-
cę pierścienia mitralnego. Pomiarów dokonuje się analizując ruch serca w osi
długiej w projekcji koniuszkowej czterojamowej, ustawiając bramkę dopple-
rowską na przegrodzie w okolicy pierścienia zastawki mitralnej.

Prawidłowo występują dwa skurczowe i dwa rozkurczowe szczyty odpo-

wiadające kolejno: skurczowi izowolumetrycznemu (S1), maksymalnej skur-
czowej szybkości skracania (S2), maksymalnej wczesnorozkurczowej szyb-
kości relaksacji (Ea) i późnorozkurczowej relaksacji w czasie skurczu
przedsionka (Aa). W warunkach prawidłowych prędkość Ea > Aa.

Rycina 8: Ocena funkcji skurczowej i rozkurczowej metodą Dopplera tkankowego

(bramka ustawiona na wysokości podstawnej części przegrody międzykomorowej)

Zapamiętaj!

1. Echokardiografia jest niezbędną metodą diagnostyczną dla rozpoznania

niewydolności serca.

2. U każdego chorego z niewydolnością serca należy wykonać pełne badanie

echokardiograficzne.

3. Jednym z najważniejszych parametrów echokardiograficznych u osób z ob-

jawami lub podejrzeniem niewydolności serca jest frakcja wyrzutowa lewej
komory (EF). Różnicuje ona dysfunkcję skurczową od rozkurczowej.

4. Gdy EF

‡45%, a występują objawy NS, rozpoznajemy rozkurczową nie-

wydolność serca (heart failure with present systolic function).

5. Niewydolność serca może istnieć pomimo prawidłowej frakcji wyrzutowej

lewej komory – należy ocenić parametry funkcji rozkurczowej.

6. Istnieją trzy stadia zaawansowania dysfunkcji rozkurczowej rozpoznawa-

ne za pomocą echokardiografii dopplerowskiej: zaburzenia relaksacji, pseu-
donormalizacja i restrykcja.

7. Najpowszechniejszą metodą dopplerowską w ocenie funkcji rozkurczowej

jest analiza parametrów napływu przez zastawkę mitralną – informacje
z niej płynące powinny być stałym elementem opisu badania echokardio-
graficznego.

8. Techniki dopplerowskie, takie jak ocena napływu z żył płucnych, TDI, co-

lor M-mode Doppler (propagacja fali E’) umożliwiają odróżnienie pseu-
donormalizacji od prawidłowego profilu napełniania.

Rycina 9: Upośledzenie relaksacji przerośniętego mięśnia lewej komory: zmniejszenie

prędkości fali Ea, a wzrost prędkości fali Aa ruchu pierścienia mitralnego
w badaniu TDI (Ea < Aa)

Warto przeczytać:

H. Feigenbaum: Echocardiography, Lea and Febiger, Filadelfia 1994.

J.D. Kasprzak: Ocena funkcji rozkurczowej lewej komory serca. Folia Car-
diol. 2001, 8: C5-C10.

A. Vitarelli, M. Gheorghiade: Diastolic heart failure: standard Doppler ap-
proach and beyond. Am J Cardiol. 1998; 81: 115G-121G.

R. Philips, J. Diamond: Left ventricular diastolic function in hypertension.
Current Cardiology Reports 2001; 3: 485-497.

M. Witkowska: Zaburzenia czynności rozkurczowej serca. PZWL Warsza-
wa 2002.

S. Dagdelen, N. Eren i wsp.: Estimation of left ventricular diastolic pressure
by color. M-mode Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging. Am
Soc Echocardiogr 2002; 14: 951-958.

M.R. Zile, D.L. Brutsaert: New concepts in diastolic dysfunction and diasto-
lic heart failure: Part I. Diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic
function. Circulation 2002;105: 1387-1393.

P. Hoffman, P. Pruszczyk: Echokardiografia praktyczna. Wydawnictwo Le-
karskie PZWL, Warszawa 2001.

R. Bolognesi, D. Tsialtas, A.L. Barilli i wsp.: Detection of early abnormali-
ties of left ventricular function by hemodynamic, echo-tissue Doppler ima-
ging, and mitral Doppler flow techniques in patients with coronary artery dise-
ase and normal ejection fraction. J Am Soc Echocardiogr 2001; 14: 764-772.

Th. Böhmeke, K. Weber: Echokardiografia: kompendium. Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.

VII. ELEKTROKARDIOGRAM SPOCZYNKOWY ORAZ

TEST WYSIŁKOWY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Andrzej Światowiec, Artur Mamcarz

W niewydolności serca (NS) zastosowanie znajduje wiele badań diagno-

stycznych. Jedne z nich są wykorzystywane w diagnostyce NS, inne służą do
oceny zaawansowania procesu, oceny postępów leczenia, niektóre zaś do oce-
ny rokowania. Różnorodność tych badań jest ogromna, poczynając od badań
radiologicznych poprzez elektrokardiografię, echokardiografię, elektrofizjo-
logię, badania biochemiczne aż po badania inwazyjne. Nie należy jednak zapo-
minać o najważniejszym – badanie podmiotowe i przedmiotowe to nadal pod-
stawowe, standardowe metody w rozpoznawaniu niewydolności serca, ocenie
jej przyczyn, powikłań, a także w prognozowaniu.

Wśród tych wszystkich procedur jest też miejsce dla elektrokardiografii, cho-

ciaż rola spoczynkowego badania EKG w diagnostyce niewydolności serca nie
jest zbyt wielka. Przede wszystkim zapis EKG może wskazywać na chorobę
niedokrwienną serca jako przyczynę niewydolności serca – obecność patolo-
gicznych załamków Q czy też zespołów QS przemawia za przebytym zawałem
serca, chociaż nie przesądza o tym. Podobne zapisy EKG możemy spotkać
u pacjentów z wadami serca czy też z kardiomiopatią przerostową.

Spoczynkowy zapis EKG znacznie większą rolę odgrywa niewątpliwie przy

właściwej ocenie pacjenta z niewydolnością serca. Zwracamy tutaj uwagę na
rytm i jego częstość, co ma kapitalne znaczenie nie tylko dla oceny stanu krąże-
nia, ale i dla dalszej farmakoterapii oraz postępowania terapeutycznego. Zu-
pełnie inna będzie ocena pacjenta z rytmem zatokowym o prawidłowej często-
ści, inna pacjenta z migotaniem przedsionków lub komorowymi zaburzeniami
rytmu, a jeszcze inna pacjenta z zaawansowanym blokiem przewodzenia przed-
sionkowo-komorowego. Konsekwencje terapeutyczne tych zmian są przecież
diametralnie różne. W ocenie spoczynkowego zapisu EKG zwracamy ponadto
uwagę na cechy przerostu lewej bądź prawej komory, P mitrale i P pulmonale
oraz bloki odnóg pęczka Hisa. Wszystkie te zmiany mają ogromne znaczenie
przy wyborze właściwej i bezpiecznej dla pacjenta terapii. Zapis EKG u pacjen-
ta z niewydolnością serca niemal zawsze jest zapisem nieprawidłowym, ale czę-
sto nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie. Wielkim sojusznikiem elektro-
kardiografii staje się wówczas echokardiografia – połączenie obu metod
pozwala już najczęściej na bardzo precyzyjną ocenę chorego.

Elektrokardiograficzny test wysiłkowy jest znakomitym uzupełnieniem obu

powyższych metod. Pozwala nam na ocenę pacjenta z niewydolnością serca
w warunkach dynamicznych – obiektywizuje więc naszą wiedzę o zaawanso-

waniu niewydolności serca u konkretnego chorego, pozwala ocenić skutecz-
ność stosowanych leków oraz rokowanie.

Maksymalne zużycie tlenu przez mięsień sercowy (MVO

) oznacza naj-

większą ilość tlenu, jaką chory może spożytkować podczas dynamicznego wy-
siłku tlenowego. Jest odzwierciedleniem zdolności do transportu tlenu oraz
metabolizmu komórkowego. MVO

wyrażane jest w mililitrach tlenu zużyte-

go na kilogram masy ciała w ciągu jednej minuty. Wydolność podczas wysiłku
wyrażana jest w równoważnikach metabolicznych (MET). 1 MET = 3,5 ml
O

/kg/min i odzwierciedla ilość tlenu zużytego przez człowieka spokojnie sie-

dzącego lub leżącego. Sportowcy są w stanie osiągnąć nawet powyżej 18 MET,
czyli 60 ml O

/kg/min. Rokowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną ser-

ca, którzy osiągają wydolność na poziomie 10 MET (35 ml O

/kg/min) jest do-

bre, a jeśli są w stanie osiągnąć maksymalnie 5 MET – złe.

Klasa

NYHA

MET

[ml O

/kg/min]

Weber-Janicki

Naughton

ETAP

(min)

Szybkość

[mile/h]

Nachylenie

bieżni [%]

ETAP

(min)

Szybkość

[mile/h]

Nachylenie

bieżni [%]

I – minimalna lub bezobjawowa

II – łagodna do umiarkowanej

III – umiarkowana do ciężkiej

IV – ciężka

1,0 [ 3,5 ]
1,5 [ 5,3 ]
2,0 [ 7,0 ]
2,5 [ 8,8 ]

3,0 [ 10,5 ]
3,5 [ 12,3 ]

1 (2)

2 (2)

1,0

1,5

1 (3)
2 (3)
3 (3)

1,0
1,5
2,0

0
0
0

4,0 [ 14,0 ]
4,5 [ 15,8 ]
5,0 [ 17,5 ]

3 (2)

2,0

3,5

4 (3)
5 (3)

2,0
2,0

3,5
5,0

5,5 [ 19,3 ]
6,0 [ 21,0 ]
6,5 [ 22,8 ]
7,0 [ 24,5 ]

4 (2)

5 (2)

2,0

7,0

7,5

6 (3)

7 (3)

3,0

7,0

7,5

7,5 [ 26,3 ]
8,0 [ 28,0 ]
8,5 [ 29,8 ]
9,0 [ 31,5 ]

6 (2)

7 (2)

3,0

10,0

10,5

8 (3)

9 (3)

3,0

10,0

12,5

9,5 [ 33,3 ]

10,0 [ 35,0 ]
10,5 [ 36,8 ]
11,0 [ 38,5 ]
11,5 [ 40,3 ]
12,0 [ 42,0 ]
12,5 [ 43,8 ]
13,0 [ 45,5 ]

8 (2)

9 (2)

10 (2)

3,0

3,0
3,4

12,5

14,0
15,0

10 (3)

3,0

15,0

Tabela 1: Schematy testu wysiłkowego u chorych z niewydolnością serca

Próba wysiłkowa u pacjentów z niewydolnością serca ujawnia przede wszyst-

kim zmniejszoną tolerancję wysiłku – u chorych ze znaczną dysfunkcją skur-
czową lewej komory pojemność minutowa nie wzrasta wraz z wielkością obcią-
żenia wysiłkiem, wzrasta natomiast (nieadekwatnie do obciążenia) ciśnienie
płucne. Podczas testu wysiłkowego ocenie podlegają też inne, bardzo istotne
parametry, takie jak: zdolność do podwyższania się skurczowego ciśnienia tęt-
niczego, obecność komorowych zaburzeń rytmu, niedokrwienie mięśnia lewej
komory.

Najlepszą ocenę MVO

u chorego z niewydolnością serca uzyskuje się, sto-

sując schematy, w których obciążenie wysiłkiem narasta powoli. Protokoły
Naughtona, Balke’a lub Webera-Janickiego oceniane są jako najbardziej od-
powiednie do ilościowej oceny czynnościowych ograniczeń wynikających naj-
powszechniej z dysfunkcji lewej komory.

Stosowany najpowszechniej protokół Bruce’a, w którym obciążenie wysił-

kiem narasta gwałtownie, wykorzystywany jest głównie w diagnostyce cho-
roby niedokrwiennej serca.

Zapamiętaj!

1. Pacjent z niewydolnością serca poddawany jest zwykle terapii przynajmniej

kilkoma lekami – systematyczne powtarzanie badań EKG ma na celu mo-
nitorowanie rytmu serca, ewentualnych zaburzeń rytmu i przewodzenia, co
ma ogromne znaczenie dla modyfikacji prowadzonej farmakoterapii.

2. Test wysiłkowy EKG służy przede wszystkim ocenie stopnia niewydolności

serca oraz monitorowaniu postępów leczenia.

Warto przeczytać:

V.F. Froelicher: Exercise and the Heart; Year Book Medical Publishers,
1987.

P. Kliegfield: Progress in exercise electrocardiography; Eur Heart J 1996; 17:
655.

W. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca; VIA MEDICA 2001.

Clinical Competence in Exercise Testing. A Statement for Physicians from the
ACP/ACC/AHA Task Force on Clinical Privileges in Cardiology; Circulation
1997; 82: 1884.

VIII. WYSIŁKOWY TEST METABOLICZNY

– NOWE NARZĘDZIE DIAGNOSTYCZNE
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Maciej Janiszewski, Artur Mamcarz

WSTĘP

Wraz z postępem wiedzy na temat patofizjologii schorzeń układu krążenia,

zmienia się spojrzenie na pojęcie niewydolności serca (NS). Dziś już wiadomo,
że pod określeniem niewydolność serca kryje się złożony zespół zaburzeń funk-
cji wielu narządów wewnętrznych, a nie tylko upośledzenie czynności mięśnia
sercowego. Problemem pozostaje znalezienie skutecznej metody diagnostycz-
nej, która nie tylko pozwalałaby na rozpoznanie NS, ale również umożliwia-
łaby ocenę zaawansowania procesu chorobowego i skuteczności leczenia, czy
była przydatna w prognozowaniu dalszego postępu choroby i rokowania.

Badaniem, które umożliwia dokładną ocenę wydolności serca w przebiegu

przewlekłej niewydolności serca, jak również jest przydatne w wyselekcjono-
waniu chorych szczególnie zagrożonych, dla których często jedyną możliwo-
ścią leczenia jest przeszczep serca, jest wysiłkowy test metaboliczny – spiroer-
gometria (cardiopulmonary exercise test, CPX).

BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE
– PODSTAWY PATOFIZJOLOGICZNE

Jak wspomniano wyżej, niewydolność serca jest patologią ogólnoustrojo-

wą, jednak układ sercowo-naczyniowy i oddechowy odgrywają w niej rolę
szczególną. Stanowią one zintegrowaną całość czynnościową, funkcje ich są
nierozerwalnie związane i powinny być oceniane wspólnie.

Poniżej zostały omówione wybrane procesy narządowe zachodzące w prze-

biegu przewlekłej niewydolności serca.

Serce

Niewydolność serca jest patologią zapoczątkowującą proces ograniczenia

tolerancji wysiłku. U chorych z NS dochodzi do ograniczenia dopływu tlenu
do mięśni szkieletowych, a produkcja energii nawet przy niewielkim obcią-
żeniu zachodzi głównie na drodze beztlenowej. Gromadzące się w mięśniach
produkty przemiany materii, prowadzą do szybkiego uczucia zmęczenia mięś-
ni i ograniczają zdolność do wykonywania większych wysiłków. Podczas ba-
dania spiroergometrycznego istnieje możliwość oceny momentu, w którym

w procesie produkcji energii zaczynają dominować przemiany beztlenowe.
Im wcześniej ten moment wystąpi, tym bardziej zaawansowana jest niewy-
dolność serca.

Obwodowe naczynia krwionośne

W przebiegu przewlekłej niewydolności serca dochodzi do zmian w obwo-

dowych naczyniach krwionośnych. Zaburzenia te biorą również udział
w ograniczeniu wydolności fizycznej chorych. Pacjenci z zaawansowaną nie-
wydolnością serca charakteryzują się większą skłonnością do zmiany dystry-
bucji lokalnego przepływu krwi. Dla przykładu obserwuje się zmniejszenie
przepływu nerkowego nawet przy niewielkim obciążeniu kosztem zwiększe-
nia dopływu krwi do mięśni szkieletowych.

Płuca

Z powodu zmian w mechanice oddychania oraz wymianie gazów w pęche-

rzykach płucnych czynność układu oddechowego ulega istotnemu upośledze-
niu w przebiegu przewlekłej niewydolności serca.

Wzrost wentylacji minutowej płuc podczas wysiłku fizycznego zachodzi po-

przez wzrost częstości oddechów, najprawdopodobniej wskutek odruchowej
regulacji procesu oddychania (ośrodkowe i obwodowe chemoreceptory oraz
obwodowe ergoreceptory).

W przebiegu przewlekłej zaawansowanej NS już w warunkach spoczynko-

wych dochodzi do ograniczenia całkowitej pojemności dyfuzyjnej płuc po-
przez wzrost procesu włóknienia błony pęcherzykowo-włośniczkowej, a także
poprzez wydłużenie czasu oddysocjowania dwutlenku węgla od karbaminia-
nów globiny oraz wodorowęglanów osocza.

Jednak głównym czynnikiem decydującym o wielkości pochłaniania tlenu

i oddawania dwutlenku węgla przez organizm jest przepływ płucny, czyli po-
jemność minutowa serca, która zmniejszona w sposób patologiczny prowa-
dzi do zaburzenia stosunku wentylacji pęcherzykowej do płucnego przepły-
wu krwi i w efekcie wspólnie z wyżej omówionymi nieprawidłowościami
skutkuje rozwojem niewydolności oddechowej w przebiegu zaawansowanej
niewydolności serca.

BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE
– DIAGNOSTYKA NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Wysiłkowy test metaboliczny może być wykonany zarówno na bieżni rucho-

mej, jak i na cykloergometrze. Zastosowanie znajdują różne protokoły ba-

dawcze, w których pacjent obciążany jest stopniowo zwiększającym się wysił-
kiem. Podczas badania poza monitorowaniem podstawowych parametrów te-
stu wysiłkowego (częstość tętna, ciśnienie tętnicze, zmiany krzywej EKG),
analizowany jest skład wdychanego i wydychanego przez pacjenta powietrza.
Analiza gazów oddechowych w spoczynku i przy wysiłku fizycznym o wzra-
stającym obciążeniu stanowi podstawę dla oceny wydolności układu serco-
wo-naczyniowego oraz przemian metabolicznych na poziomie komórkowym.
Jedną z istotnych zalet testu spiroergometrycznego jest możliwość ogranicze-
nia subiektywnej, zgłaszanej przez chorego oceny zmęczenia, co skutkuje
większą precyzją diagnostyczną i lepszą powtarzalnością metody w porówna-
niu z klasycznym testem wysiłkowym.

Do podstawowych parametrów ocenianych podczas badania spiroergome-

trycznego należą:

Szczegółowa charakterystyka kolejnych elementów analizowanych podczas

testu spiroergometrycznego została zawarta w tomie I Kardiologii Praktycz-
nej pt. „Diagnostyka Kardiologiczna”. Wpływ niewydolności serca na po-
szczególne parametry spiroergometryczne przedstawiono w tabeli 1.

PARAMETR

RODZAJ REAKCJI

max

↓

peak

↓

@AT

↓

Puls-O

↓

VE/VCO

↑

Tabela 1: Podstawowe parametry spiroergometryczne ulegające zmianie w przebiegu

niewydolności serca

• maksymalne zużycie tlenu (VO

max),

• szczytowe zużycie tlenu (VO

peak),

• zużycie tlenu na poziomie progu beztlenowego (VO

@AT),

• współczynnik oddechowy (RQ),

• puls tlenowy (Puls-O

• wentylacyjny równoważnik wytwarzania dwutlenku węgla

(VE/VCO

Dla badania spiroergometrycznego charakterystyczne są podobne trudno-

ści techniczne, jakie spotyka się podczas klastycznego testu wysiłkowego. Do-
datkowo większa komplikacja procedury, konieczność oddychania przez ust-
nik lub maskę podczas wysiłku powoduje, że dla wielu chorych badanie jest
trudne do prawidłowego wykonania. Dlatego też podkreśla się wartość wy-
konywania próbnego wysiłkowego testu metabolicznego przed badaniem wła-
ściwym.

BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE
U CHORYCH KWALIFIKOWANYCH DO PRZESZCZEPU SERCA

Jednym z podstawowych celów badania spiroergometrycznego u chorych

z niewydolnością serca jest wyselekcjonowanie grupy osób, u których jedyną
skuteczną metodą leczenia pozostaje przeszczep serca.

Podstawowym parametrem spiroergometrycznym charakteryzującym

szczególnie zagrożoną grupę jest wartość szczytowego pochłaniania tlenu
(VO

peak). W badaniach V-HeFT I i II zaobserwowano, że niska wartość

peak stanowi istotny niekorzystny czynnik rokowniczy. Mancini i wsp.

zaproponowali zastosowanie wartości VO

peak jako jednego z parametrów

wyznaczających optymalny czas dla przeszczepu serca. Obecnie uważa się,
że wartość VO

peak <10 ml/kg/min charakteryzuje grupę pacjentów bardzo

wysokiego ryzyka, którzy powinni być kwalifikowani do pilnej transplantacji.
Z kolei w przypadku chorych z VO

peak >18 ml/kg/min rokowanie przy le-

czeniu zachowawczym jest na tyle skuteczne, że decyzja o transplantacji ser-
ca może ulec odroczeniu. Nierozstrzygnięte pozostaje pytanie, jakie postę-
powanie należy zaproponować chorym z niewydolnością serca i szczytowym
pochłanianiem tlenu większym niż 10, ale mniejszym niż 18 ml/kg/min.

BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE
– ROLA W MONITOROWANIU LECZENIA

Długoterminowa analiza parametrów układu sercowo-naczyniowego oraz

oddechowego podczas próby spiroergometrycznej umożliwiła potwierdzenie
skuteczności różnych metod leczenia zarówno farmakologicznego, jak i poza-
farmakologicznego w przebiegu przewlekłej niewydolności serca.

Leczenie farmakologiczne

W ocenie skuteczności różnych grup lekowych u chorych z niewydolnością

serca, jednym z ocenianych elementów jest wpływ badanych preparatów na
poprawę parametrów spiroergometrycznych. Poprawę taką zaobserwowano

wśród chorych leczonych lekami z grupy inhibitorów konwertazy i antagoni-
stów receptora AT

. Również analizowane połączenie leków rozszerzających

naczynia (hydralazyna i azotany) przyniosło wzrost wartości szczytowego po-
chłaniania tlenu.

Wzrostu pochłaniania tlenu nie przyniosło natomiast leczenie lekami

beta-adrenolitycznymi, choć korzyści kliniczne z ich stosowania u pacjentów
z NS nie budzą dziś wątpliwości.

Podobnie glikozydy naparstnicy i diuretyki nie zmieniały wartości podsta-

wowych parametrów sercowo-oddechowych podczas wysiłkowej próby meta-
bolicznej.

Wpływ poszczególnych grup lekowych na parametry spiroergometryczne

przedstawiono w tabeli 2.

Leczenie pozafarmakologiczne

Wiadomo obecnie, że regularny wysiłek fizyczny zmniejsza częstość wystę-

powania objawów klinicznych oraz ogranicza postęp skurczowej dysfunkcji
lewej komory u pacjentów z przewlekłą wyrównaną niewydolnością serca.
Adaptacja do wysiłku mięśni szkieletowych oraz obwodowych naczyń krwio-
nośnych wydają się pośredniczyć w poprawie wydolności fizycznej w więk-
szym zakresie niż mechanizmy kompensacyjne ze strony samego mięśnia ser-
cowego.

Wynik badania spiroergometrycznego może być przydatny w planowaniu

treningu u pacjentów z niewydolnością serca. Najczęściej zalecany rodzaj tre-
ningu stanowi wysiłek fizyczny wykonywany trzy razy w tygodniu, trwający
przez dwadzieścia do czterdziestu minut, prowadzony na poziomie 40-70%
wartości VO

peak zmierzonego podczas wyjściowej spiroergometrii.

Leki

rozszerzające

naczynia

krwionośne

Antagoniści

kanałów

wapniowych

Inhibitory

konwertazy

Antagoniści

receptora AT

Leki

-adrenolityczne

Czas trwania

wysiłku

↑↑

(–)

↑

(–)

peak

↑↑

(–)

↑

(–)

VE/VCO

(–)

↓

(–)

↓

Puls-O

↑

(–)

↑

(–)

Tabela 2: Wpływy różnych grup leków na parametry spiroergometryczne w przebiegu

niewydolności serca

PODSUMOWANIE

Badanie spiroergometryczne stanowi cenne uzupełnienie diagnostyki cho-

rego z niewydolnością serca. Umożliwia łączną obiektywną ocenę sprawności
układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i mięśni szkieletowych. Dzięki
udowodnionej wartości rokowniczej otrzymywanych wyników jest ono jednym
z podstawowych elementów kwalifikacji chorych do transplantacji serca. Rów-
nież w codziennej praktyce jest stosowane coraz częściej, służąc monitorowa-
niu efektów terapii czy planowaniu treningu rehabilitacyjnego chorych z nie-
wydolnością serca.

Podstawowym ograniczeniem metody jest stosunkowo niewielka dostęp-

ność aparatury diagnostycznej. Należy również pamiętać, że koszt wykona-
nia jest znaczny, a wykonanie jednego badania zabiera kilkadziesiąt minut.

Zapamiętaj!

1. Badanie spiroergometryczne jest rodzajem badania wysiłkowego obejmu-

jącego analizę gazów oddechowych.

2. Badanie spiroergometryczne jest ważnym elementem w diagnostyce pacjen-

ta z niewydolnością serca.

3. Badanie spiroergometryczne jest jednym z podstawowych badań w procesie

kwalifikacji chorego do transplantacji serca.

Warto przeczytać:

K. Wasserman, J.E. Hansen, D.Y. Sue: Principles of Exercise testing and
Interpretation; Lippincott Williams & Wilkins 1999.

R.J. Zeballos: Clinical Exercise Testing; Karger 2002.

R.L. Johnson i wsp.: Gas Exchange Efficiency in Congestive Heart Failure;
Circulation 2000, 101: 967-969.

K.T. Weber i wsp.: Cardiopulmonary exercise testing for evaluation of chro-
nic cardiac failure; Am J Cardiol 1985, 55: 22A-31A.

IX.

FARMAKOLOGICZNE LECZENIE
NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Mirosław Dłużniewski

DEFINICJA KLINICZNA

„Stan, w którym praca uszkodzonego serca nie zapewnia odpowiedniego prze-

pływu krwi przez tkanki w stosunku do potrzeb metabolicznych tych tkanek”.

Zanim omówię wytyczne Amerykańskiego i Polskiego Towarzystwa Kardio-

logicznego mające ułatwić lekarzom praktykom podejmowanie decyzji klinicz-
nych określających postępowanie konieczne u większości chorych i w większo-
ści sytuacji, pragnę podkreślić, że każdy chory jest wyjątkowy, nie tylko ze
względu na przyczynę i przebieg niewydolności, ale także na swoje podejście
do choroby. Dlatego też, co stwierdziłem wielokrotnie osobiście, ostateczne
decyzje dotyczące konkretnego chorego należą do lekarza, który powinien
uwzględnić wszystkie okoliczności, nie tylko zalecenia towarzystw medycznych.

Co także istotne, wytyczne American College of Cardiology i American Heart

Association kilka lat temu zmieniły istotnie podejście do klasyfikacji niewydol-
ności serca (NS). Co zmieniło się w podejściu do niewydolności serca i w lecze-
niu tej trudnej choroby? Dotychczas towarzystwa posługiwały się klasyfikacją
NYHA wyróżniającą 4 klasy. Nowa propozycja to podział NS na 4 stadia: A, B,
C i D. Propozycja ta odbiega koncepcyjnie od czynnościowej i subiektywnej, ale
dobrze znanej w klinice klasyfikacji NYHA (tab. 1 i ryc. 1).

W nowej klasyfikacji zaskakuje najbardziej to, że w pierwszych dwóch sta-

diach niewydolności – nie ma niewydolności!

Stadium A to zwrócenie uwagi na „istniejące ryzyko NS” bez organicznej

choroby serca, obejmujące nie tylko chorych z chorobą wieńcową, nadciśnie-
niem tętniczym czy cukrzycą, ale też osoby zdrowe, np. palące i pijące, z ob-
ciążającym wywiadem rodzinnym.

Stadium B to stadium, do którego zaliczymy chorych już z organiczną cho-

robą serca, ale bez objawów niewydolności, choć z dysfunkcją skurczową le-
wej komory. Do tej grupy zaliczymy też chorych po zawale serca, z prawi-
dłową funkcją wyrzutową.

Stadium C to stadium, do którego kwalifikujemy chorych z organiczną

chorobą serca i objawami niewydolności w chwili badania lub w wywiadach.

Do stadium D zaliczamy chorych z niewyrównaną i/lub oporną ma ruty-

nowe leczenie NS.

STADIUM A

duże ryzyko NS, ale bez organicznej

choroby serca i bez objawów NS

np. osoby z:
– nadciśnieniem tętniczym,
– chorobą wieńcową,
– cukrzycą,
lub
– przyjmujący kardiotoksyny,
– z kardiomiopatią w wywiadzie rodzinnym;

STADIUM B

organiczna choroba serca,

ale bez objawów NS

np. osoby:
– po zawale serca,
– z dysfunkcją skurczową LK,
– z bezobjawową zastawkową chorobą serca;

LECZENIE

• leczyć nadciśnienie tętnicze,
• zachęcać do zaprzestania palenia tytoniu,
• leczyć zaburzenia lipidowe,
• zachęcać do regularnych ćwiczeń

fizycznych,

• zniechęcać do używania alkoholu

i narkotyków,

• inhibitory ACE

u odpowiednich chorych (p. tekst);

LECZENIE

• wszystkie środki zaradcze zalecane

w stadium A,

• inhibitory ACE

u odpowiednich chorych (p. tekst),

• beta-adrenolityki

u odpowiednich chorych;

STADIUM C

organiczna choroba serca, z obecnymi

lub stwierdzanymi w przeszłości

objawami NS

np. osoby z:
– rozpoznaną organiczną chorobą serca,
– zadyszką, zmęczeniem, zmniejszoną

tolerancją wysiłku;

LECZENIE

• wszystkie środki zaradcze zalecane

w stadium A,

• leki stosowane rutynowo:

– diuretyki,
– inhibitory ACE,
– beta-adrenolityki,
– glikozydy naparstnicy,

• ograniczenie soli w diecie;

STADIUM D

NS oporna na leczenie, wymagająca

szczególnych interwencji

np. osoby z nasilonymi objawami
w spoczynku pomimo stosowania
najbardziej intensywnego leczenia
zachowawczego (np. często hospitalizowani
lub tacy, których nie można bezpiecznie
wypisać ze szpitala bez szczególnych
interwencji).

LECZENIE

• wszystkie środki zaradcze zalecane

w stadiach A, B i C,

• mechaniczne urządzenia wspomagające

pracę serca,

• przeszczep serca,
• ciągły (nieprzerywany) dożylny

wlew leków inotropowych
w celach paliatywnych,

• opieka hospicyjna.

organiczna
choroba serca

wystąpienie
objawów NS

oporne na leczenie
objawy NS w spoczynku

Rycina 1: Stadia rozwoju niewydolności serca według ACC / AHA i leczenie w zależności od

stadium

A zatem wyraźny akcent na zapobieganie – prewencję pierwotną i wtór-

ną, a więc coś na kształt badania przesiewowego i profilaktyki przeciwnowo-
tworowej. Stąd nacisk na leczenie hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego,
unikanie używek i wcześniejsze leczenie bezobjawowych chorych, np. stoso-
wanie inhibitorów enzymu konwertującego w cukrzycy.

Jak wynika z przedstawionej wyżej klasyfikacji, tylko dwa ostatnie stadia

pozwalają ustalić tradycyjne kliniczne rozpoznanie niewydolności serca,
a osoby dotychczas uważane za zdrowe, chociaż obciążone dużym ryzykiem,
są aktualnie traktowane jak osoby w stadium A niewydolności serca, a le-
czenie chorób będących ryzykiem NS jest leczeniem (prewencją pierwotną)
niewydolności. To bardzo ważna i – zdaniem klinicysty – praktyczna zmiana
podejścia do chorych zagrożonych rozwinięciem niewydolności serca.

STADIUM

OPIS

PRZYKŁADY

Chorzy obciążeni dużym ryzykiem
wystąpienia NS w związku z obecnością oko-
liczności silnie sprzyjających rozwojowi NS.
U chorych tych nie stwierdza się organicznych
ani czynnościowych nieprawidłowości
osierdzia, mięśnia sercowego lub zastawek
serca i nigdy dotąd nie mieli oni ani
przedmiotowych, ani podmiotowych
objawów NS.

• nadciśnienie tętnicze,
• choroba wieńcowa,
• cukrzyca,
• stosowanie leków kardiotoksycznych,
• nadużywanie alkoholu,
• przebyta gorączka reumatyczna,
• kardiomiopatia w wywiadzie rodzinnym;

Chorzy, u których stwierdza się organiczną
chorobę serca silnie sprzyjającą rozwojowi
NS, ale którzy nigdy dotąd nie mieli
przedmiotowych ani podmiotowych
objawów NS.

• przerost lub zwłóknienie lewej komory,
• rozstrzeń lewej komory,
• upośledzona kurczliwość lewej komory,
• bezobjawowa zastawkowa choroba serca,
• przebyty zawał serca;

Chorzy, u których stwierdza się obecnie
lub stwierdzono w przeszłości podmiotowe
objawy NS związanej z organiczną chorobą
serca.

• duszność lub zmęczenie związane

z dysfunkcją skurczową lewej komory,

• chorzy bez objawów leczeni z powodu

występujących w przeszłości objawów
podmiotowych NS;

Chorzy z zaawansowaną organiczną chorobą
serca i nasilonymi objawami podmiotowymi
NS w spoczynku, pomimo intensywnego
leczenia wymagający szczególnych
interwencji.

• chorzy często leczeni w szpitalu z powodu

NS lub których nie można bezpiecznie
wypisać ze szpitala,

• chorzy oczekujący w szpitalu na przeszczep

serca,

• chorzy przebywający w domu, u których

ciągle stosuje się dożylnie leki w celu
złagodzenia objawów lub mechaniczne
urządzenie wspomagające krążenie,

• chorzy leczeni w hospicjum z powodu NS.

Tabela 1: Stadia niewydolności serca według ACC / AHA

ZALECENIA DLA CHORYCH O DUŻYM RYZYKU ROZWOJU
NIEWYDOLNOŚCI SERCA (STADIUM A)

Zalecenia dotyczą kontroli skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętni-

czego, leczenia zaburzeń lipidowych, unikania nawyków i używek zwiększają-
cych ryzyko NS, kontroli częstości komór u chorych z tachyarytmią nadko-
morową, a także konieczności wykonywania okresowych badań oceniających
stan krążenia.

Jakie leki są stosowane w stadium A? Zalecane jest stosowanie inhibito-

rów konwertazy angiotensyny u chorych: z miażdżycą naczyń w wywiadzie,
z cukrzycą lub nadciśnieniem.

Z mojego doświadczenia wynika, że już niedługo należy się spodziewać

wcześniejszego stosowania w tym stadium także leków beta-adrenolitycznych
– co już często dzieje się w praktyce klinicznej.

ZALECENIA DLA CHORYCH Z BEZOBJAWOWĄ DYSFUNKCJĄ
SKURCZOWĄ LEWEJ KOMORY (STADIUM B)

Zalecenia są takie same jak dla osób z dużym ryzykiem rozwoju NS. Pomi-

mo tego, że mówimy tu o chorych, którzy nie mają żadnych objawów pod-
miotowych, to stwierdzenie dysfunkcji skurczowej lewej komory (LK) powo-
duje konieczność włączenia leków z dwóch najważniejszych grup skutecznie
stosowanych w NS.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I)

Leki beta-adrenolityczne

Należy podkreślić, że stosowanie zarówno ACE-I, jak i beta-blokada doty-

czy chorych asymptomatycznych, ale z uszkodzoną funkcją LK.

• u chorych po zawale serca,

• u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.

• u chorych po przebytym zawale serca, niezależnie od wielkości

frakcji wyrzutowej,

• u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, niezależnie od tego,

czy przyczyną tego jest przebyty ZS, czy też inna choroba.

100

ZALECENIA DOTYCZĄCE LECZENIA CHORYCH Z OBJAWOWĄ
DYSFUNKCJĄ SKURCZOWĄ LEWEJ KOMORY (STADIUM C)

Poprzednie stadia NS obejmowały chorych obciążonych dużym ryzykiem

NS (stadium A) lub chorych z uszkodzoną LK, ale bez objawów klinicznych
(stadium B). Zajmijmy się teraz leczeniem chorych, u których stwierdza się
obecnie lub stwierdzono w przeszłości podmiotowe objawy niewydolności
serca związane z organiczną chorobą serca.

Diuretyki

Powinny być zastosowane u chorych z objawami retencji wody w ustroju

(przeciążenie objętościowe) manifestujące się zastojem w płucach lub/i
obrzękami obwodowymi. Należy podkreślić, że strategia stosowania tych le-
ków jako jedynych u chorych z NK jest niewystarczająca! Obecnie zaleca się
ich stosowanie „tylko” z ACE-I i beta-blokerami. Dobór leku zależy od za-
awansowania niewydolności serca. Zwykle w początkowym stadium lecze-
nia rozpoczyna się od stosowania tiazydów (tab. 2).

Inhibitory ACE

Powinny być stosowane u wszystkich (!) chorych ze skurczową lewokomo-

rową niewydolnością, niezależnie od występowania objętościowego przecią-
żenia serca, jeśli tylko nie są przeciwwskazane lub nie występują objawy nie-
tolerancji. Leczenie należy rozpocząć od małej dawki i zwiększać stopniowo
do dawki optymalnej (maksymalnej tolerowanej przez chorego), ze zwróce-
niem uwagi na wartość ciśnienia (test pierwszej dawki), kontrolę czynności
nerek i stężenia elektrolitów.

Ważna uwaga praktyczna – jeżeli chorzy otrzymują diuretyk, to dawkę leku

moczopędnego należy zmniejszyć lub jeżeli to możliwe odstawić na 1-2 doby.
Należy także unikać stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych. Za-
lecane dawki ACE-I w niewydolności serca przedstawiono w tabeli 3.

LEK

Dawka wstępna

(mg/dobę)

Dawka maksymalna

(mg/dobę)

Hydrochlorotiazyd

50-75 (1-2x /dobę)

Chlortalidon

25-50

100 (1x /dobę)

Furosemid

20-40

200-500 (1-2x /dobę)

Torasemid

5-10

10-20 (1x /dobę)

Tabela 2: Dawkowanie diuretyków w niewydolności serca

101

Leki beta-adrenolityczne

Blokada beta-adrenergiczna powinna być stosowana u wszystkich (!) cho-

rych w stabilnym stanie klinicznym, jeśli tylko nie ma bezwzględnych prze-
ciwwskazań dla tych leków. Możemy je stosować razem z inhibitorami ACE
i digoksyną u pacjentów bez retencji wody w ustroju lub równocześnie przyj-
mujących diuretyki.

Badania dotyczące skutecznego stosowania beta-adrenolityków, także

w grupie chorych z najcięższą NS (IV klasa NYHA), przełamały najtrudniej-
szą barierę stosowania tych leków. Wymaga to oczywiście dużej ostrożności,
doświadczenia, w początkowym okresie terapii rozpoczynanej w szpitalu.
W badaniu COPERNICUS, które objęło chorych w IV klasie NYHA, z niską
frakcją wrzutową (EF) <25% (średnio 20%), karwedilol spowodował zmniej-
szenie śmiertelności o 35%!

Retrospektywna analiza podgrupy w klasie III-IV, z EF <25%, (średnio

19%) w badaniu MERIT-HF wykazała, że metoprolol CR/XL zmniejszał
śmiertelność w tej grupie o 39%, a częstość nagłych zgonów o 45%! Meto-
prolol CR/XL był lekiem dobrze tolerowanym przez chorych i odstawianym
z powodu objawów ubocznych trzykrotnie rzadziej niż placebo.

Tak więc leki beta-adrenolityczne należą dziś do standardowego leczenia

chorych z niewydolnością serca. Zalecane są u chorych w II-IV klasie według
NYHA i – o ile nie ma przeciwwskazań – powinny być podawane z inhibito-
rami ACE lub inhibitorami ACE i diuretykami. Podobnie u chorych po za-
wale serca, wskazane jest łączenie beta-adrenolityków i inhibitorów ACE.

LEK

DAWKA
WSTĘPNA

¬ CZAS ®

DAWKA

DOCELOWA

1. doba

dni

–

tygodnie

miesiące

Captopril

6,25 mg

1x /dobę

6,25 mg

3x /dobę

12,5 mg

3x /dobę

25 mg

3x /dobę

50 mg

3x /dobę

Enalapril

2,5 mg

1x /dobę

2,5 mg

2x /dobę

5 mg

2x /dobę

10 mg

2x /dobę

Lisinopril

2,5 mg

1x /dobę

5 mg

1x /dobę

10 mg

1x /dobę

20 mg

1x /dobę

Trandolapril

0,5 mg

1x /dobę

0,5 mg

2x /dobę

2 mg

1x /dobę

4 mg

1x /dobę

Ramipril

1,25 mg

1x /dobę

1,25 mg

2x /dobę

2,5 mg

2x /dobę

5 mg

2x /dobę

Tabela 3: Dawkowanie ACE-I w niewydolności serca

102

Dawkowanie beta-adrenolityków sprawdzonych w dużych badaniach kli-

nicznych przedstawiono w tabeli 4.

Wymieniając beta-adrenolityki, które zostały wybrane do dużych badań

klinicznych z NS chciałbym podkreślić, że najważniejsze, aby chory otrzy-
mał lek, który najlepiej toleruje, aby zastosować jego optymalną dawkę, bio-
rąc także pod uwagę metabolizm, drogi wydalania i objawy uboczne innych
beta-adrenolityków niż te w tabeli (tab. 5).

Glikozydy naparstnicy

Stosowane są w celu leczenia objawów niewydolności, przede wszystkim

u chorych z migotaniem przedsionków, którzy wymagają farmakologicznej
kontroli częstości rytmu komór (najczęściej w połączeniu z antagonistą re-
ceptora beta), jednak brak jest dowodów na ich wpływ na śmiertelność.

LEK

DAWKA
WSTĘPNA

CZAS

DAWKA

DOCELOWA

1 doba

dni

tygodnie

miesiące

Atenolol

6,25 mg

1x /dobę

12,5 mg

1x /dobę

25 mg

1x /dobę

50 mg

1x /dobę

Acebutolol

50 mg

1x /dobę

50 mg

2x /dobę

100 mg

1x /dobę

200 mg

2x /dobę

Nebivolol

1,25 mg

1x /dobę

2,5 mg

1x /dobę

5 mg

1x /dobę

5 mg

2x /dobę

Metoprolol

5 mg

1x /dobę

12,5 mg

2x /dobę

25 mg

2x /dobę

50 mg

2x /dobę

Tabela 5: Leki z grupy beta-adrenolityków stosowane w NK, ale bez potwierdzonej

skuteczności w dużych badaniach

LEK

DAWKA

WSTĘPNA

OKRES

ZWIĘKSZANIA

DAWKI

DAWKA

OPTYMALNA

Metoprolol
CR / XL

12,5 mg

ok. 8-11 tygodni

100 mg (1x /dobę)

Bisoprolol

1-25 mg

ok. 12-15 tygodni

10 mg (1x /dobę)

Karwedilol

3-125 mg

ok. 7-8 tygodni

25 mg (2x /dobę)

Tabela 4: Dawkowanie beta-adrenolityków sprawdzonych w dużych badaniach klinicznych

103

104

Glikozydy naparstnicy znajdują zastosowanie u chorych w III lub IV klasie

wg NYHA, u których utrzymują się objawy kliniczne, pomimo leczenia diu-
retykami oraz inhibitorami ACE, a także z nasilonym upośledzeniem czyn-
ności skurczowej LK lub utrzymującym się powiększeniem serca. Ważną in-
formacją jest zalecenie zmniejszenia stosowanych dotąd dawek digoksyny
do 0,125-0,25 mg/dobę i odejście od stosowania dawek nasycających przy
rozpoczynaniu leczenia.

Spironolakton

Znajduje zastosowanie u chorych z zachowaną czynnością nerek i z pra-

widłowym stężeniem potasu. Należy pamiętać, że często zdarzają się chorzy,
u których spironolakton należy włączać do terapii wcześniej, np. z powodu
istotnej ucieczki potasu i/lub magnezu przy konieczności stosowania diurety-
ków. Stosowanie spironolaktonu wymaga kontroli stężeń sodu, potasu i kre-
atyniny.

Antagoniści receptora angiotensyny II (AT

)

Blokada receptora angiotensyny (AT

) polecana jest u chorych leczonych

glikozydami naparstnicy, diuretykami, u których nie można stosować inhi-
bitora ACE z powodu działań niepożądanych lub jego nietolerancji. Daw-
kowanie antagonistów AT

przedstawiono w tabeli 6.

Łączenie inhibitorów ACE z blokadą receptora AT

nie ma odpowiedniej

liczby badań, by je powszechnie zalecać, ale nie wyklucza możliwości, kiedy
chorym może to przynieść wyraźne korzyści kliniczne. Nie zaleca się jednak
łączenia ich z beta-adrenolitykami.

Chorzy z niewydolnością serca to także wyzwanie polegające na leczeniu

współistniejących chorób, które są często powodem wystąpienia NS (po wie-

LEK

DAWKA WSTĘPNA

DAWKA DOCELOWA

Losartan

50 mg

100 mg – 1x /dobę

Valsartan

30 mg

320 mg – 1x /dobę

Candesartan

4 mg

16 mg – 1x /dobę

Eprosartan

400 mg

600 mg – 1x /dobę

Telmisartan

40 mg

80 mg – 1x /dobę

Tabela 6: Dawkowanie antagonistów receptorów angiotensyny w niewydolności serca

lu latach). Ważnym problemem jest niewydolność wieńcowa – w tym przy-
padku postępowaniem pierwszoplanowym jest ocena możliwości przeprowa-
dzenia rewaskularyzacji wieńcowej. Włączenie azotanów i beta-adrenolity-
ków jest skuteczne klinicznie u chorych, u których postępowanie zabiegowe
jest niemożliwe.

Kolejnym problemem klinicznym jest występujące często napadowe lub

utrwalone migotanie przedsionków (atrial fibrillation, AF). Chorzy z AF wy-
magają przewlekłego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Trzeba tu
podkreślić, że po ostatnich badaniach dotyczących tej arytmii, zalecamy sto-
sowanie leczenia przeciwzakrzepowego zarówno w napadowej, jak i utrwalo-
nej postaci AF.

Z migotaniem przedsionków wiąże się kolejny ważny punkt do rozważe-

nia – to kontrola częstości rytmu komór! U chorych z NS lekiem z wyboru
jest znowu beta-adrenolityk lub amiodaron. W tym celu łączymy też naparst-
nicę z antagonistą receptora beta. Chorzy z niewydolnością serca są istotnie
zagrożeni nagłym zgonem sercowym – jest to kolejne uzasadnienie dla stoso-
wania leków beta-adrenolitycznych, a u niektórych chorych z częstoskurcza-
mi komorowymi dla stosowania amiodaronu.

Metodą uznaną i skuteczną u pacjentów z NS i niestabilnym hemodyna-

micznie częstoskurczem komorowym, także po nagłym zatrzymaniu krążenia
lub migotaniu komór, jest wszczepialny kardiowerter–defibrylator, często
w połączeniu z amiodaronem.

Rycina 2: Postępowanie niefarmakologiczne w niewydolności serca

105

W niewydolności serca, pomimo postępu leczenia farmakologicznego,

operacyjnego i niefarmakologicznego, rokowanie jest nadal bardzo poważ-
ne, stąd nacisk na prewencję pierwotną i umiejętność odpowiedniego lecze-
nia w zależności od zaawansowania choroby (tab. 7) i stosowania wybranych
leków w odpowiedniej kolejności.

Zapamiętaj:

1. Nowa klasyfikacja i nowe podejście do niewydolności serca zwraca uwagę

na aktywne leczenie chorób zagrażających uszkodzeniem mięśnia sercowe-
go: nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, hiperlipidemii, cukrzycy
(stadium A niewydolności serca).

2. Leczymy chorych bez objawów niewydolności, jeżeli przewidujemy, że z po-

wodu obciążeń układu krążenia chory jest zagrożony ich wystąpieniem
(stosowanie inhibitora ACE u chorych z cukrzycą, nadciśnieniem i miaż-
dżycą).

Inhibitory

ACE

beta-

adrenolityki

diuretyki

naparstnica

antagoniści
receptorów

spironolakton

SKUR

CZOW

A NIEWYDOLNOŚĆ SER

bezobjawowa:
• stadium B

(przebyty

zawał serca)

–

(rozważyć

w migotaniu

przedsionków)

–

objawowa:
• stadium C
• NYHA II

(przy

retencji
płynów)

(w migotaniu

przedsionków)

(przy przeciw-

wskazaniach

lub braku
tolerancji

ACE-I)

(przy

hipokaliemii)

objawowa:
• stadium C
• NYHA III

(początek

w szpitalu)

(przy przeciw-

wskazaniach

lub braku
tolerancji

ACE-I)

objawowa:
• stadium D
• NYHA IV

(początek

w szpitalu)

(przy przeciw-

wskazaniach

lub braku
tolerancji

ACE-I)

Tabela 7: Schemat leczenia niewydolności serca w zależności od stopnia zaawansowania

106

3. Uszkodzenie lewej komory bez objawów niewydolności serca jest stanem

wymagającym leczenia farmakologicznego – prewencji wtórnej chorób do
tego prowadzących i prewencji pierwotnej niewydolności serca (stadium B
niewydolności serca).

4. Częstość rytmu komór u chorych z niewydolnością serca ma znaczenie ro-

kownicze i jest ważnym sprawdzianem skuteczności terapii.

5. Inhibitory konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityki są skutecznymi leka-

mi i powinny być stosowane u wszystkich chorych z niewydolnością serca!

Warto przeczytać:

ACC/AHA Guidelines for the evaluation and management of chronic heart
failure in the adult; Circulation 2001; 104: 2996-3007.

B. Dąbrowska: Diagnostyka i leczenie przewlekłej niewydolności serca u do-
rosłych. Aktualne (2001) wytyczne American College of Cardiology i Ameri-
can Heart Association (wg ACC/AHA guidelines for the evaluation and ma-
nagement of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of
the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines). Medycyna Praktyczna 2002; 5: 23-38.

107

MIEJSCE NAPARSTNICY W LECZENIU
NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Andrzej Światowiec, Wojciech Braksator

Glikozydy naparstnicy stosowane są od ponad 200 lat, dopiero jednak

w latach dwudziestych XX wieku zrozumiano, że zwiększają one siłę skur-
czu mięśnia sercowego, a więc mają dodatnie działanie inotropowe.

Zwiększenie kurczliwości pod koniec fazy skurczu komór powoduje lepsze

opróżnianie jam serca z krwi, co w konsekwencji zmniejsza również ciśnienie
i objętość końcoworozkurczową komór. Zgodnie z prawem Laplace’a, w wy-
niku zmniejszenia się wymiarów komory maleje naprężenie jej ścian, a to
skutkuje mniejszym zużyciem tlenu przez mięsień sercowy. Dlatego, choć po-
czątkowemu zwiększeniu kurczliwości nieodłącznie towarzyszy nasilone zu-
życie ATP oraz tlenu przez mięsień sercowy, to ostatecznym efektem działa-
nia naparstnicy może być zmniejszenie zużycia tlenu przez serce.

Od ponad 30 lat wiadomo, że glikozydy naparstnicy wpływają na napięcie

ścian żył i tętnic. W swojej pionierskiej pracy z 1964 roku Mason i Braunwald
wykazali, że dożylne podanie glikozydów osobom zdrowym zwiększa średnie
ciśnienie tętnicze i zwiększa opór naczyniowy oraz napięcie ścian naczyń żyl-
nych. Natomiast zupełnie odwrotnie zachowuje się układ naczyniowy u osób
z niewydolnością serca, szczególnie tych w III i IV klasie czynnościowej we-
dług Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Associa-
tion, NYHA) – po podaniu glikozydów naparstnicy opór obwodowy u tych
chorych maleje. Obecnie uważa się, że u osób z niewydolnością serca zmniej-
szenie oporu obwodowego wynika w dużej mierze ze zmniejszonej aktywności
układu współczulnego w następstwie zwiększonej wrażliwości odruchu z ba-
roreceptorów szyjnych. Natomiast glikozydy naparstnicy bezpośrednio wpły-
wają na przywrócenie wrażliwości baroreceptorów tętniczych u tych chorych.

Podsumowując, u pacjentów z niewydolnością serca glikozydy naparstnicy:

• zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego,

• zmniejszają ciśnienie późnorozkurczowe w komorach,

• zmniejszają objętość późnorozkurczową w komorach,

• zmniejszają jamy serca i naprężenie ich ścian,

• zmniejszają wydatek energetyczny mięśnia sercowego,

• zmniejszają opór obwodowy.

108

Mając powyższe na uwadze, wydawałoby się, że glikozydy naparstnicy są

wręcz idealnymi lekami w terapii niewydolności serca. Tak jednak nie jest,
istnieje bowiem wiele ograniczeń w stosowaniu tej grupy leków. I tak, pod-
stawowe przeciwwskazania do stosowania glikozydów naparstnicy to:

Do czynników zwiększających wrażliwość na naparstnicę należą:

Natomiast do czynników zmniejszających wrażliwość na naparstnicę należą:

W ciągu ostatnich dwudziestu lat w terapii niewydolności serca zaszły

ogromne zmiany, pojawiło się wiele nowych leków, a do uznanych już od

• hiperkaliemia, hipermagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia,

• kwasica,

• nadczynność tarczycy.

• hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperkalcemia,

• zasadowica,

• ostry zawał serca,

• niewydolność nerek,

• kacheksja,

• hipoksja

(najczęściej w przebiegu przewlekłej niewydolności oddechowej),

• niedoczynność tarczycy.

• blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia,

• kardiomiopatia przerostowa,

• stenoza aortalna,

• restrykcja i/lub konstrykcja serca,

• niewydolność rozkurczowa lewej komory,

• zespół tachykardia-bradykardia

(zalecana ostrożność i ewentualne wcześniejsze zabezpieczenie
pacjenta czasową lub stałą stymulacją),

• zespół WPW.

109

dziesięcioleci diuretyków, wazodylatatorów i azotanów dołączyły nowe gru-
py leków – inhibitory konwertazy, a ostatnio beta-adrenolityki.

Przy tak silnej konkurencji zaistniała konieczność określenia roli i właści-

wego umiejscowienia glikozydów naparstnicy na terapeutycznej mapie nie-
wydolności serca. Celowi temu służyły duże, randomizowane badania kli-
niczne, jakie prowadzone były w latach 80. i 90. ubiegłego stulecia. Badania
te wykazały niezaprzeczalnie korzystny wpływ glikozydów naparstnicy na
niewydolne serce, przejawiający się przede wszystkim zmniejszeniem ilości
i skróceniem czasu hospitalizacji oraz poprawą wydolności mierzonej obcią-
żeniem wysiłkiem. Ustalono, że glikozydy naparstnicy poprawiają komfort
życia, natomiast nie mają wpływu na jego wydłużenie (Digitalis Investigation
Group, DIG). Badanie to przeprowadzono w latach 1991-95, wzięło w nim
udział 7788 chorych z rozpoznaną niewydolnością serca, a kryterium włącze-
nia do badania była niska frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF <45%).
Stwierdzono, iż prawdopodobieństwo zgonu z powodu zaburzeń rytmu wzra-
sta o około 13%, ale jednocześnie prawdopodobieństwo zgonu z powodu
progresji niewydolności krążenia spada o około 20%. Konkludując – śmier-
telność ogólna w niewydolności serca nie ulega zmianie po zastosowaniu na-
parstnicy.

Aktualnie panuje przekonanie, iż glikozydy naparstnicy najwięcej korzy-

ści przynoszą pacjentom z niewydolnością serca i rytmem pozazatokowym
(zwykle są to tachyarytmie – najczęściej migotanie przedsionków, znacznie
rzadziej trzepotanie przedsionków). U tych chorych rola naparstnicy jest
bardzo duża. Z kolei u pacjentów z niewydolnością serca i prawidłowym ryt-
mem zatokowym, stosowanie glikozydów naparstnicy jest kontrowersyjne,
ale nie przeciwwskazane.

Mechanizm działania glikozydów naparstnicy sprawia, że są one skutecz-

ne przede wszystkim w skurczowej postaci niewydolności serca. Zastoinowa
niewydolność serca spowodowana głównie dysfunkcją rozkurczową lewej ko-
mory, może być często bardzo trudna do rozpoznania – objawy kliniczne mo-
gą być bardzo podobne. Różnicowanie skurczowej i rozkurczowej postaci
niewydolności serca bywa trudne i w kontekście stosowania naparstnicy, nie-
zwykle istotne – efekt działania glikozydów naparstnicy w rozkurczowej nie-
wydolności serca jest istotnie mniejszy. Patofizjologia niewydolności serca
u osób z prawidłową funkcją skurczową lewej komory (postać rozkurczowa)
jest odmienna od stwierdzanej u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową
lewej komory (postać skurczowa). Ponadto bardzo pomocne w różnicowaniu
są pewne aspekty wywiadu, badania przedmiotowego oraz innych badań kli-
nicznych (tabela 1).

110

Zapamiętaj!

1. Wiele czynników obiektywnych wpływa na terapeutyczne stężenie glikozy-

dów w surowicy krwi, stąd leczenie naparstnicą musi być zawsze bardzo
zindywidualizowane.

2. Wąski zakres działania terapeutycznego glikozydów sprawia, że wystąpie-

nie objawów niepożądanych jest bardzo prawdopodobne – konieczna jest
ostrożność i systematyczna kontrola pacjenta.

3. Idealnym pacjentem do przewlekłej terapii glikozydami naparstnicy jest

chory z zastoinową (skurczową) niewydolnością serca i utrwalonym migo-
taniem przedsionków.

Parametry

Skurczowa

Rozkurczowa

Wywiady

Choroba niedokrwienna serca/zawał serca

Nadciśnienie tętnicze

Wady zastawkowe

Cukrzyca

+ + + +

+ +

+ + + +

+ + +

+ + + +

–

Badanie

przedmiotowe

Głuche tony serca

Niedomykalność mitralna

Obrzęki kończyn dolnych

Poszerzenie żył szyjnych

Trzeszczenia u podstawy płuc

Rytm cwałowy

Wysokie ciśnienie skurczowe

+ + + +

+ + +

+ +

+ + + +

RTG kl. p.

Powiększenie sylwetki serca

Zastój w płucach

+ + +

EKG

Niski woltaż zespołów QRS

Cechy przerostu lewej komory

Obecność patologicznych załamków Q

+ + +

+ +

+ + +

–

+ + + +

ECHO serca

Niska frakcja wyrzutowa LK

Rozstrzeń lewej komory

Przerost lewej komory

+ + + +

+ + +

+ +

–

+ + + +

Tabela 1: Skurczowa i rozkurczowa postać niewydolności serca – różnicowanie

111

Warto przeczytać:

W.S. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca; Via Medica 2001.

E. Braunwald: A Textbook of Cardiovascular Medicine; W.B. Saunders Co,
Philadelphia, 1997.

J. Korewicki: Niewydolność serca – zarys patofizjologii i zasady leczenia;
Medical Scence Review, 1999.

A. Światowiec, W. Braksator: Glikozydy naparstnicy – czy jeszcze potrzebne?
w Kardiologia Praktyczna t. II – Farmakologia Kliniczna, M. Dłużniewski,
A. Mamcarz, P. Krzyżak (red.), Akademia Medyczna, Warszawa, 2002.

112

XI.

INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Andrzej Światowiec

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę II (ACE-I) są stoso-

wane od lat 70. ubiegłego wieku. Ich nieoczekiwana skuteczność w obni-
żeniu śmiertelności i poprawie jakości życia chorych z zastoinową nie-
wydolnością serca (NS) zrewolucjonizowała strategię leczenia tego
schorzenia.

Szybko występujące efekty hemodynamiczne ACE-I związane z rozszerze-

niem łożyska żylnego i tętniczego były dobrze znane już wcześniej, ale ko-
rzyści, jakie wykazano w randomizowanych badaniach są znacznie szersze
i – jak się wydaje – wywoływane modyfikacją tkankowych działań neurohor-
monalnych.

UKŁAD RENINA-ANGIOTENSYNA-ALDOSTERON
A UKŁAD KRĄŻENIA

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) jest podstawowym mo-

dulatorem napięcia ścian naczyń, retencji sodu i ciśnienia tętniczego.
Receptory dla neurohormonów RAA znajdują się w miocytach, układzie
bodźcotwórczoprzewodzącym serca, na synapsach i w tętnicach wieńco-
wych.

Przez wiele lat sądzono, że aktywność układu RAA sprowadza się do

wpływów hemodynamicznych i wynika głównie z aktywności krążącej w oso-
czu angiotensyny II, powstałej pod wpływem konwertazy, enzymu obecnego
w błonie komórkowej śródbłonka naczyń. Późniejsze badania dowiodły, że
wszystkie elementy układu RAA znajdują się w sercu, a zatem stanowi on
autokrynno-parakrynny modulator struktury i funkcji mięśnia sercowego
– lokalny układ RAA.

NEUROHORMONALNE, NERKOWE I NACZYNIOWE
MECHANIZMY PRZYSTOSOWAWCZE
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Rozwój niewydolności serca podzielono na trzy etapy: pierwszy to dys-

funkcja mięśnia sercowego, ostry wzrost obciążenia hemodynamicznego
i uruchomienie doraźnych mechanizmów adaptacyjnych, co prowadzi do
etapu drugiego – kompensacyjnego przerostu miokardium i w konsekwencji
dochodzi do etapu trzeciego – rozwoju niewydolności serca.

113

Okazało się, że przy spadku rzutu serca bardzo wcześnie ulegają pobudze-

niu układy neurohormonalne – współczulny układ nerwowy, układ RAA,
peptydy natriuretyczne i wazopresyna argininowa, przy czym elementy sys-
temu kompensacyjnego wzajemnie na siebie oddziałują lub ich wydzielanie
modyfikowane jest przez ten sam mechanizm (np. wskutek zaburzenia w NS
funkcji baroreceptorów dochodzi do nadmiernej aktywacji współczulnej
z jednoczesnym obniżeniem napięcia przywspółczulnego, nasilonego uwal-
niania wazopresyny z tylnego płata przysadki oraz reniny z aparatu przykłę-
buszkowego nerek).

Wszystkie te mechanizmy działają zarówno na poziomie całego układu

krążenia, jak i miejscowo, modyfikując opór naczyniowy i lokalną dystrybu-
cję przepływu krwi.

Pobudzone układy neurohormonalne wpływają na mięsień sercowy, na-

pięcie naczynioruchowe, retencję sodu i wody w organizmie, początkowo
przynosząc poprawę w funkcjonowaniu układu krążenia. Przeciwdziałają
spadkowi rzutu serca, utrzymują ciśnienie tętnicze na poziomie zabezpiecza-
jącym perfuzję narządów obwodowych. Jednak przedłużająca się stymulacja
adrenergiczna prowadzi do narastania dysfunkcji lewej komory; wysokie stę-
żenie katecholamin jest bezpośrednio toksyczne dla miokardium. Skojarzo-
ne utrzymywanie się wzmożonej aktywności układów współczulnego i RAA
oraz uwolnione prozapalne cytokiny nasilają skurcz naczyń obwodowych,
wiodą do postępującej przebudowy serca i przejścia przerostu mięśnia serco-
wego w jego niewydolność.

Model neurohormonalny stanowił przełom w rozumieniu istoty NS. Jed-

nocześnie wyniki dużych badań, w których blokowano pobudzone składowe
układu neurohormonalnego, potwierdziły jego słuszność.

DLACZEGO KORZYSTNA JEST BLOKADA UKŁADU
RENINA-ANGIOTENSYNA-ALDOSTERON
W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA?

Podwyższone stężenie angiotensyny II stwierdzono u chorych z bezobja-

wową i objawową niewydolnością serca (badanie SOLVD). Do wzrostu eks-
presji miokardialnej frakcji ACE-I dochodzi w sercach przerośniętych,
w bliźnie pozawałowej i jej granicach, w tętniaku pozawałowym i w niewy-
dolnym sercu.

Elementy układu RAA i ich rola w patofizjologii niewydolności serca:

1. Angiotensyna II (ang II) działa silnie naczyniokurcząco, stymuluje wy-

dzielanie noradrenliny oraz bierze udział w uwalnianiu z kory nadner-

114

czy aldosteronu, odgrywając bezpośrednią rolę w przebudowie mię-
śnia sercowego oraz modulacji jego funkcji. Działając w miocytach,
powoduje ich przerost, indukcję genomu płodowego (pojawienie się
płodowych białek kurczliwych) i apoptozę (zaprogramowaną śmierć
komórki). Wpływa na procesy regulujące skład macierzy pozakomór-
kowej.

2. Aldosteron to potężnie działający mineralokortykoid powodujący re-

tencję sodu i wody. Prowadzi to do wzrostu obciążenia serca i obrzę-
ków. Jednocześnie aldosteron działa na proliferację fibroblastów i roz-
mieszczenie kolagenu w sercu i naczyniach, przyczyniając się do ich
przebudowy. Zmiany te prowadzą do wzrostu naprężenia ściany komo-
ry i naczyń, zmniejszają wypełnienie komór i podatność naczyń. Pod-
wyższony poziom krążącego aldosteronu jest niekorzystnym rokowni-
czo czynnikiem u chorych z niewydolnością serca. Aldosteron zmniejsza
wychwyt zwrotny noradrenliny, nasilając tym samym zagrożenie aryt-
miami.

Nie dziwi zatem fakt, że przerwanie osi RAA poprzez leki blokujące en-

zym konwertujący, powoduje w niewydolności serca zmniejszenie oporu sys-
temowego (afterload) oraz poprawę rzutu serca (cardiac output). ACE-I
działają łagodnie diuretycznie poprzez obniżenie produkcji aldosteronu sty-
mulowanej przez ang II przy jednoczesnym zahamowaniu utraty potasu. Nie
do przecenienia jest również hamujący wpływ tych leków na przebudowę
serca i naczyń.

GŁÓWNE MECHANIZMY KORZYSTNEGO DZIAŁANIA
INHIBITORÓW KONWERTAZY
W LECZENIU ZASTOINOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Skuteczność terapeutyczną ACE-I wykazano we wszystkich fazach rozwo-

ju niewydolności serca. Podstawowy mechanizm działania tej grupy leków
to zahamowanie tworzenia angiotensyny II, co prowadzi do zniesienia dzia-
łań opisanych powyżej. Dodatkowym elementem jest zahamowanie rozkładu
bradykininy (nasilenie efektu wazodylatacyjnego) i zwiększone powstawa-
nie prostaglandyn (poprawa miejscowego przepływu krwi – nerki!). Korzyst-
ny efekt antyproliferacyjny ujawnia się również w zahamowaniu hiperplazji
błony wewnętrznej naczyń wieńcowych. Dzięki temu, leki te pośrednio
zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, równocześnie
zwiększając jego podaż.

115

GŁÓWNE PRZECIWWSKAZANIA
DO STOSOWANIA INHIBITORÓW KONWERTAZY

• objawowe niedociśnienie,

• utrzymująca się hiperkaliemia, mimo odstawienia diuretyków

oszczędzjących potas,

• niewydolność nerek ze stężeniem kreatyniny >3,5 mg/dL,

• obustronne zwężenie tętnic nerkowych,

• obrzęk naczynioruchowy,

• ciąża,

• neutropenia.

Działanie hemodynamiczne

• obniżenie ciśnienia tętniczego,

• zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego,

• zmniejszenie stymulacji inotropowej,

• brak stymulacji chronotropowej.

Wpływ na strukturę

i funkcję komory

• zmniejszenie transmularnego naprężenia ścian,

• zmniejszenie poszerzenia jamy komory,

• spadek ciśnienia późnorozkurczowego,

• poprawa dystrybucji przepływu wieńcowego w obszarach

powierzchniowych i przezściennych.

Działania neurohormonalne

i parakrynnne

• zmniejszenie stężenia aldosteronu

(zapobieganie wtórnej retencji sodu i wody),

• zmniejszenie stężenia krążących katecholamin,

poprawa funkcji baroreceptorów,

• przywrócenie równowagi współczulno-przywspółczulnej,

• zmniejszenie rozkładu bradykininy.

Działanie antyproliferacyjne

(zapobieganie przerostowi

i włóknieniu mięśnia sercowego

i ściany naczyń)

• zmniejszenie proliferacji fibroblastów, komórek mięśni gładkich,

miocytów,

• zmniejszenie lub odwrócenie niekorzystnej przebudowy kolegenu,

• zmniejszenie hiperplazji błony wewnętrznej naczyń wieńcowych.

Działanie przeciwkrzepliwe

• zmniejszenie agregacji płytek,

• zmniejszenie produkcji PAI-1.

Tabela 1: Mechanizmy korzystnego działania ACE-I w niewydolności serca

116

GŁÓWNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INHIBITORÓW KONWERTAZY

Szczególnie zagrożeni spadkiem ciśnienia są chorzy z zaburzeniami jonowy-

mi, odwodnieni, z nadciśnieniem wysokoreninowym. Ponieważ ang II pomaga
utrzymywać ciśnienie filtracyjne w kłębku nerkowym, ACE-I mogą powodować
podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu (poprzez zmniejszenie ciśnienia fil-
tracyjnego kłębka). Zmiana ta jest z reguły odwracalna. Ważne jest w tych przy-
padkach wyłączenie innych leków wpływających na funkcję, metabolizm nerek
lub wydalanych przez nerki (kwas acetylosalicylowy, niesterydowe leki przeciw-
zapalne, naparstnica). Uważa się, że w warunkach ambulatoryjnych można roz-
poczynać monitorowaną terapię ACE-I przy kretyninemii do 3 mg/dL.

Kaszel jest najczęstszym objawem ubocznym po ACE-I, wpływającym na

jakość życia i dość często prowadzącym do zaniechania terapii. Zawsze jed-
nak jego pojawienie się wymaga różnicowania z objawami dekompensacji
krążenia lub chorobami płucnymi. Kaszel może wystąpić zarówno po kilku
tygodniach, jak i miesiącach terapii. Ryzyko jego wystąpienia nie wzrasta
w obecności chorób układu oddechowego. Zamiana stosowanego preparatu
ACE-I na inny rzadko przynosi poprawę, czasami pomaga zmniejszenie
dawki. Najefektywniejszym postępowaniem jest zaniechanie podawania
ACE-I i rozpoczęcie podawania antagonistów receptora ang II.

JAK NALEŻY ROZPOCZYNAĆ LECZENIE INHIBITORAMI
KONWERTAZY U CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA?

Stosowanie ACE-I jest obligatoryjne u wszystkich chorych z dysfunkcją lewej

komory, oczywiście przy uwzględnieniu przeciwwskazań. Powinno być rozpo-
czynane tak wcześnie, jak to jest możliwe, o ile skurczowe ciśnienie tętnicze wy-
nosi przynajmniej 100 mm Hg. Dawka leku winna być stopniowo zwiększana,
aż do maksymalnej dobrze tolerowanej, zwykle pozwalającej na utrzymanie

• niedociśnienie,

• wzrost stężenia kreatyniny w osoczu,

• hiperpotasemia,

• suchy kaszel,

• zawroty głowy,

• obrzęk naczynioruchowy,

• neutropenia,

• zaburzenia smaku.

117

skurczowego ciśnienia tętniczego ‡ 90 mm Hg. Przy rozpoczynaniu terapii pre-
ferowane są leki o łagodnym efekcie pierwszej dawki (np.: perindopril) lub leki
krótko działające, takie jak kaptopril. Docelowa dawka przy leczeniu preparata-
mi ACE-I to taka, dla której udowodniono skuteczność (spadek śmiertelności)
w dużych, randomizowanych badaniach. Przed rozpoczęciem leczenia koniecz-
na jest ocena jonogramu, kreatyniny i stopnia nawodnienia chorego. Nie należy
w warunkach ambulatoryjnych rozpoczynać podawania ACE-I, jeśli stężenie:
Na

<130 mEq/L, K

>5,0 mEq/L, kreatyniny >3 mg/dL. Jeśli pacjent wcześ-

niej otrzymywał diuretyki, to ich stosowanie należy przerwać kilka dni przed
włączeniem ACE-I lub jeśli nie jest to możliwe, zredukować dawkę leku od-
wadniającego. Inhibitorów ACE nie należy stosować u kobiet w ciąży.

O CZYM NALEŻY PAMIĘTAĆ
W CZASIE LECZENIA INHIBITORAMI KONWERTAZY?

Główne niebezpieczeństwo terapii ACE-I to niedociśnienie i/lub narastają-

ca niewydolność nerek. Należy monitorować ciśnienie tętnicze (najlepiej 4-6
godzin po podaniu pierwszej dawki) z oceną hipotonii ortostatycznej oraz
biochemiczne wykładniki wydolności nerek. Pierwsze badanie powinno być
wykonane około tygodnia po rozpoczęciu terapii oraz powtarzane przed każ-
dym planowanym zwiększeniem dawki. Jeżeli stężenie kreatyniny nadmier-
nie wzrośnie (ok. 20-30% w stosunku do wartości wyjściowej), dawkę leku
należy zredukować lub lek odstawić. Dawkę docelową (tab. 2), przy braku
nieprawidłowości laboratoryjnych, należy osiągnąć w ciągu kilku tygodni.

LEK

DAWKOWANIE

(dawka początkowa)

DAWKOWANIE

(dawka docelowa)

Benazepril

1x 2,5 mg

5-20 mg 2x/dobę

Chinapril

1x 2,5 mg

5-20 mg 1-2x/dobę

Cilazapril

1x 0,5 mg

1-2,5 mg 1x/dobę

Enalapril

1x 2,5 mg

10 mg 2x/dobę

Fosinopril

1x 10 mg

20 mg 1x/dobę

Kaptopril

1x 6,25 mg

25-50 mg 3x/dobę

Lisinopril

1x 2,5 mg

5-10 mg 1x/dobę

Perindopril

1x 2-4 mg

4 mg 1x/dobę

Ramipril

1x 1,25-2,5 mg

2,5-5 mg 2x/dobę

Trandolapril

1x 0,5 mg

4 mg 1x/dobę

Tabela 2: Dawkowanie ACE-I w niewydolności serca

118

Problemem bywa stosowanie zalecanych dawek u wszystkich chorych. Wy-

sokie dawki nie są tolerowane przez około 30-40% pacjentów. Dobrym roz-
wiązaniem jest wówczas dołączenie do leczenia beta-adrenolityków (tab. 3).

Stosowanie suplementacji potasu lub diuretyków oszczędzających potas

wymaga ostrożności i monitorowania stężenia potasu w surowicy, choć
w badaniu RALES, w czasie podawania 25 mg/dobę spironolaktonu jedno-
czasowo z ACE-I, nie obserwowano istotnej hiperkaliemii. W przypadku
narastania poziomu kreatyniny, należy zweryfikować ewentualne zażywanie
niesterydowych leków przeciwzapalnych i je odstawić oraz zredukować daw-
kę diuretyków. Dopiero kolejnym krokiem, wobec utrzymywania się hiper-
kaliemii >5,5 mEq/L i kreatyniny >2,9 mg/dL jest redukcja dawki ACE-I
lub zaprzestanie jego podawania.

Uważa się, że należy zrezygnować z prób włączenia ACE-I, jeśli były po-

dejmowane dwukrotnie u danego chorego. Wówczas należy zaproponować
terapię antagonistami receptora dla ang II. Leki tej grupy mogą być stoso-
wane jednocześnie z ACE-I, choć konieczna jest bardzo duża ostrożność
w ocenie możliwych działań niepożądanych. Szczególnie wnikliwie należy
rozważyć stosowanie tej kombinacji w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

W czasie terapii ACE-I chory powinien być poinformowany o:

• możliwych spadkach ciśnienia tętniczego – należy wówczas

zalecić zwiększone spożycie płynów, redukcję dawki diuretyku
i (najczęściej przejściową) redukcję dawki ACE-I,

• ograniczeniu stosowania niesterydowych leków

przeciwzapalnych,

• zachowaniu się w razie odwodnienia

(biegunka, obfite pocenie – gorączka, klimat) – odpowiedniej
podaży płynów, redukcji dawki diuretyków oraz czasowym
zmniejszeniu dawki ACE-I.

Dawki ACE-I

„średnie” vs „wysokie”

ACE-I („wysokie” dawki) vs ACE-I

(„średnie” dawki) + beta-adrenolityk

Objawy NS

bez zmian

poprawa

Zgony/hospitalizacje

↓ 12%

↓ 40-50%

Śmiertelność

↓ 8%

↓ 30-35%

Tabela 3: Korzyści ze stosowania ACE-I i beta-adrenolityków

119

KIEDY STOSOWAĆ INHIBITORY KONWERTAZY
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA?

Kliniczną skuteczność ACE-I wykazano we wszystkich fazach rozwoju nie-

wydolności serca (tab. 4). Zgodnie z międzynarodowymi i polskimi standar-
dami są one lekami pierwszego rzutu we wszystkich stadiach bezobjawowej
i objawowej niewydolności serca wywołanej dysfunkcją skurczową lewej ko-
mory. Najwięcej danych potwierdzających zapobieganie rozwojowi niewydol-
ności serca przez ACE-I zgromadzono w odniesieniu do uszkodzenia lewej
komory na tle niedokrwiennym. Istnieją jednak, choć już nie tak jednoznacz-
ne przesłanki, co do korzystnego działania tych leków w niewydolności serca
o innej etiologii. Właściwym wydaje się ich stosowanie u chorych z niedomy-
kalnością mitralną i aortalną. Polecane jest również stosowanie ACE-I w wy-
branych przypadkach w stadium A rozwoju niewydolności serca, czyli w grupie
chorych bez organicznej choroby serca, ale przy obecności czynników ryzyka
rozwoju NS (badanie HOPE). Inhibitory ACE mogą być również skuteczne
w leczeniu niewydolności serca związanej z zaburzeniami funkcji rozkurczo-
wej (zapobieganie i zmniejszenie przerostu lewej komory). Mimo udokumen-
towanych korzystnych efektów terapeutycznych, leki te nadal stosowane są
zbyt rzadko, co ma znaczenie zarówno zdrowotne, jak i ekonomiczne.

STADIUM ROZWOJU NS

LEKI

OCZEKIWANE DZIAŁANIA ACE-I

Stadium A

• bez organicznej choroby serca,
• występują czynniki ryzyka rozwoju

niewydolności serca, np. nadciśnienie
tętnicze, choroba wieńcowa, cukrzyca,

często ACE-I

• normalizacja ciśnienia tętniczego,
• redukcja obciążenia,
• zapobieganie przerostowi lewej

komory i ściany naczyń,

Stadium B

• obecna organiczna choroba serca

(po zawale serca, bezobjawowa wada
zastawkowa, dysfunkcja skurczowa LK),

• bez objawów NS,

ACE-I,

beta-adrenolityki

• redukcja obciążenia wstępnego

i następczego,

• zmniejszenie przerostu lewej komory,
• zapobieganie remodelingowi serca,

Stadium C

• obecna organiczna choroba serca,
• objawy niewydolności serca

(NYHA I, II, III),

ACE-I,

beta-adrenolityki

jw. + zniesienie objawów NS,

Stadium D

• organiczna choroba serca,
• NS oporna na leczenie.

ACE-I,

beta-adrenolityki,

diuretyki,

spironolakton,

naparstnica.

jw.

Tabela 4: Stadia rozwoju niewydolności serca z uwzględnieniem roli ACE-I według

ACC/AHA 2001

120

Wykazano, że inhibitory ACE zmniejszają śmiertelność, częstość hospita-

lizacji, wydłużają czas do rozwoju schyłkowej niewydolności serca, popra-
wiają klasę czynnościową oraz jakość życia pacjentów z objawami niewydol-
ności serca. Poprawiają rokowanie oraz spowalniają progresję dysfunkcji
lewej komory, szczególnie na tle niedokrwiennym.

WYBÓR INHIBITORA KONWERTAZY
W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Teoretycznie wszystkie preparaty ACE-I mają korzystne działanie w lecze-

niu niewydolności serca. Badania farmakokinetyczne potwierdzają różnice
w powinowactwie inhibitorów ACE do tkankowej frakcji enzymu konwertu-
jącego, różną penetrację tkankową, różną zdolność do utrzymywania względ-
nie stałych stężeń leku w ciągu doby oraz różny profil bezpieczeństwa. Nie
dysponujemy odpowiednimi badaniami porównującymi różne inhibitory
ACE. Propagowanie medycyny opartej na dowodach naukowych ma nieza-
przeczalne walory. W praktyce warto zatem sięgać po leki o udowodnionej
skuteczności klinicznej, opierając się na wielotysięcznych próbach lekowych.
Rejestracyjne wskazania do stosowania w niewydolności serca mają: china-
pril, cilazapril, enalapril, fosinopril, kaptopril, lisinopril, perindopril, rami-
pril, trandolapril. Udowodniony wpływ na spadek śmiertelności i chorobo-
wości w niewydolności serca i w okresie pozawałowym mają: enalapril,
kaptopril, lisinopril, ramipril i trandolapril.

Zapamiętaj!

1. ACE-I to podstawowe leki w leczeniu niewydolności serca.

2. ACE-I poprawiają rokowanie i przeżycie chorych z niewydolnością serca

(dowód – liczne próby kliniczne).

3. Zawsze należy rozważyć zastosowanie ACE-I w terapii niewydolnością ser-

ca, uwzględniając przeciwwskazania. Należy dążyć do stosowania maksy-
malnych, dobrze tolerowanych dawek tych leków.

Warto przeczytać:

H. Adamska-Dyniewska (red.): Leki hamujące enzym przekształcający an-
giotensynę – działanie i zastosowanie kliniczne. Towarzystwo Terapii Moni-
torowanej, Łódź 1992.

121

L.H. Opie: Inhibitory konwertazy angiotensyny. Postęp trwa. Wydanie III.
Via Medica, Gdańsk 2000.

G. Opolski, K.J. Filipiak: Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldoste-
ron. Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław 2000.

E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby: Heart disease – A Textbook of Cardiova-
scular Medicine (6th edition). W.B. Saunders Company, Philadelphia 2001,
18: 562-600.

L. Giec, Z.S. Herman (red.): Farmakoterapia chorób układu sercowo-na-
czyniowego. PZWL, Wydanie IV, Warszawa 1998.

Standardy Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (dostępne w Interne-
cie pod adresem http://www.ptkardio.pl).

122

XII. MIEJSCE ANTAGONISTÓW RECEPTORA AT

DLA ANGIOTENSYNY
W TERAPII NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Maciej Janiszewski, Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Artur Mamcarz

Konieczność hamowania nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensy-

na-aldosteron (RAA) u chorych z niewydolnością serca nie budzi już dziś wąt-
pliwości. Wyniki przeprowadzonych w ostatnim dziesięcioleciu dużych badań
klinicznych, w których brało udział kilkadziesiąt tysięcy pacjentów, udowod-
niły ponad wszelką wątpliwość, że hamowanie układu RAA wydłuża życie pa-
cjentów w każdym stadium zaawansowania niewydolności serca. Lekami, któ-
re były stosowane we wspominanych próbach klinicznych, były głównie
inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I). Doskonałe wyniki
znalazły odbicie w aktualnych zaleceniach Europejskich i Amerykańskich To-
warzystw Kardiologicznych, które zalecają podjęcie próby leczenia ACE-I, ja-
ko lekiem pierwszego rzutu u wszystkich chorych z niewydolnością serca.

Spektakularne sukcesy badawcze ostatnich lat (obok korzyści ze stosowa-

nia ACE-I, od kilku lat podkreśla się nie mniejsze zalety leków beta-adre-
nolitycznych) nie mogą jednak przysłaniać faktu, że rokowanie w niewydol-
ności serca pozostaje złe, a śmiertelność, szczególnie w wyższych stadiach
zaawansowania choroby jest bardzo wysoka. W związku z tym wciąż trwają
intensywne poszukiwania nowych grup leków mogących odwrócić to nieko-
rzystne zjawisko.

Jedna z teorii zwraca uwagę na korzyści płynące z pełniejszego blokowa-

nia układu RAA, wykraczającego poza hamowanie enzymu konwertującego
angiotensynę I do angiotensyny II. Wraz z coraz lepszym poznaniem patofi-
zjologii układu RAA odkryto, że przekształcenie angiotensyny I do angioten-
syny II może być katalizowane nie tylko przez enzym konwertujący, ale mo-
że przebiegać drogą alternatywną, z wykorzystaniem innych enzymów, takich
jak np. chymaza czy katepsyna. A zatem nawet całkowite zablokowanie en-
zymu konwertującego przez leki z grupy ACE-I, nie zapobiega powstawa-
niu angiotensyny II. Wiadomo obecnie również, że angiotensyna II należy
do związków o jednym z najszerszych spektrów działań biologicznych. Po-
przez aktywację swoistego receptora AT

wpływa ona nie tylko na skurcz na-

czyń, prowadząc do wzrostu ciśnienia tętniczego, ale również aktywuje układ
adrenergiczny, przyczynia się do zmiany ekspresji genów w miocytach, co
skutkuje przerostem mięśnia sercowego i naczyń, ma działanie prozapalne,
promiażdżycowe i prozakrzepowe. Coraz więcej danych wskazuje, że recep-
tor AT

nie jest jedynym, który może być aktywowany przez angiotensynę II.

123

Istnieje również receptor AT

, AT

1-7

, a postuluje się istnienie kolejnych. Co

ważne, aktywacja nowo odkrytych receptorów skutkuje zupełnie odmienny-
mi efektami biologicznymi w stosunku do aktywacji receptora AT

(szersze

omówienie tego zagadnienia zawarto w tomie II podręcznika Farmakologia
Kliniczna).

Opierając się na przesłankach teoretycznych, może się wydawać, że zablo-

kowanie receptora AT

spowoduje pełniejszą blokadę działania angiotensy-

ny II w porównaniu z hamowaniem jej syntezy przy użyciu ACE-I. Działa-
nie takie miałoby przynieść większe korzyści chorym z niewydolnością serca
w porównaniu z leczeniem lekami z grupy inhibitorów enzymu konwertują-
cego. Pierwsze badania kliniczne wydawały się to potwierdzać. W opubliko-
wanym w 1997 roku badaniu ELITE, w którym porównywano skuteczność
inhibitora konwertazy (kaptopril) i antagonisty receptora AT

(losartan), za-

obserwowano istotnie statystycznie mniejszą śmiertelność w grupie pacjen-
tów otrzymujących losartan. Wyniki otrzymane w badaniu ELITE są jednak
podawane w wątpliwość, ze względu na niedoskonałość metodyczną oma-
wianej próby. Do chwili obecnej, żadne z innych zakończonych badań kli-
nicznych nie wykazało wyższości antagonistów receptora AT

(zwanych też

sartanami) nad inhibitorami konwertazy. W badaniu ELITE II nie stwier-
dzano istotnych statystycznie różnic w skuteczności inhibitorów konwertazy
i antagonistów receptora AT

. Warto jednak zauważyć, że w badaniu tym wy-

kazano istotnie mniejszą ilość działań niepożądanych w grupie pacjentów
otrzymujących antagonistów receptora AT

. Jest to bardzo istotna obserwa-

cja, gdyż wielu chorych z niewydolnością serca, przerywa skuteczną terapię
właśnie z powodu dokuczliwych i trudnych do zaakceptowania działań
ubocznych przyjmowanych leków.

Brak przewidywanej przewagi antagonistów receptora AT

nad inhibito-

rami konwertazy w terapii chorych z niewydolnością serca jest tłumaczony
między innymi brakiem korzystnego wpływu antagonistów receptorów AT

na zahamowanie rozpadu bradykininy. Bradykinina jest związkiem, którego
rozkład jest katalizowany przez ten sam enzym (konwertaza), biorący udział
w przekształceniu angiotensyny I do angiotensyny II. Enzym ten jest hamo-
wany przez inhibitory enzymu konwertującego, natomiast antagoniści recep-
tora AT

nie mają na niego istotnego wpływu. Bradykinina jest związkiem

o ważnych działaniach biologicznych. Uważa się, że podwyższone stężenia
bradykininy w surowicy mają korzystny wpływ na zahamowanie progresji
niewydolności serca.

Być może korzystnym rozwiązaniem, okaże się stosowanie terapii skoja-

rzonej przy użyciu inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora AT

124

Koncepcja ta wynika z odmiennego mechanizmu blokowania układu RAA
przez te dwie grupy leków. Podczas blokowania receptora, zwiększa się stę-
żenie angiotensyny II i tym samym zwiększa się konkurencja z lekiem o do-
stęp do receptora. Jednoczesne zastosowanie leków z obydwu grup, umożli-
wiłoby pełniejszą blokadę układu RAA, dodatkowo zostałby zachowany
korzystny wpływ na stężenie bradykininy.

Wyniki dużych badań klinicznych pozostają niejednoznaczne. Z jednej stro-

ny badania Val-HeFT (z valsartanem) i CHARM (z candesartanem) potwier-
dzały skuteczność takiego zestawienia. Z drugiej, opublikowane w ostatnich
miesiącach wyniki badania VALIANT (valsartan) nie potwierdziły korzyści
płynących z leczenia skojarzonego. Problem ten w dalszym ciągu pozostaje
otwarty i oczekuje na ostateczne rozstrzygnięcie.

O ile na dzień dzisiejszy lekami pierwszego rzutu w leczeniu chorego z niewy-

dolnością serca pozostają inhibitory enzymu konwerujacego, o tyle w przypad-
ku ich nietolerancji zawsze należy rozważyć podanie leku z grupy antagoni-
stów receptora AT

. W wymienionych wyżej badaniach (Val-HeFT, CHARM)

analizowano podgrupy pacjentów, którzy ze względu na objawy nietolerancji
nie mogli otrzymywać ACE-I. Okazało się, że w takiej sytuacji podanie anta-
gonisty receptora AT

przynosi chorym istotne korzyści. Obserwacje te są o ty-

le istotne, że nietolerancja inhibitorów konwertazy u chorych z niewydolno-
ścią serca nie jest zjawiskiem wyjątkowym. Szacuje się, że może dotyczyć od
kilku do kilkunastu procent pacjentów. Biorąc pod uwagę narastającą „epi-
demię niewydolności serca”, nietrudno przewidzieć, że dla wielu tysięcy pa-
cjentów antagoniści receptora AT

staną się podstawowymi lekami.

W ostatnim czasie pojawiły się doniesienia (badanie Val-HeFT) o nieko-

rzystnych efektach obserwowanych po dołączeniu antagonisty receptora AT

do przyjmowanych ACE-I i leków beta-adrenolitycznych. Takie zestawienie
leków powodowało zwiększone ryzyko zgonu. W badaniu VALIANT niepo-
twierdzono tych obserwacji, jednak z całą pewnością, do czasu ostatecznego
wyjaśnienia problemu, łączne podawanie leków z tych trzech grup należy
wnikliwie rozważyć.

Niewątpliwą zaletą antagonistów receptora AT

jest ich wysoki profil bez-

pieczeństwa. Działania niepożądane występują wyjątkowo rzadko i mają naj-
częściej charakter łagodny. W części prac ilość działań ubocznych w grupie
chorych otrzymujących antagonistów receptora AT

nie różniła się istotnie

od grupy przyjmującej placebo.

Podsumowując, wydaje się, że na dzień dzisiejszy antagoniści receptora AT

dla angiotensyny nie w pełni spełniają pokładane w nich nadzieje, a wpro-
wadzenie ich na rynek nie spowodowało przełomu w terapii niewydolności

125

serca. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kar-
diologicznego zastosowanie leków z tej grupy powinno być rozważone u pa-
cjentów z objawową niewydolnością serca, którzy nie tolerują inhibitorów
konwertazy. Ewentualne poszerzenie tych wskazań wymaga jednoznacznych
dowodów skuteczności pochodzących z badań klinicznych.

Zapamiętaj!

1. Blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron jest jednym z podsta-

wowych celów w terapii niewydolności serca.

2. Lekami pierwszego rzutu blokującymi układ renina-angiotensyna-aldoste-

ron pozostają inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.

3. Antagoniści receptora AT

dla angiotensyny mogą być stosowane w sytu-

acji, gdy chory nie toleruje leków z grupy inhibitorów konwertazy.

4. Antagoniści receptora AT

dla angiotensyny są grupą leków o wysokim pro-

filu bezpieczeństwa, dobrze tolerowaną przez chorych.

Warto przeczytać:

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart
J. 2001, 22, 1527-60 (dostępne w wersji polskiej z komentarzem w: Prze-
wlekła niewydolność krążenia – rozpoznawanie i leczenie. Biblioteka Kar-
diologii Polskiej, Warszawa 2003.

H. Adamska-Dyniewska (red.): Leki współczesne, które warto znać. Łódź
2000.

G. Opolski, K.J. Filipiak (red.): Leki hamujące układ renina-angiotensyna
-aldosteron. Wrocław 2000.

126

XIII. LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE

W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Joanna Syska-Sumińska, Marek Kuch, Mirosław Dłużniewski

Niewydolność serca (NS) ze względu na skalę zjawiska stanowi jeden z naj-

ważniejszych problemów współczesnej opieki zdrowotnej. Najczęstszymi
przyczynami rozwoju niewydolności serca jest choroba niedokrwienna serca
oraz nadciśnienie tętnicze. Blisko 40% osób z tymi rozpoznaniami, a także
chorzy z cukrzycą i migotaniem przedsionków rozwijają rozkurczową postać
niewydolności serca.

Nagły zgon sercowy (NZS) stanowi najczęstszą przyczynę śmierci chorych

z NS, zazwyczaj dotyczy on pacjentów w niższych stadiach zaawansowania nie-
wydolności krążenia, a parametry służące identyfikacji chorych zagrożonych
są trudne do interpretacji. U podłoża NZS leżą złożone arytmie komorowe.

Różnorodna patofizjologia oraz zmienne objawy kliniczne niewydolności

serca sprawiały trudność w opracowaniu jednolitej klasyfikacji czynnościowej.
Dotychczas w ocenie klinicznej, a także w programach badawczych posługi-
waliśmy się skalą New York Heart Association (NYHA I, II, III i IV stopień),
która niezbyt precyzyjnie określa stopień zaawansowania choroby. W opubli-
kowanych ostatnio standardach American College of Cardiology oraz Ameri-
can Heart Association podjęto próbę stworzenia nowej, szerszej bardziej obiek-
tywnej klasyfikacji. Wyodrębniono w niej cztery stadia kliniczne niewydolności
serca A, B, C i D (tab.1). Stadium C i D odpowiada powszechnie używanej
skali NYHA. Rozszerzony podział umożliwia odpowiednio wcześnie wdrożyć
zalecane opcje terapeutyczne modyfikujące rokowanie pacjenta.

STADIUM

OPIS

BETA-ADRENOLITYKI

WSKAZANIA

wysokie ryzyko NS, bez zmian strukturalnych
w sercu, bez objawów klinicznych NS;
osoby z CHNS, NT, cukrzycą,
nadużywające alkohol;

jako uzupełnienie terapii ACE-I;
wdrożyć w przypadku chorych z ChNS,
po zawale, z NT,

obecna strukturalna choroba serca
(często obniżona EF), bez objawów
klinicznych NS;

u wszystkich chorych z dysfunkcją skurczową
niezależnie od etiologii,

obecne objawy NS z powodu skurczowej
lub rozkurczowej dysfunkcji lewej komory;

u wszystkich jako uzupełnienie leczenia
ACE-I oraz w zależności od objawów
– z digoksyną i diuretykami,

zaawansowane zmiany strukturalne w sercu
powodujące objawy NS w spoczynku, mimo
intensywnego leczenia.

u chorych, którzy nie wymagają
dożylnych wlewów leków inotropowych
i wazodylatatorów.

Tabela 1: Stadia niewydolności serca i wskazania do stosowania leków beta-adrenolitycznych

127

Leki beta-adrenolityczne należą do jednej z trzech grup leków, obok in-

hibitorów konwertazy oraz antagonistów aldosteronu, stosowanych w lecze-
niu niewydolności serca, dla których w dużych randomizowanych badaniach
klinicznych udowodniono istotny wpływ na zmniejszenie śmiertelności. Dla
przypomnienia przedstawiamy wyniki przełomowych badań z zastosowa-
niem trzech beta-adrenolityków (karwedilolu, metoprololu oraz bisoprololu)
u chorych z niewydolnością serca (tab. 2).

Opierając się na tzw. medycynie faktów nie ma już dziś wątpliwości, że

beta-adrenolityki powinny być stosowane w jak najszerszej grupie chorych
z niewydolnością serca i wysokim ryzykiem rozwoju NS. Wysiłki ekspertów
i środowisk opiniotwórczych skierowane są właśnie na ten cel, poprzez sze-
roko zakrojone programy edukacyjne i informacyjne.

TEORETYCZNE PRZESŁANKI DO STOSOWANIA
LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Upośledzenie czynności lewej komory jest poprzedzone działaniem czyn-

nika uszkadzającego, np. zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętni-
czym, zapaleniem mięśnia sercowego. Inicjuje to kaskadę zjawisk neuro-en-
dokrynnych, mających na celu utrzymanie przepływu tkankowego na
pożądanym poziomie. Dochodzi do aktywacji układu współczulnego oraz
układu renina-angiotensyna-aldosteron. Stężenie katecholamin wzrasta pro-
porcjonalnie do stopnia zaawansowania choroby, a poziom noradrenaliny
stanowi wskaźnik rokowniczy.

Przewlekła aktywacja układu adrenergicznego ma negatywne skutki, a me-

chanizm kompensacyjny w pewnym momencie staje się mechanizmem
uszkadzającym mięsień sercowy:

Badanie (lek)

klasa

NYHA

Liczba

chorych

Dawka

leku

Zmniejszenie
śmiertelności

CIBIS II
(bisoprolol)

III

2647

7,5 mg/d

34%

(hospitalizacje o 20%)

MERIT-HF
(metoprolol)

II/III

3991

159 mg/d

34%

(hospitalizacje o 18%)

COPERNICUS
(karwedilol)

2289

37 mg/d

35%

(hospitalizacje o 20%)

Tabela 2: Główne badania nad skutecznością beta-adrenolityków w porównaniu z placebo

w leczeniu niewydolności serca

128

EFEKTY DZIAŁANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Pierwszym efektem działania beta-adrenolityków będzie zmniejszenie

kurczliwości mięśnia sercowego oraz spadek przepływu nerkowego, co mo-
że nasilić objawy kliniczne niewydolności.

Długofalowy efekt przyniesie korzyści pod postacią poprawy funkcji lewej

komory. W badaniach potwierdzono, że długotrwałe stosowanie beta-adre-

• pobudzenie receptorów beta

powoduje wzrost zawartości

wapnia w komórce mięśnia sercowego, co w konsekwencji może
doprowadzić do martwicy kardiomiocytu;

• przewlekła stymulacja adrenergiczna doprowadza do

zmniejszenia gęstości receptorów beta

w błonie komórkowej

kardiomiocytów, ponadto w miocytach stwierdza się zmniejszenie
mRNA odpowiedzialnego za syntezę de novo beta

receptorów;

odpowiada także za zjawisko desensytyzacji (zmniejszenie
wrażliwości receptorów na stymulację katecholaminową);

• noradrenalina nasila procesy przerostu i stymuluje zjawisko

stresu oksydacyjnego aktywując proces apoptozy;

• pobudzenie receptorów alfa

poprzez obkurczenie łożyska

naczyniowego zwiększa obciążenie następcze, a w konsekwencji
prowadzi do przerostu mięśnia sercowego i rozstrzeni lewej
komory;

• stymulacja receptorów beta

, beta

i alfa

zmienia właściwości

elektrofizjologiczne komórek, zwiększając zagrożenie groźnymi
dla życia arytmiami;

• przedłużająca się stymulacja adrenergiczna powoduje

przyspieszenie częstości rytmu serca, zwiększając
zapotrzebowanie na tlen i nasilając niedokrwienie mięśnia
sercowego;

• dochodzi do nieprawidłowych relacji między częstością rytmu

a siłą skurczu – w zdrowym sercu przyspieszenie czynności serca
powoduje wzrost siły skurczu (efekt Bowditcha), w sercu
uszkodzonym dochodzi do zmniejszenia siły skurczu
(ujemny efekt Bowditcha), co nasila objawy niewydolności.

129

nolityków obniża ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej i prawym przed-
sionku, zwalnia częstość rytmu serca i obniża opór obwodowy. W trakcie te-
rapii poprawia się rzut minutowy. Wzrasta frakcja wyrzutowa lewej komo-
ry, bardziej niż po innych stosowanych w NS lekach. Dochodzi do
zmniejszenia wymiaru skurczowego i rozkurczowego lewej komory.

Wczesny efekt zablokowania receptorów beta jest konsekwencją hamowa-

nia inotropowo dodatniego wpływu endogennych katecholamin na serce, na-
tomiast odległy – korzystny, wynika z ich ochronnego wpływu w stosunku do
toksycznego działania podwyższonej stymulacji współczulnej.

KTÓRY LEK BETA-ADRENOLITYCZNY WYBRAĆ
U CHOREGO Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA?

Dotychczas opublikowane badania kliniczne potwierdzają korzyści z zasto-

sowania trzech preparatów z grupy beta-adrenolityków w leczeniu niewydol-
ności serca. Są to karwedilol, metoprolol oraz bisoprolol. Te trzy leki, w więk-
szości państw na świecie, mają rejestrację do leczenia niewydolności serca.
Pozostałe leki beta-adrenolityczne nie zostały poddane odpowiednim bada-
niom u pacjentów z niewydolnością serca. Wprawdzie mają wspólny „efekt
klasy”, polegający na blokowaniu receptorów beta, mogą się jednak różnić
innymi właściwościami farmakologicznymi. Dotychczas opublikowane nie-
liczne próby kliniczne, porównujące wpływ metoprololu i karwedilolu na pa-
rametry chorych z niewydolnością serca, nie udowodniły przewagi żadnego
z nich. I tak metoprolol wykazywał wpływ na zwiększenie gęstości recepto-
rów beta

, podnosił stężenie noradrenaliny, karwedilol przeciwnie – nie wy-

kazywał wpływu na gęstość receptorów beta

, natomiast obniżał poziom no-

radrenaliny w zatoce wieńcowej. Oba leki poprawiały funkcję skurczową
lewej komory w czasie długotrwałego leczenia.

Pierwszym badaniem porównującym head to head wpływ na śmiertelność

dwóch beta-adrenolityków – metoprololu i karwedilolu u pacjentów z niewy-
dolnością serca w klasie II-IV według NYHA jest ogłoszone w 2003 roku ba-
danie COMET. Wykazano w nim znamienną statystycznie różnicę w śmiertel-
ności ogólnej w badanych grupach z korzyścią dla karwedilolu (34% w grupie
leczonej karwedilolem oraz 40% w grupie leczonej metoprololem). Nie wyka-
zano istotnych różnic, jeżeli chodzi o działania niepożądane (tab. 3). Wyniki
tego badania doczekały się licznych komentarzy. Przede wszystkim zarzucano
mu porównanie nieadekwatnych dawek obu beta-adrenolityków (różny sto-
pień blokowania receptorów

) oraz stosowanie odmiennego rodzaju pre-

paratu metoprololu niż w badaniu MERIT.

130

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Zgodnie z obowiązującymi standardami leki z grupy beta-adrenolityków

(metoprolol, bisoprolol oraz karwedilol) powinny być stosowane u wszyst-
kich pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA, jeżeli
nie mają przeciwwskazań do takiego leczenia. Skuteczność bisoprololu oraz
metoprololu (badania CIBIS i MERIT-HF) potwierdzono dla dużej grupy
chorych z niewielkim oraz średnim nasileniem cech NS (NYHA II, III). Kar-
wedilol okazał się bardzo korzystny również w grupie pacjentów z najbar-
dziej zaawansowaną NS (NYHA IV w badaniu COPERNICUS).

Najbardziej korzystne efekty leczenia beta-adrenolitykami u chorych z nie-

wydolnością serca uzyskamy, przestrzegając dwóch podstawowych zasad:

LEK

DAWKA

POCZĄTKOWA

CZAS ZWIĘKSZANIA

DAWKI

DAWKA

KOŃCOWA

karwedilol

2 x 3,125 mg

ok. 6 tyg.

2 x 25 mg

metoprolol CR/XL

1 x 12,5 mg

ok. 6 tyg.

1 x 200 mg

bisoprolol

1 x 1,25 mg

ok. 6-12 tyg.

1 x 10 mg

Tabela 4: Zalecane dawki beta-adrenolityków

• leczenie zaczynamy u pacjenta stabilnego, od najmniejszej

zalecanej dawki wybranego leku;

• dążymy do uzyskania wysokich zalecanych dawek dobowych leków.

KARWEDILOL

(n=1511)

METOPROLOL

(n=1518)

Całkowita
śmiertelność

512 (34%)

600 (40%)

0,002

Śmiertelność
sercowa

438 (29%)

534 (35%)

0,0004

Śmiertelność
pozasercowa

74 (5%)

66 (4%)

Śmiertelność
+ hospitalizacje

1116 (74%)

1160 (76%)

0,122

Tabela 3: Wyniki badania COMET

131

Jeżeli nie udaje się osiągnąć zalecanej dobowej dawki określonego leku, na-

leży rozważyć zamianę preparatu na karwedilol. Analiza przeprowadzonych
badań (MDC – metoprolol, CIBIS – bisoprolol, MOCHA – karwedilol) wyka-
zała, że dla osiągnięcia najlepszych korzyści w przypadku beta

-selektywnych

beta-adrenolityków wskazane jest stosowanie wysokich dawek leków propo-
nowanych w opublikowanych próbach klinicznych. W przypadku karwedilolu
ze względu na odmienny mechanizm działania (zablokowanie beta

, beta

alfa-receptorów, efekt antyoksydacyjny), leczenie nawet niskimi dawkami
istotnie poprawia rokowanie pacjentów. Zjawisko to tłumaczone jest od-
miennym powinowactwem do receptorów adrenergicznych poszczególnych
preparatów.

Kardioselektywne beta-adnolityki (metoprolol, bisoprolol) – jak wspomi-

nano wcześniej – zwiększają gęstość receptorów beta

w sercu oraz podwyż-

szają stężenie noradrenaliny, dlatego też skuteczną blokadę receptorów uzy-
skujemy przy stosowaniu wysokich dawek leków. W przypadku karwedilolu
efekt beta-blokady wzmacnia jednoczesne blokowanie receptorów beta

i alfa, a także obniżanie poziomu noradrenaliny.

Prawdopodobnie korzyści wynikające ze stosowania leków kardioselektyw-

nych (metoprolol, bisoprolol), jak i karwedilolu u pacjentów z NS mają zwią-
zek z różnym powinowactwem noradrenaliny do poszczególnych typów re-
ceptorów adrenergicznych. Powinowactwo noradrenaliny do receptorów
beta

jest 20 razy silniejsze niż do receptorów beta

oraz 10-krotnie wyższe

niż do receptorów alfa, a szkodliwe efekty stymulacji adrenergicznej wynika-
ją głównie z jej wpływu na receptor beta

Większość pacjentów z niewydolnością serca, u których rozpoczynamy tera-

pię lekami beta-adrenolitycznymi jest już leczona inhibitorami konwertazy,
a często diuretykami – pozwala to na stabilizację kliniczną chorego. Istnieją
przesłanki, że pozytywny wpływ beta-blokady można uzyskać także u chorych
nieleczonych inhibitorami konwertazy. Wiarygodną odpowiedź na to pyta-
nie przyniosą wyniki prowadzonego obecnie w wielu ośrodkach na świecie
badania CIBIS III z bisoprololem.

Obecnie stosujemy zasadę dołączania jednego z trzech beta-adrenolityków

do stosowanej terapii inhibitorem konwertazy, a w sytuacji retencji płynów
– także diuretykiem.

Pacjent z ciężką zastoinową niewydolnością serca w IV klasie według

NYHA wymaga ostrożnego wprowadzania leków beta-adrenolitycznych. Le-
ków tych nie należy włączać podczas terapii dożylnymi lekami inotropowodo-
datnimi oraz dożylnymi wazodylatatorami. Należy pamiętać, że u tych cho-
rych terapia lekami beta-arenolitycznymi może przynieść największe korzyści.

132

CHORY Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Z CHOROBAMI
WSPÓŁISTNIEJĄCYMI I W SZCZEGÓLNYCH POPULACJACH

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

W coraz szerszej grupie chorych z POChP stosowane są leki z grupy be-

ta-adrenolityków. Jeżeli nie obserwujemy nadreaktywności oskrzeli na stoso-
wany preparat, taka terapia jest wskazana, biorąc pod uwagę niewątpliwe
długofalowe korzyści z niej wynikające. Należy zawsze rozważać włączenie
leku kardioselektywnego (metoprolol, bisoprolol).

Choroba naczyń obwodowych

Zaobserwowano, że stosowanie leków kardioselektywnych oraz blokują-

cych alfa-receptor (karwedilol) w nieco mniejszych dawkach niż zalecane,
może u chorych z objawowym chromaniem przystankowym wydłużyć jego
dystans.

Cukrzyca

Chorzy z cukrzycą oraz niewydolnością serca mają gorsze rokowanie niż

chorzy bez cukrzycy. Analiza dotychczas przeprowadzonych badań klinicz-
nych z zastosowaniem leków beta-arenolitycznych u chorych z NS (CIBIS,
MERIT-HF, COPERNICUS) w podgrupach z cukrzycą wskazuje, że chorzy
ci mogą osiągnąć znaczące korzyści ze stosowania tych leków w odniesieniu
do chorobowości i umieralności. Podkreślana jest rola karwedilolu w tej po-
pulacji pacjentów, ze względu na jego wpływ na poprawę wrażliwości na in-
sulinę oraz profil lipidowy.

Wiek

Analizy podgrup w najważniejszych badanich nad stosowaniem beta-ad-

renolityków w NS podkreślają podobne korzyści u chorych w wieku powyżej
65. r.ż. do obserwowanych w populacji ogólnej. Podeszły wiek nie jest prze-
ciwwskazaniem do stosowania tej grupy leków.

Płeć

Kobiety stanowią około 20-30% badanych populacji w ramach programów

klinicznych z zastosowaniem leków beta-adrenolitycznych w NS. Wydaje się,
że odnoszą korzyści z takiej terapii, aczkolwiek w przypadku kobiet są one
mniej jednoznaczne.

133

Rasy

Mało jest informacji dotyczących różnic rasowych w odpowiedzi na le-

czenie beta-adrenolitykami w NS. W jednym badaniu z karwedilolem po-
twierdzono korzystny wpływ leku na zmniejszenie śmiertelności u osób ra-
sy czarnej.

PROBLEMY KLINICZNE ZWIĄZANE
Z LECZENIEM BETA-ADRENOLITYKAMI

Retencja płynów

Niewydolność serca ma charakter postępujący, opisują ją okresy zaostrzeń

z narastającymi obrzękami obwodowymi oraz zastojem w krążeniu płucnym
oraz okresy stabilnego stanu klinicznego. Wstępne postępowanie z chorymi,
u których dojdzie do retencji płynów, polega na intensyfikacji kontroli go-
spodarki płynami, najczęściej poprzez zwiększenie dawki leku moczopędne-
go bądź dołączenie diuretyku z innej grupy. Należy wydłużyć okres zwięk-
szania dawki beta-adrenolityku. Niezwykle istotne jest codzienne ważenie
chorego, bowiem przyrost wagi wyprzedza objawy podmiotowe.

Hipotonia

Hipotonia, która nie powoduje objawów klinicznych jest częstym objawem

w populacji chorych z niewydolnością serca i nie jest przeciwwskazaniem do
leczenia beta-adrenolitykami. Ważne jest potwierdzenie, że niskie wartości
ciśnienia tętniczego nie są wyrazem nadmiernej terapii lekami moczopęd-
nymi i inhibitorami konwertazy. Należy rozważyć dawkę stosowanych leków
moczopędnych i ewentualnie zmienić czas ich podawania.

Bradykardia

Beta-adrenolityki można stosować u chorych z niewielką bezobjawową

bradykardią, zwłaszcza jeżeli dochodzi do przyspieszenia rytmu w czasie wy-
siłku. Zawsze należy rozważyć interakcje między lekami, jako przyczynę
zwolnienia częstości rytmu (szczególnie łączne stosowanie leków antyaryt-
micznych – amiodaron oraz glikozydów naparstnicy). Ze względu na niekwe-
stionowane korzyści płynące z zastosowania beta-adrenolityków u chorych
z NS wskazane jest rozważenie wskazań do stałej stymulacji serca oraz kon-
tynuowanie terapii beta-adrenolitykiem. Bezobjawowa bradykardia nie jest
wskazaniem do odstawienia beta-adrenolityku.

134

Przeszło pięć lat temu po raz pierwszy zarejestrowano beta-adrenolityki

do leczenia niewydolności serca. Nasza wiedza dotycząca mechanizmów
oraz efektów ich działania staje się coraz pełniejsza, a mimo to ten ratujący
życie pacjentów lek jest ciągle zbyt rzadko stosowany w praktyce klinicznej.
Wszelkiego rodzaju publikacje naukowe i dydaktyczne, sesje i konferencje
powinny służyć poprawie tego stanu dla dobra naszych chorych.

Zapamiętaj!

1. Beta-adrenolityki należą do jednej z trzech grup leków obok inhibitorów

konwertazy oraz antagonistów aldosteronu zmniejszających śmiertelność
pacjentów z niewydolnością serca.

2. Beta-adrenolityki zarejestrowane do leczenia pacjentów z niewydolnością

serca to metoprolol, bisoprolol i karwedilol.

3. Zastosuj jeden z trzech leków beta-adrenolitycznych u każdego chorego

z niewydolnością serca, jeżeli nie ma do niego przeciwwskazań.

4. Podczas leczenia staraj się osiągnąć zalecaną dawkę określonego beta-ad-

renolityku.

5. Nie odstawiaj nagle leków z grupy beta-adrenolityków.

Warto przeczytać:

Przewlekła niewydolność krążenia. Rozpoznawanie i leczenie. Standardy po-
stępowania. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne, Biblioteka „Kardiologii
Polskiej” Warszawa 2003.

E. Braunwald: Treatment of heart failure: Pharmacological methods. Heart
Disease, 6

edition, 18: 562-600.

Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients
with chronic heart failure in the carvedilol or Metoprolol European Trial
(COMET); Lancet 2003, Vol. 362, No. 9377-13.

Decyzja o odstawieniu leku beta-adrenolitycznego musi być dobrze
przemyślana. Nigdy nie należy gwałtownie przerywać terapii,
grozi to powikłaniami ze strony układu krążenia. Odstawienie
leku powinno się odbywać stopniowo poprzez zmniejszenie dawki.

135

XIV. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH

W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Ewa Burbicka, Jacek Sawicki

WSTĘP

Antagoniści kanałów wapniowych (AKW) są grupą leków posiadającą

obecnie 40-letnią historię. Początkowo stosowane jako leki wieńcowe, na-
stępnie przeciwnadciśnieniowe i antyarytmiczne (werapamil, diltiazem), nie
były brane pod uwagę do stosowania w niewydolności serca (NS). Stale ro-
snąca liczba chorych z przewlekłą NS zmuszała badaczy do poszukiwania
skutecznych leków zapobiegających postępowi tej choroby. Grupa AKW nie
należała do zalecanych w NS. Jednak konieczność stosowania terapii skoja-
rzonych (jednoczesne leczenie niewydolności serca i nadciśnienia tętniczego,
choroby wieńcowej czy arytmii) często zmusza do sięgania po AKW. Pyta-
nie zatem o stosowanie antagonistów kanałów wapniowych w NS dotyczy
nie tyle skuteczności, co bezpieczeństwa leczenia. Od lat 90. pojawiło się za-
ledwie kilka badań klinicznych podejmujących ten problem, lecz ich wyniki
pozwoliły zmienić dotychczasowy sposób myślenia o antagonistach kanałów
wapniowych.

JAK DZIAŁAJĄ ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH

Podstawowym działaniem tych leków jest swoiste blokowanie zależnych

od potencjału kanałów wapniowych typu L. Efektem ich działania jest
zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia i w tym me-
chanizmie zahamowanie skurczu komórki mięśniowej (dokładny mecha-
nizm działania opisano w tomie 2 Kardiologii Praktycznej – Farmakologia
Kliniczna).

AKW nie są grupą jednorodną. Pod względem chemicznym dzielą się na

pochodne 1,4-dihydropirydyny oraz pochodne benzotiazepiny i pochodne
fenyloalkiloaminy. Jednak z praktycznego punktu widzenia wartościowy jest
podział na grupę pochodnych dihydropirydyny oraz drugą, którą stanowią
razem werapamil i diltiazem. Niejednorodność zaś polega głównie na róż-
nych miejscach działania tych grup: pochodne dihydropirydynowe wywie-
rają wpływ na komórki mięśniowe naczyń krwionośnych, werapamil zaś
i diltiazem poza działaniem w naczyniach blokują kanały wapniowe w kar-
diomiocytach. Efekt tych działań przedstawia tabela 1.

136

(+) działanie pobudzające, (–) działanie hamujące, (0) bez wpływu

POCHODNE 1,4-DIHYDROPIRYDYNY
W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Jak wynika z tabeli 1, pochodne dihydropirydyny generalnie nie wpływa-

ją na inotropizm mięśnia sercowego. Uważa się, iż istotną rolę odgrywa ich
działanie naczyniowe: zmniejszenie oporu obwodowego poprzez rozsze-
rzanie tętniczek oporowych, co w efekcie zmniejsza obciążenie następcze,
powodując wzrost rzutu minutowego serca. Jednak zarówno w przypadku
I, jak i III generacji pochodnych dihydropirydyny istnieją prace doświad-
czalne na niewielkich grupach badanych donoszące o ich niekorzystnym
wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego. Stosowanie nifedypiny i nitren-
dypiny w niewydolności serca nie zostało udokumentowane w dużych ran-
domizowanych badaniach klinicznych, stąd brak jednoznacznego potwier-
dzenia bądź zaprzeczenia wpływów inotropowych tych leków. Inaczej
sytuacja przedstawia się w odniesieniu do długo działającego przedstawi-
ciela dihydropirydyn – amlodypiny. Zarówno badania doświadczalne do-
tyczące stosowania amlodypiny na małych grupach, jak i duże próby kli-
niczne przyniosły nowe spojrzenie na AKW. W roku 1996 opublikowano
wyniki badania PRAISE 1, które dotyczyło leczenia chorych z zaawanso-
waną niewydolnością serca w klasie NYHA III-IV. Do rutynowej terapii
niewydolności serca (ACE inhibitor, diuretyk i naparstnica) dołączano am-
lodypinę. W obserwowanej grupie (leczonej amlodypiną) umieralność cał-
kowita była nieznamiennie niższa. Z badania tego wyodrębniła się jednak
grupa chorych z ciężką niewydolnością serca, ale o etiologii innej niż cho-
roba niedokrwienna serca (kardiomiopatia rozstrzeniowa) i w tej grupie

EFEKT DZIAŁANIA

Pochodne dihydropirydyny

werapamil

diltiazem

I generacja

nifedypina

III generacja

amlodypina, felodypina

rozszerzenie naczyń

+++

++ / +

inotropizm

0 / +

0 / –

chronotropizm

0 / +

–

dromotropizm

–

Tabela 1: Efekty działania antagonistów kanałów wapniowych na układ sercowo-naczyniowy

137

stosowanie amlodypiny dało wymierne korzyści w postaci 31% zmniejsze-
nia umieralności ogólnej i hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych łącz-
nie oraz 46% obniżenie śmiertelności ogólnej. Jako że spośród 1153 prze-
badanych w tym badaniu chorych, grupę, która tak korzystnie odpowiedziała
na leczenie AKW, stanowiło 421 osób, badanie powtórzono (PRAISE 2) tym
razem na grupie 1652 osób z niewydolnością serca o etiologii innej niż nie-
dokrwienna. Powiększenie liczebności grupy spowodowało, iż poprzednie
obserwacje nie potwierdziły się. Nie obserwowano statystycznie istotnych
różnic w umieralności pomiędzy grupą placebo a grupą leczoną amlodypi-
ną. Ostatecznie badacze uznali, że amlodypina wprawdzie nie jest lekiem za-
lecanym w terapii przewlekłej niewydolności serca, ale jest lekiem bezpiecz-
nym w leczeniu chorych z zaawansowaną niewydolnością serca o etiologii
innej niż niedokrwienna. Niewątpliwie ma to swoje implikacje kliniczne,
gdyż pozwala nam bezpiecznie sięgać po ten lek u chorych z niewydolno-
ścią serca i leczyć u nich współistniejące ciężkie nadciśnienie tętnicze.

Warto wspomnieć o jeszcze jednym badaniu dotyczącym amlodypiny, ba-

daniu PREVENT, w którym wprawdzie ocenie poddano wpływ amlodypiny
na zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych i tętnicach szyjnych, ale
jednocześnie zaobserwowano u chorych otrzymujących ten lek zmniejszenie
potrzeby hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Drugim lekiem z grupy pochodnych dihydropirydyny, badanym klinicznie

w niewydolności serca o zaawansowaniu w klasie NYHA II-III (badanie
o akronimie V-HeFT III), była felodypina w postaci długo działającej ER
(extended release). Dodana do podstawowej terapii niewydolności serca, czy-
li ACE inhibitora i diuretyku, nie powodowała pogorszenia przebiegu choro-
by podstawowej.

Wspomniane badania zmieniły sposób myślenia o AKW w kontekście te-

rapii niewydolności serca. Jednak niewątpliwie konieczne wydają się dalsze
badania w tej grupie leków.

Spośród AKW III generacji lacydypina nie doczekała się jeszcze badań

klinicznych, choć obserwacje wstępne są bardzo obiecujące, zwłaszcza w le-
czeniu niewydolności rozkurczowej serca (patrz niżej). Badacze stwierdzili,
że lacydypina nie wykazuje ujemnego działania inotropowego w dawce
8 mg/dobę. Działanie kardiodepresyjne występuje dopiero w dawce 54-krot-
nie większej, niż wynosi dawka hipotensyjna. Pomimo tego zaleca się ostroż-
ność w stosowaniu lacydypiny u chorych z niewydolnością serca, gdyż nadal
nie ma obiektywnych badań klinicznych potwierdzających, tak jak w przy-
padku amlodypiny, bezpieczeństwo jej stosowania.

138

WERAPAMIL I DILTIAZEM W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Werapamil oraz diltiazem wywierają wpływ inotropowo ujemny na mię-

sień sercowy. W przypadku werapamilu stopień upośledzenia kurczliwości
mięśnia sercowego jest zależny od dawki leku. U osób z prawidłową funk-
cją skurczową lewej komory wpływ werapamilu nie ma znaczenia klinicz-
nego, natomiast w uszkodzonym mięśniu sercowym werapamil zmniejsza
objętość minutową serca, zwiększa ciśnienie napełniania lewej komory
i w konsekwencji może powodować ujawnienie się cech niewydolności ser-
ca. Ocenie tego zjawiska służyło badanie DAVIT II, w którym werapamil
podawano chorym z ostrym zawałem serca. U chorych przyjmujących wera-
pamil, u których w czasie ostrej fazy zawału nie wystąpiły cechy niewydolno-
ści serca, obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności w porównaniu
z grupą placebo (7,7% vs 11,8%). Z kolei w grupie, w której wystąpiły cechy
niewydolności serca w czasie ostrej fazy zawału, werapamil nie spowodował
zmniejszenia śmiertelności (17,5% w grupie z werapamilem vs 17,9% w gru-
pie placebo), jak również nie miał wpływu na wystąpienie powikłań serco-
wych (24,9% vs 24,9%).

Wspomniany wyżej mechanizm wzrostu ciśnienia napełniania lewej komo-

ry w okresie rozkurczu pod wpływem leczenia werapamilem może wywierać
pozytywne działanie w przypadku kardiomiopatii przerostowej. Werapamil,
zmniejszając siłę skurczu kardiomiocytów, zmniejsza gradient ciśnień w dro-
dze odpływu lewej komory. Wykazano, że długotrwałe stosowanie werapa-
milu u chorych z kardiomiopatią przerostową powoduje zmniejszenie obja-
wów klinicznych, poprawę wydolności fizycznej, zmniejszenie ilości zaburzeń
rytmu serca i częstości nagłych zgonów. Dodatkowo może spowodować
zmniejszenie masy lewej komory i grubości mięśnia sercowego. Dlatego we-
rapamil jest podstawowym lekiem w leczeniu kardiomiopatii przerostowej.
Należy jednak pamiętać, że wskazanie to dotyczy stabilnego okresu choroby.
Gdy obserwujemy jawną niewydolność serca (duszność spoczynkowa, or-
thopnoe), werapamil nie powinien być stosowany, gdyż może wywołać cięż-
ką hipotonię, obrzęk płuc, a nawet nagły zgon.

Podobne obserwacje poczyniono w przypadku diltiazemu. W badaniu

MDPID diltiazem, stosowany u chorych po zawale serca między 3 a 15 dobą,
powodował zmniejszenie częstości ponownych zawałów w obserwacji 25-
miesięcznej, bez wpływu na częstość zgonów. Ale wyniki te dotyczyły cho-
rych bez objawów niewydolności serca. W grupie chorych, którzy wcześniej
mieli już objawy niewydolności serca (EF <40%), diltiazem powodował
częstsze zaostrzenia choroby (21% w grupie diltiazemu vs 12% w grupie pla-
cebo). Podobne wyniki uzyskano w badaniu INTERCEPT (tabela 2). Zatem

139

warto zapamiętać, że zarówno werapamil, jak i diltiazem nie są lekami wska-
zanymi u chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory towarzyszącą choro-
bie niedokrwiennej serca.

Istnieją doniesienia dotyczące wpływu diltiazemu na przebieg kardio-

miopatii rozstrzeniowej. Tematowi temu poświęcono program o akronimie
DIDI, w którym przez dwa lata obserwowano 180 chorych z kardiomiopa-
tią rozstrzeniową. Okazało się, iż pod wpływem diltiazemu nastąpiła po-
prawa parametrów hemodynamicznych (wzrost wskaźnika serca w spoczyn-
ku i na szczycie wysiłku, wzrost wskaźnika objętości wyrzutowej, spadek
ciśnienia w tętnicy płucnej), a tym samym poprawa wydolności fizycznej
tych chorych.

Warto również wspomnieć, iż tak jak w przypadku werapamilu, możliwe

jest stosowanie diltiazemu w kardiomiopatii przerostowej w stabilnym okre-
sie choroby.

MIEJSCE ANTAGONISTÓW KANAŁÓW WAPNIOWYCH
W ROZKURCZOWEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Obecnie istnieje zbyt mało obserwacji dotyczących stosowania antagoni-

stów kanałów wapniowych w rozkurczowej NS. Z grupy pochodnych dihy-
dropirydyny obserwacje dotyczące wpływu na funkcję rozkurczową posiada-
ją nisoldypina, nifedypina oraz lacydypina. Nisoldypinę oceniano w badaniu
DEFIANT. Podawana chorym po zawale serca poprawiała relaksację izo-
wolumetryczną oraz zwiększała wydolność fizyczną chorych z dysfunkcją
rozkurczową lewej komory serca. Badanie DEFIANT II potwierdziło wcześ-
niej zaobserwowany wpływ na relaksację izowolumetryczną, ale nie zaob-
serwowano różnicy w poprawie wydolności fizycznej względem grupy pla-
cebo. Pomimo tego, nisoldypina zmniejszała umieralność i częstość zdarzeń
sercowych wśród chorych z dysfunkcją rozkurczową. Nifedypina SR w le-
czeniu rozkurczowej niewydolności serca nie znalazła jednoznacznego po-
twierdzenia klinicznego, lacydypina zaś poprawiała funkcję rozkurczową
już po miesięcznej terapii u pacjentów z łagodnym/średnim nadciśnieniem
tętniczym.

Werapamil oraz diltiazem wydają się również wykazywać pozytywny wpływ

na funkcję rozkurczową lewej komory, co wynikałoby z samego mechanizmu
działania, tj. zwalnianie częstości serca, wydłużenie okresu napełniania ko-
mór czy też pośrednio poprzez działanie przeciwnadciśnieniowe. Jednak
obecnie nie dysponujemy wiarygodnymi badaniami klinicznymi, aby zasto-
sowanie AKW w tej sytuacji klinicznej uznać za skuteczne czy chociaż bez-
pieczne.

140

WAŻNE BADANIA KLINICZNE

AKRONIM

BADANIA

PEŁNA NAZWA

BADANIA

OPIS

BADANIA

PRAISE 1

Prospective
Randomized
Amlodipine Survival
Evaluation Trial
(1996 r.)

• ocena skuteczności i bezpieczeństwa amlodypiny u chorych

z ciężką przewlekłą niewydolnością serca NYHA III i IV;

• 1153 chorych w tym 732 osoby z niewydolnością serca na tle

choroby niedokrwiennej serca, 421 osób na tle innej etiologii;

• EF <30%;
• czas obserwacji około 14 miesięcy.
Śmiertelność łącznie w grupie placebo wyniosła 38%,
a w grupie leczonej amlodypiną 33% (nieistotne statystycznie).
Znamiennych różnic nie wykazano u chorych z niedokrwienną
etiologią niewydolności serca. Natomiast u chorych
z kardiomiopatią rozstrzeniową o etiologii innej niż
niedokrwienna wykazano znamienne zmniejszenie
ryzyka zgonu o 46% w grupie z amlodypiną.

PRAISE 2

Prospective
Randomized
Amlodipine Survival
Evaluation Trial
(2000 r.)

• ocena śmiertelności ogólnej chorych z ciężką przewlekłą

niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna
leczonych dodatkowo amlodypiną;

• NYHA III i IV,
• 1652 chorych,
• EF <30%;
• czas obserwacji średnio 3,5 roku.
Wnioski: dodanie amlodypiny do standardowego leczenia
ciężkiej niewydolności serca o etiologii innej niż
niedokrwienna nie wpływa na śmiertelność całkowitą
(33,7% w grupie amlodypiny vs 31,7% w grupie placebo).

V-HeFT III

Vasodilator – Heart
Failure Trial III
(1996 r.)

• ocena skojarzenia felodypiny z ACE inhibitorem i diuretykiem

w terapii niewydolności serca w porównaniu z terapią ACE
inhibitorem i diuretykiem bez felodypiny;

• 450 chorych;
• NYHA II i III;
• podmiotowych NS;
Wnioski: dodanie felodypiny do terapii CHF
nie spowodowało pogorszenia przebiegu choroby.

DAVIT II

Danish Verapamil
Infarction Trial II
(1990 r.)

• ocena wpływu leczenia werapamilem ostrego zawału serca

z cechami niewydolności serca oraz bez cech niewydolności
serca;

• obserwacja 18-miesięczna;
• 1775 chorych;
Zmniejszenie śmiertelności w grupie bez niewydolności serca
otrzymującej werapamil w porównaniu z grupą placebo
(7,7% vs 11,8%); w grupie z objawami niewydolności serca
otrzymującej werapamil nie obserwowano istotnych
różnic pomiędzy grupą werapamilu a grupą placebo
zarówno w zakresie śmiertelności (17,9% vs 17,5%),
jak i w występowaniu powikłań sercowych (24,9% vs 24,9%).

Tabela 2: Ważne badania kliniczne z udziałem antagonistów kanałów wapniowych

w niewydolności serca

141

Zapamiętaj!

1. Nifedypina (I generacja pochodnych dihydropirydyny) jest przeciwwskaza-

na w zaawansowanej niewydolności serca ze względu na potencjalne dzia-
łanie inotropowo ujemne.

2. Amlodypina (III generacja pochodnych dihydropirydyny) jest lekiem bez-

piecznym u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca NYHA III-IV,
o etiologii innej niż etiologia niedokrwienna.

3. Werapamil jest podstawowym lekiem w leczeniu przewlekłej niewydolności

serca w przebiegu kardiomiopatii przerostowej.

4. Werapamil i diltiazem są przeciwwskazane w zaostrzonej niewydolności ser-

ca, gdyż mogą spowodować ciężką hipotonię, obrzęk płuc lub nagły zgon.

Warto przeczytać:

J. Sawicki: Antagoniści kanałów wapniowych w przewlekłej niewydolności
serca; Terapia 2002, 9 (1), 126.

T. Chamiec, A. Januszewicz, D. Liszewska-Pfejfer, E. Borowiecka (praca
zbiorcza): Główne leki kardiologiczne; Biblioteka Kardiologii Polskiej, PTK
1999.

H. Adamska-Dyniewska: Leki współczesne, które warto znać – część V;
Wydawnictwo Towarzystwa Terapii Monitorowanej, Łódź 2000.

AKRONIM

BADANIA

PEŁNA NAZWA

BADANIA

OPIS

BADANIA

MDPIT

Multicenter Diltiazem
Post-Infarction Trial
(1988 r.)

Diltiazem u osób po zawale serca bez cech niewydolności serca
zmniejszał częstość ponownego zawału, nie wpływając na
częstość zgonu. U chorych po zawale z wyjściową EF<40%
powodował częstsze występowanie niewydolności serca.

DIDI

Diltiazem in Dilated
Cardiomyopathy
(1996 r.)

Diltiazem powodował w kardiomiopatii rozstrzeniowej poprawę
parametrów hemodynamicznych i tolerancji wysiłku.

INTERCEPT

Incomplete Infarction
Trial of European
Research
Collaborators
Evaluating Prognosis
post-Thrombolysis
(1995 r.)

Diltiazem SR u pacjentów po zawale serca leczonych
fibrynolitycznie powodował istotne zmniejszenie częstości
ponownych zawałów, ryzyka zgonu i konieczności
rewaskularyzacji, u pacjentów z niewydolnością serca
powodował zaś gorsze rokowanie.

142

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Kardiologia praktyczna 5 Niewydolność serca (2)
Kardiologia praktyczna 5 Niewydolność serca (2)
kardiologia, Pytania z Niewydolności Serca
Przewlekla niewydolnosc serca, Kardiologia
Układ krążenia - Niektóre aspekty leczenia chorych z niewydolnością serca, EKG(1), Kardiologia
OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA po 2005, Kardiologia
Oporna niewydolność serca kurs do kardiologii Anin
Kardiologia praktyczna 4 Zaburzenia rytmu serca (2)
Kardiologia praktyczna 4 Zaburzenia rytmu serca (1)
Ostra niewydolnosc serca (2), IV rok Lekarski CM UMK, Kardiologia, Ćwiczenia, Prezentacje
Niewydolność serca(1), Fizjoterapia, Kardiologia
Kardiologia praktyczna 3 Choroba niedokrwienna serca (1)

więcej podobnych podstron