Glikozydy nasercowe

Dr Jadwiga Nartowska

Glikozydy nasercowe

• Grupa związków o kiedyś ogromnym,

obecnie znacznie mniejszym, ale istotnym
znaczeniu w lecznictwie.

• Połączenie geniny o charakterze

steroidowym posiadającej pierścień
laktonowy przy węglu C-17 w położeniu β

z cukrami (1-5 cząsteczek cukru)
Ze względu na budowę pierścienia

laktonowego –podział na kardenolidy i
bufadienolidy.

steroidy

• Biogenetycznym prekursorem steroidów jest

skwalen związek o budowie liniowej –
powstający przez kondensację 2 jednostek C

15

-

farnezylo- pirofosforanu.

• Cyklizacja tlenku skwalenu- etap biosyntezy 2

biogenetycznych grup triterpenów lub
steroidów różniących się konfiguracją przy
węglu C-13

triterpeny czterocykliczne
lub triterpeny pięciocykliczne C-13 α -CH

3 lub

β

-H

steroidy (27 at. węgla) C 13 β - CH

3

Cyklizacja skwalenu

Aglikony glikozydów

nasercowych - biogeneza

• Wynik przemiany octanowej przez kwas

mewalonowy, powstanie steroidów

• Cholesterol – pośredni etap biosyntezy

• Po skróceniu łańcucha bocznego

powstaje pochodna pregnanu -

jednostka C

21

Kardenolidy - kondensacja steroidu z

jednostką C

2

Bufadienolidy - steroidu C

21

z

jednostką C

3

Biogeneza steroidów

Biosynteza kardenolidów

Kardenolidy i bufadienolidy

Ważne szczegóły struktury

kardenolidów

• Pierścień laktonowy 5 – członowy

nienasycony w pozycji 17β

• Grupa OH przy C

3

w położeniu β

• Grupa OH przy C

14

w położeniu β

Grupy OH przy C-

16

i C-

12

–wpływ na aktywność

C

19

- grupa metylowa, metoksylowa lub

aldehydowa

Znane są kardenolidy z grupą ketonową w

pozycji 11 lub 12.

Ważne szczegóły budowy

bufadienolidów

• Pierścień laktonowy 6 - członowy

nienasycony w pozycji 17β

• Grupa OH przy C

3

w położeniu β

• Grupa OH przy C

14

w położeniu β

• Grupy OH w pozycjach 5,6,8,16

zawsze w położeniu β

• Grupa ketonowa w pozycji 16 lub

aldehydowa przy węglu 19

Aglikony kardenolidów

Cukry w glikozydach

nasercowych

• Są monocukry o zredukowanych

grupach hydroksylowych przy C-

2

i C-

6

, określane nazwą

2,6 –deoksycukry np. digitoksoza
Ich pochodne podstawione w pozycji C-

3

grupą metylową np. cymaroza lub

acetylową np. D- acetylodigitoksoza

• Glukoza, ramnoza

2,6 –deoksycukry

Glikozydy nasercowe

• Znanych około 600 glikozydów

nasercowych

• Występują w Monocotyledones i

Dicotyledones

• Bufadienolidy i kardenolidy – nie

występują łącznie.

Występowanie glikozydów

nasercowych w w świecie roślin

Glikozydy nasercowe-

właściwości farmakologiczne

• Wpływ na komórki robocze mięśnia

sercowego i układ przewodzący serca

• Zwiększenie siły skurczu włókien mięśniowych
• Zwiększenie napięcia włókien mięśniowych
• Efekt- zwiększenie siły wyrzutu sercowego i

objętości wyrzutowej,

• poprawa przepływu krwi przez nerki –

ustąpienie obrzęków

• poprawa ukrwienia

Glikozydy nasercowe-

właściwości farmakologiczne

Wpływ na układ przewodzący serca-
• Zmniejszenie szybkości powstawania

impulsów – zmniejszenie częstości
skurczów serca

• Zmniejszenie przewodnictwa
• Efekt działania bezpośredniego i

przez układ autonomiczny

Kierunki działania na mięsień

sercowy

• Inotropowo dodatnie – zwiększenie siły skurczu
• Tonotropowo dodatnie –zwiększają napięcie

włókien mięśnia sercowego

• Dromotropowo ujemnie- hamowanie

przewodzenia w układzie przewodzącym serca

• Chronotropowo ujemne –przedłużają fazę

diastolityczną między skurczami

• Batmotropowo dodatnio – zwiększają pobudliwość

mięśni komór serca – niebezpieczeństwo tzw.

pobudzenia ektopowego – prowadzącego do

niemiarowości komorowych.

Mechanizm działania glikozydów

nasercowych

• Glikozydy nasercowe nie mają żadnego

bezpośredniego wpływu na

kurczliwość włókien mięśnia sercowego.

• Wpływ na procesy wymiany jonowej w

komórkach serca przez hamowanie

aktywności trifosfatazy adenozynowej

błon komórkowych - Na, K ATPazy oraz

na procesy gromadzenia i uwalniania

Ca w komórce

.

Mechanizm działania glikozydów

nasercowych

• ATP-aza Na, K wpływa na potencjał spoczynkowy

komórki w fazie polaryzacji oraz wymianę jonów

podczas repolaryzacji.

• Glikozydy nasercowe wiążąc się z ATP-azą zaburzają

transport jonów sodu i potasu przez błony komórkowe,

co powoduje stopniowe zwiększenie stężenia jonów

sodu, a zmniejszenie stężenia jonów potasu.

• Efekt- to zahamowanie wymiany między jonami sodu

znajdującymi się pozakomórkowo, a

wewnątrzkomórkowo znajdującymi się jonami Ca i

zwiększenie stężenia wolnych jonów Ca wewnątrz

komórek serca.

• Zatrzymanie jonów Ca przy zwolnionej repolaryzacji

zwiększa kurczliwość i pobudliwość komórek serca

powodując efekt inotropowy.

Losy w organizmie

• Poszczególne glikozydy wchłaniają się w

różnym stopniu z przewodu

pokarmowego.

• Najlepiej: digitoksyna, jej formy

zmetylowane lub zacetylowne i

digoksyna.

• Słabo :Lanatozyd C
• Szybkość działania odwrotnie

proporcjonalna do stopnia wiązania się z

albuminami osocza.

Losy w organizmie

• Digitoksyna wiąże się w 97 % z białkami,

zaczyna działać dopiero po 4-6 godz,

maksymalnie działając dopiero po 7-10 godz.

• Digoksyna i lanatozyd C wiążą się w 20-40 %

z albuminami, maksimum działania –po 3-5

godz.

• Kumulacja – konieczność dużej ostrożności w

stosowaniu

Digitoksyna -najsilniejsza kumulacja, słabiej

kumulują się digoksyna i lanatozyd C,

glikozydy cebuli morskiej kumulują się w

najmniejszym stopniu.

Toksyczność glikozydów

nasercowych.

• Jedne z najbardziej toksycznych leków
- niewielka różnica między wielkością dawki

leczniczej a toksycznej

Objawy zatrucia: zmniejszenie łaknienia, nudności,

wymioty i biegunka

objawy neurologiczne – bóle głowy, senność
Przedawkowanie - przymglenie widzenia i

zaburzenia w odbieraniu kolorów

Najbardziej niebezpieczne objawy; zaburzenia

rytmu serca - rzadkoskurcz, zaburzenia rytmu

przedsionków oraz szczególnie niebezpieczne

zaburzenia rytmu komór

Interakcje

• Chinidyna- powoduje 2-4 krotne

zwiększenie stężenia digitoksyny i
digoksyny zmniejszając ich
eliminację.

• Zwiększenie stężenia digoksyny w

osoczu- także chinina, werapamil,
nifedypina, amidaron oraz diuretyki
oszczędzające potas.

Interakcje

• Diuretyki nie oszczędzające potasu

mogą powodować na skutek
hipokaliemi - zmniejszenia poziomu
potasu -zatrucie glikozydami.

• Leki indukujące enzymy

mikrosomalne wątroby:
fenobarbital,fenytoina, fenylbutazon i
rifampicyna –zmniejszają skuteczność
digitoksyny przyspieszając jej
metabolizm.

Gatunki dostarczające

glikozydów nasercowych.

• Digitalis purpurea L. - Scrophulariaceae

• Digitalis lanata Ehrh. - Scrophulariaceae

• Convallaria majalis L. - Liliaceae

• Urginea maritima L. -Liliaceae

• Adonis vernalis L. - Ranunculaceae

• Strophanthus spp. - Apocynaceae
S. kombe Olivier, S. gratus Wall. S. hispidus

DC.

• Nerium oleander L. - Apocynaceae

• Thevetia neriifolia Juss. - Apocynaceae

• Helleborus niger L. - Ranunculaceae

Digitalis purpureae folium

• Digitalis purpurea L. Naparstnica

purpurowa Scrophulariaceae

Trędownikowate

Liście z rozetek liściowych zbierane w

pierwszym roku i łodygowe zbierane

w drugim roku.

Chemizm: glikozydy nasercowe ( 0,1-

0,4 %)

Digitalis purpureae folium

Wyizolowano ponad 30 związków, główne należące do

trzech serii to:

Seria A: pochodne digitoksygeniny : purpurea glikozyd A

i digitoksyna

Seria B: pochodne gitoksygeniny (16 – β –

hydroksydigitoksygeniny) purpurea glikozyd B i

gitoksyna

Seria E: pochodne gitaloksygeniny (16-

formylodigitoksygeniny) purpureaglikozyd E

( glukogitaloksygenina) i gitaloksyna
Glikozydy digitanolowe - aglikon typu pregnanu nie

działają nasercowo

Saponiny steroidowe typu spirostanu
Flawonoidy z grupy flawonów
Kwasy fenolowe: kawowy,chlorogenowy

Glikozydy kardenolidowe

naparstnicy purpurowej

Digitalis lanatae folium

• Digitalis lanata Ehrh. Naparstnica wełnista
• Scrophulariaceae –Trędownikowate
• Liście z rozetek liściowych zbierane w

pierwszym roku i łodygowe zbierane w drugim

roku uprawy, suszone w temp. 50 stopni C.

• Surowiec do otrzymywania digoksyny FPVI i

FPVII oraz lanatozydu C FP VI

• Digoxin,
• Półsyntetyczna pochodna – metylodigoksyna
• Bemecor, Landicor i Medigox

Digitalis lanatae folium

• Chemizm: glikozydy nasercowe (0,4 -1

%)

• Znane jest 60 glikozydów

nasercowych, dominują należące do 5
serii:

• seria A: pochodne digitoksygeniny:

lanatozyd A obecny w świeżym
surowcu oraz jego heterozydy wtórne –
acetylodigitoksyna i digitoksyna.

Digitalis lanatae folium

• Seria B: pochodne

gitoksygeniny:lanatozyd B,
acetylogitoksyna i gitoksyna

• Seria C: pochodne digoksygeniny

(12β-hydroksydigitoksygeniny)
lanatozyd C, acetylodigoksyna i
digoksyna.

Digitalis lanata

Digitalis lanatae folium

• Seria D: pochodne diginatygeniny –

lanatozyd D i acetylodiginatyna

• Seria E: pochodne gitaloksygeniny:

lanatozyd E, acetylogitaloksyna.

• Glikozydy digitanolowe
• Saponozydy steroidowe typu spirostanu
• Flawonoidy: glikozydy flawonolowe i

flawonowe

• Antrazwiązki

Convallariae herba

• Convallaria majalis L.
• Convalliaceae (Liliaceae)

-konwaliowate (Liliowate)

• Kwiatostan wraz z dwoma

otaczającymi go liśćmi lub same liście
zebrane w okresie kwitnienia rośliny.

• Chemizm: glikozydy nasercowe(0,1-0,5

%)

konwalia

Convallariae herba

• Znane jest około 40 glikozydów

kardenolidowych, główne:

• Konwalatoksyna i konwalozyd –pochodne

strofantydyny

• Konwalatoksol – pochodna strofantydolu

• Lokundiozyd – pochodna bipindogeniny

• Peryploramnozyd – pochodna peryplogeniny

• Saponozydy steroidowe poch. furostanu-

konwalamarozyd i poch. spirostanu

• Flawonoidy

• Olejek eteryczny zawierający głównie farnezol

Convallariae herba

Strophanthi semen

• Stophanthus gratus Franch. Strofant

wdzięczny

• Apocynaceae –Toinowate
Liana w Afryce
Chemizm: glikozydy kardenolidowe (3-8%)
Głównie strofantyna G (uabaina ramnozyd

uabageniny) 95 % kompleksu glikozydów)

Stofantyna G prawie nie absorbuje się po

podaniu doustnym i nie ulega kumulacji w

organizmie, nie zwalnia czynności serca

Podawana dożylnie – najczęściej w ostrej

niewydolności serca – już nie stosowana

Glikozydy kardenolidowe

Scillae bulbus

• Urginea maritima L. Baker (Drimia

maritima L.) cebula morska
odmiana biała (oszloch morski)

• Hyacinthaceae (Liliaceae) –

hiacyntowate (Liliowate)

Łuski białej odmiany cebuli morskiej

Scillae bulbus

• Glikozydy bufadienolidowe (do 4%)
• Glikozydy scylareniny: glukoscylaren A,

scylaren A

• Ze scylarenu A w wyniku hydrolizy

enzymatycznej odłącza się cząsteczka
glukozy dając proscylarydyną A stosowaną
w lecznictwie - w małym stopniu ulega
kumulacji

• Proscillaridin i Talusin

Scillae bulbus

Adonidis vernalis herba

• Adonis vernalis L.
• Ranunculaceae –Jaskrowate
• Ziele miłka wiosennego zbierane w okresie

kwitnienia

• Chemizm: glikozydy kardenolidowe
0,25 %
Adonitoksyna – poch adonitoksygeniny,

cymaryna – poch strofantydyny

Surowiec – obecnie bez znaczenia leczniczego

Helleborus niger L., Nerium oleander L.,

Thevetia neriifolia Juss.

• Ciemiernik biały – glikozydy bufadienolidowe –

helebryna-toksyczność

• Oleander pospolity- poch. z rejonu M.

Śródziemnego

• Liście –glikozydy kardenolidowe, oleandryna

poch. oleandrygeniny

• Tewetia - poch. z tropikalnej Ameryki
• Nasiona zawierają kardenolidy
• Główne to: tewetozydy poch. digitoksygeniny
Sri –Lanca - próby samobójcze – 3 - 4 nasion.