Glikozydy nasercowe

20.10.2014


prof. B. Okopień

Naturalne źródła:

-

naparstnica purpurowa: digitoksyna, gitoksyna

-

naparstnica wełnista: acetylodigitoksyna, acety-
lodigoksyna

-

strofantowiec: strofantyna G (uabaina)

-

strofantowiec Kombe: strofantyna K

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zależy od
stopnia rozpuszczalności w wodzie:

-

glikozydy dobrze wchłaniające się (70-100%):
digitoksyna, acetylodigitoksyna, metylodigoksyna

-

średnio wchłaniające się (20-70%): lanatozyd C,
digoksyna

-

nie wchłaniające się (<2%): pochodne strofan-
tyny

Tab. Wiązanie się glikozydów z białkami osocza
Najczęściej w Polsce stosowany jest preparat dożyl-
ny digoksyny. Wszystkie glikozydy są lekami o
wąskim indeksie terapeutycznym, więc różnica
między dawką działającą i toksyczną jest niewielka.
Z tego powodu zaleca się monitorowanie stężenia
glikozydów we krwi. Ograniczeniem jest koszt ter-
apii monitorowanej i niewielka ilość ośrodków w
Polsce, które ją prowadzą. Pozostaje monitorowanie
stanu klinicznego, EKG, zaburzeń elektrolitowych.
Biotransformacja glikozydów. Glikozydy hy-
drofilne (pochodne strofantyny) nie ulegają me-
tabolizowaniu. Glikozydy lipofilne (digoksyna,
digitoksyna) ulegają hydrolizie do genin, hydroksy-
lacji, kondensacji do hydrofilnych i nieaktywnych
produktów; metylodigoksyna ulega odmetylowaniu
do digoksyny. Dodatek grupy metylowej zwiększa
wchłanianie, ale do aktywacji wymagana jest
sprawna wątroba.
Okres półtrwania zależy od stopnia wiązania z bi-
ałkami oraz od hydrofilności glikozydów. Najkrótszy
ma strofantyna G (14 godz.), następnie mety-
lodigoksyna (40 godz.) i digoksyna (48 godz.), a na-
jdłuższy digitoksyna (96 godzin).

Działanie farmakologiczne glikozydów:

-

zwiększenie siły, amplitudy i szybkości skurczu
(działanie inotropowe dodatnie) mięśnia ser-
cowego

-

skrócenie czasu skurczu (dłuższa pauza rozkur-
czowa, przedłużenie okresu refrakcji), skurcz jest
krótszy ale bardziej efektywny, co daje lepsze
wypełnienie krwią komór, zmniejszenie zastoju
krwi w przedsionkach, lepsze ukrwienie mięśnia
sercowego.

Glikozyd działa jak olej do pompy. Pacjent z
niewydolnością serca ma zastój nad płucami
(trzeszczenia, rzężenia drobnobańkowe), obrzęki.
Działanie glikozydu polega na zwiększeniu wyrzutu
i zmniejszeniu obrzęku. Mogłoby się wydawać, że
zwiększy to konsumpcję tlenu, ale tak nie jest. Dzię-
ki przedłużeniu okresu rozkurczu poprawia się ukr-
wienie warstwy podwsierdziowej, dotlenienie
paradoksalnie ulega poprawie. Niektóre starsze po-
dręczniki opisują to jako ekonomizację pracy mięś-
nia sercowego, praca wolniejsza i silniejsza,
mniejsze zużycie tlenu przy poprawie pompowania.
Wpływ na układ bodźcoprzewodzący

-

hamowanie wywarzania bodźców (dz. chrono-
tropowe ujemne)

-

hamowanie przewodnictwa, zwłaszcza AV (dz.
dromotropowe ujemne)

-

zwiększenie pobudliwości mięśnia sercowego na
bodźce (dz. batmotropowe dodatnie). Przy de-
presyjnym wpływie na węzeł zatokowy: pow-
stanie pobudzeń przedwczesnych z ośrodków II i
III-rzędowych i allorytmii (bigeminia, trigem-
inia).

Dlatego u pacjentów z blizną upośledzającą prze-
wodnictwo AV lub innej patologii AV glikozydy są
przeciwwskazane. Molekularnie w ich działaniu
chodzi o wymiennik sodowo-potasowy i zwiększenie
dostępności wapnia dla elementów kurczliwych. To
samo działanie z wapniem prezentują tzw. nowe
leki inotropowo-dodatnie. W praktyce żaden z tych
nowych związków zwiększających dostępność wap-
nia dla mięśniówki nie wytrzymał próby czasu.
Wpływ na rytm pracy serca:

-

glikozydy naparstnicy zwalniają czynność serca
głównie na drodze odruchu z NC X (atropina
znosi tę bradykardię) oraz częściowo (duże daw-
ki) na skutek bezpośredniego działania ujemnego
chrono- i dromotropowego

-

glikozydy typu strofantyny (strofantyny G i K)
podawane drogą dożylną nie zwalniają czynności
serca

Stopień
wiązania

Glikozydy

Działanie

znaczny

digitoksyna (95%),
acetylodigitoksyna

wolne, po
wysyceniu białek

średni

digoksyna (30%)

średnio szybkie

niski

strofantyna (5%),
metylodigoksyna (10-15%)

bardzo szybkie

z

1

4

Zmiany w EKG:

-

przedłużenie odcinka PQ wskutek zahamowania
przewodnictwa AV

-

skrócenie odcinka QT przez skrócenie czasu
skurczu (dz. inotropowo dodatnie)

-

obniżenie odcinka ST poniżej linii izoelek-
trycznej (miseczkowate ST) to obraz wysycenia
glikozydami. Podobny obraz występuje w choro-
bie wieńcowej, ale różni się tym, że ST w choro-
bie wieńcowej są skośnie lub płasko obniżone, a
w przedawkowaniu glikozydów łódkowate lub
miseczkowate.

Warto zapamiętać, że niezwykle pomocnym i bard-
zo prostym badaniem jest precyzyjne zebranie
wywiadu. Jeżeli wiadomo, że pacjent jest po zawale
lub ma wieńcówkę, prawdopodobieństwo nałożenia
się terapii glikozydami z niedokrwieniem serca jest
bardzo duże i wskazane jest wykonanie do-
datkowych badań. Same łódeczkowate, wklęsłe ob-
niżenie ST może być dowodem wysycenia orga-
nizmu glikozydami i nie są patologią.
Wpływ na inne narządy. Skurcz naczyń jamy
brzusznej (śledziony, wątroby, jelit) i przemiesz-
czenie krwi do nerek oraz zwiększenie przepływu
krwi przez nerki. Działanie moczopędne na sku-
tek skurczu naczyń trzewnych; zwiększenie przesą-
czania kłębuszkowego. Zwiększenie napięcia i
perystaltyki mięśni gładkich jelit (wymioty,
biegunki).
Objawy zaburzeń czynności serca

-

bradykardia do 40-50/min, a w końcowej fazie
częstoskurcz komorowy przy tętnie słabo
wyczuwalnym, mało wypełnionym

-

blok przewodzenia AV

-

ekstrasystolie z II i III-rzędowych ośrodków

Współistnienie bloku przewodzenia AV i ujawnienie
częstotliwości nadawcy rytmu z komór = tzw.
„częstoskurcz z blokiem”. Jest to najgorsze
powikłanie stosowania glikozydów, bardzo trudne
do leczenia farmakologicznego.
Interakcje.

-

jony wapnia i witamina D wzmagają działanie i
toksyczność glikozydów. Gdy współwystępuje
osteoporoza leczenie jest ściślej kontrolowane.
Pacjenta należy wypytać czy sam sobie kupuje
suplementy wapnia lub witaminy D.

-

leki moczopędne powodujące hipokaliemię oraz
z tego powodu glikokortykosteroidy, insulina i
amfoterycyna zwiększają toksyczność glikozydów

-

leki S

+

(sympatykomimetyczne), rezerpina dają

niebezpieczeństwo arytmii

Leczenie ostrej niewydolności serca. Ostra
niewydolności komory lewej (obrzęk płuc) to stan, w

którym pacjent dusi się własnymi płynami ustro-
jowymi. Podstawowym działaniem jest podanie in-
tensywnego odwodnienia diuretykami pętlowymi.
Dopiero po odwodnieniu zastanawiamy się do tego
na jakim tle doszło do obrzęku płuc (OZW, arytmia,
zapalenie mięśnia sercowego, ostra mocznica,
uszkodzenie nerek, przełom nadciśnieniowy lub in.).
Leki w ostrej NS: wazodilatatory, diuretyki, leki in-
otropowe, wspomaganie mechaniczne.
Czasami opisuje się zaburzenia widzenia po
glikozydach. Opisywane jako widzenie w żółtej
lub niebieskiej poświacie. Nie jest to działanie
częste, ale trzeba o nim pamiętać, ponieważ może
być sygnałem ostrzegawczym przy przedawkowaniu
glikozydów. Należy pacjentów wypytywać o
pogorszenie widzenia.
Zalecenia ESC. W leczeniu przewlekłej niewydol-
ności serca, w trakcie terapii nawet 10-krotnie
zwiększa się dawka początkowa diuretyków pęt-
lowych, tiazydowych i tiazydopodobnych. To
znaczy, że na początku stosuje się małe dawki,
wzrastające z czasem i progresją choroby.
Jeśli chodzi o diuretyki oszczędzające potas, to
wśród pacjentów rozróżnia się osoby przyjmujące i
nie przyjmujące ACE inhibitorów. Gdy osoba
bierze ACEi, dawka diuretyku oszczędzającego
potas jest dwukrotnie niższa i obowiązuje kontrola
stężenia potasu w surowicy. U pacjentów, u których
prowadzono rzetelną kontrolę potasu raz na 2-3
miesiące, konieczność hospitalizacji była prawie 8
razy niższa.
β-blokery. Im większa dawka, tym większa ko-
rzyść kliniczna w niewydolności serca, dlatego
dążymy do dawki docelowej. Nie należy odstawiać
nagle. Z zasady nie odstawiamy również w dekom-
pensacji, ale jeżeli np. w toku niewydolności serca
pacjent wpada w obrzęk płuc to trzeba odstawić
(logiczne myślenie przede wszystkim).
Odpowiedzią organizmu na niewydolność serca jest
pobudzenie układu sympatycznego i wzrost stężenia
katecholamin. W klasie I organizm sobie radzi, ale
w klasie II-III aminy katecholowe zaczynają szkodz-
ić. Akcja serca jest przyspieszona, rośnie zużycie
tlenu, dochodzi do włóknienia i twardnienia serca,
w efekcie czego zmniejsza się podatność rozkur-
czowa i pogarsza napełnianie. β-adrenolityk prz-
erywa błędne koło i może zmniejszyć wygórowaną
aktywność sympatyczną.
Sprawdziło się to z β-blokerami takimi jak: bisopro-
lol, metoprolol, karwedilol, nebiwolol, natomiast nie
sprawdziło się z blokerami, które wykazują jakąkol-
wiek aktywność własną sympatykomimetyczną:

z

2

4

atenolol, acebutolol, betaksolol, celiprolol. Są one
absolutnie przeciwwskazane.
Terapię β-blokerami zaczyna się od bardzo małej
dawki, po czym przez wiele tygodni lub miesięcy
dąży się do jak największej, tolerowanej dawki. Jest
to dawka, która albo nie powoduje zbyt dużej
bradykardii, albo nie będzie powodowała jawnego
zaostrzenia obrzęków. Stanowisko europejskie
mówi, ze obniża się HR poniżej 70/min.
Warto wiedzieć, że metoprolol ma zarejestrowane
dwie sole. Bursztynian do przewlekłego leczenia
niewydolności serca i choroby wieńcowej oraz win-
ian w zaburzeniach rytmu serca.
Tolerancja β-blokady w niewydolności serca jest
dobra. Ustaje uczucie strachu, pobudzenia,
tachykardii; pacjenci czują się dobrze. Rzadko do-
chodzi się w medycynie do sytuacji, gdzie badania
wykazują zmniejszenie śmiertelności przez leki. β-
blokery zmniejszają częstość hospitalizacji, która u
pacjentów z niewydolnością serca wiąże się z bard-
zo dużym ryzykiem ciężkiego zapalenia płuc z
powodu obrzęku płuc.
Inhibitory ACE. Wraz ze wzrostem dawki, rośnie
korzyść kliniczna w niewydolności serca, dlatego
dążymy do maksymalnej tolerowanej dawki (nie
działającej zbyt silnie hipotensyjnie).
Największą korzyść odnoszą pacjenci z kombinacją
tych dwóch grup leków. Muszą być tak połączone
aby nie wywołać nadmiernej hipotensji. Nie każdy
pacjent zniesie takie połączenie i niektórzy będą
wpadać w hipotensję.
Mają udokumentowane efekty na umieralność/
hospitalizacje. Planując terapię pacjenta na dłuższy
czas lepiej dobierać inhibitory ACE tkankowej.
Jednym z najnowszych jest zofenopril (badania
SMILE), który jest zalecany. W przypadku braku
tolerancji u pacjentów można stosować sartany.
Antagoniści aldosteronu (spironolakton). Dawko-
wanie jest następujące:

-

u chorych leczonych IKA: 12,5-25 mg/doba

-

u chorych bez IKA: 25-50 mg/d

-

dawka podtrzymująca: 25 mg/d

Istnieje rzadka grupa pacjentów, którzy nie tolerują
ani IKA ani sartanów. IKA mogą u małej części
populacji upośledzać smak, więc ryzykowne
byłoby podawanie ich Gordonowi Ramsay’owi.
W niewydolności serca redukcję śmiertelności dają
wielonienasycone kwasy tłuszczowe (9%). Najwięk-
szą poprawę daje połączenie hydralazyny i nitratu
(wynika to z rozpowszechnienia takiego rozwiązania
w USA). Działają przez zmniejszenie pre- i after-
load.

Nowe klasy leków przeciwdławicowych.
Iwabradyna. To selektywny lek chronotropowy,
zalecany jako pierwszy wybór w nietolerancji lub
przeciwwskazaniach do β-blokerów (klasa IIa/B).
Jest to jedyny lek, który jest w stanie zwolnić czyn-
ność węzła SA w sposób wybiórczy. Działa na
specyficzny kanał potasowy I

f

w komórkach

węzła zatokowego zwalniając częstość wyładowań.
Nie jest absolutnie selektywny, ponieważ pokrewny
kanał I

h

istnieje w komórkach siatkówki, dlatego

możliwe jest działanie niepożądane w postaci
błysków (flash), które jednak dotyczy małej części
chorych.
Iwabradyna vs propranolol: oba leki są w stanie
zwolnić węzeł SA, przy czym przy obu lekach
następuje zwolnienie zarówno w spoczynku jak i w
wysiłku. Propranolol przy okazji wpływa na naras-
tanie ciśnienia w LK znacznie je zmniejszając, co
zmniejsza siłę skurczu. Iwabradyna nie upośledza
siły skurczu w spoczynku i nie wpływa na tempo jej
narastania podczas wysiłku. Do iwabradyny nadają
się ludzie, którzy nie tolerują β-blokady, osoby z
blokiem przewodzenia, zaawansowaną miażdżycą,
astmą oskrzelową itd. U pacjentów z NYHA II i
więcej, którzy nie zwalniają poniżej 70/min pod
wpływem β-blokady NFZ refunduje iwabradynę.
Efekty działania β-blokerów. Korzystne:

-

obniżenie ciśnienia tętniczego

-

osłabienie siły i kurczliwości serca

Niekorzystne:

-

skurcz naczyń, wzrost oporu

-

skurcz oskrzeli

-

osłabienie odpowiedzi tkankowej na insulinę

-

blokada węzła AV dawniej uważane za bezwzglę-
dne przeciwwskazanie, a obecnie duża część pac-
jentów ma założone stymulatory (u nich jest to
przeciwwskazanie względne)

-

ujemne działanie inotropowe

Leki metaboliczne. Są dozwolone w terapii sko-
jarzonej lub przypadkach nietolerancji leków kon-
wencjonalnych (IIb/B). Działają cytoprotekcyjnie
przez poprawę wykorzystania zasobów energety-
cznych podczas niedokrwienia. Blok oksydacji
kwasów tłuszczowych na poziomie enzymu 3-KAT
(długołańcuchowej tiolazy 3-ketoacylo-CoA) prowa-
dzi to do zwiększenia utylizacji glukozy
Zapobiega niedoborowi wewnątrzkomórkowego
ATP i kwasicy, wywiera efekt ochronny na kardio-
miocyty, może mieć możliwe dodatkowe korzyści
np. w niewydolności serca.
β-oksydacja jest w porównaniu do oksydacji glukozy
znacznie bardziej tlenochłonna. Hamowanie β-
oksydacji powoduje zmniejszenie zużycie tlenu przy

z

3

4

tej samej produkcji energii. Wskazania do stosowa-
nia tej grupy leków to ogólnie stabilna choroba
wieńcowa. Najbardziej korzystnie działają u pacjen-
tów z częstymi napadami bólów wieńcowych (od-
bierane przez receptory metabotropowe, wynikają z
wewnątrzkomórkowej kwasicy , która jest zm-
niejszana przez tą grupę leków).
Do leków metabolicznych należą:

-

trimetazydyna (po.)

-

ranolazyna (iv.)

-

perheksylina

-

etomoxir

Antagoniści wapnia. Do tej grupy leków zalicza
się:

-

DHP — pochodne dihydropirydyny

-

NDHP — nie dihydropirydynowe

Działają na naczynia oporowe i serce. Wapń przys-
piesza czynność serca i przewodzenie oraz zwiększa
siłę skurczu, a w naczyniach powoduje skurcz.
Zablokowanie wolnych kanałów wapniowych (L =
long lasting) zmniejsza napływ wapnia, zwalnia ser-
ce, rozkurcza naczynia.
Nimodypina. Jest stosowana w neurologii i neu-
rochirurgii. Do naczyń wieńcowych powinowactwo
ma felodypina. Czas działania: niektóre działają
krótko (nifedypina, nirendypina), a niektóre bardzo
długo (amlodypina, lacydypina, lerkanidypina).
Dihydropirydyny oprócz siły skurczu naczynia
wpływają na proliferację mięśniówki. W NT i mi-
ażdżycy podawanie antagonistów wapnia zwalnia
przyrost ściany na grubość.
Werapamil. Działa przede wszystkim na serce.
Oprócz niego jest gallopamil, anipamil i inne
pochodne fenyloalkiloaminy. Diltiazem należy do
osobnej grupy. Jest na rynku od lat 80, charak-
teryzuje się powinowactwem podobnym do naczyń
i serca. Z punktu widzenia klinicznego miał ważny
efekt obwodowy, tzn. silny efekt cholinolityczny.
Ma to istotne znaczenie u osób z przerostem
prostaty, zaburzeniami akomodacji, osób nad-
wrażliwych zmiany rytmu serca.
Zalety antagonistów wapnia to neutralność meta-
boliczna (podobnie jak IKA nie prowadzą do
hiperglikemii, hiperlipidemii, w przeciwieństwie do
diuretyków, β-blokerów nieselektywnych); nefropro-
tekcja, efekt antyarytmiczny, efekt przeciwniedokr-
wienny, zwolnienie progresji przerostu mięśnia LK.
Wady Ca-blokerów.
nie-DHP

-

zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego (u
osób NYHA I/II możliwe jest pogłębienie
niewydolności serca)

-

zaparcia

-

impotencja

DHP

-

obrzęki hydrostatyczne (zwłaszcza kostek i po-
dudzi) przez rozszerzanie naczyń oporowych;
dotyczy to pacjentów otyłych lub z zespołem
metabolicznym

-

bóle głowy przez rozszerzenie naczyń opono-
wych

-

zaczerwienienie twarzy, tzw. „rash”. Może przy-
pominać SLE, mogą dodatnio wychodzić bada-
nia immunologiczne np. fluorescencja jąderko-
wa.

Leki neutralne metabolicznie to antagoniści wapnia
i IKA/sartany, a niekorzystne metaboliczne są β-
blokery (zwłaszcza starsze, niehybrydowe, nieselek-
tywne) i diuretyki.

KS

z

4

4