diagnostyka hiperlipidemii

surowica

mętna (mleczna), TG

 4,0 g/l

klarowna TG  4,0

g/l

lipidogram

surowica 12 h w 4

o

C

nad mętną surowicą

obecna warstwa

śmietankowa (kożuszek

tłuszczu)

V lub III

warstwa

śmietankowa

nad

przejrzystą

surowicą

typ I

su

ro

wica

m

ętna

II b, III, IV

diagnostyka hiperlipidemii

5 rodzajów lipoprotein

1. chylomikrony

2.

lipoproteiny

o małej gęstości – LDL

3. lipoproteiny

o pośredniej gęstości - IDL

4.

lipoproteiny

o dużej gęstości – HDL

5.

cholesterol całkowity – CHOL

6.

trójglicerydy – TG (VLDL)

wprowadzenie do komórki „nie zamówionego" cholesterolu

nagromadzenie utlenionego cholesterolu grozi

miażdżycą naczyń krwionośnych

utleniony LDL może „ominąć" zabezpieczenia

LDL dostarcza (zależne od zapotrzebowania) całą frakcję

cholesterolową bezpośrednio do komórek  budulec

niezbędny w procesach ich regeneracji

cholesterol LDL jest bezpośrednim sprawcą choroby niedokrwiennej serca



poziomu LDL -  ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca

regularny wysiłek fizyczny  podwyższenie poziomu HDL

istotne znaczenie  stosunek ilości całkowitego

cholesterolu do ilości cholesterolu HDL



dla mężczyzn - < 4,0



dla kobiet - < 3,5

wyższy poziom HDL  mniejsze ryzyko wystąpienia

choroby niedokrwiennej serca

cholesterol HDL odgrywa kluczową rolę w przemianie tłuszczów 

lipoproteina odpowiedzialna za transport utlenionego cholesterolu i

trójglicerydów do wątroby

HDL wypłukuje LDL ze ścianek naczyń krwionośnych  większa

elastyczność naczyń  zapobieganie powstawania miażdżycy

podwyższony poziom trójglicerydów ma większy wpływ na

podniesienie ryzyka zawału serca czy udaru mózgu niż

podwyższony poziom cholesterolu

w Polsce za wartości prawidłowe stężenia trójglicerydów w

surowicy lub osoczu krwi przyjmuje się:



35 - 135 mg/dl (0,40 - 1,54 mmol/l) u kobiet



40-160 mg/dl (0,45 - 1,82 mmol/l) u mężczyzn



<100 mg/dl (<1,13 mmol/l) u dzieci

trójglicerydy są tzw. frakcją lipidową we krwi  krążą one w postaci

niewielkich krystaloidów stanowiąc potencjalne zagrożenie dla

elastyczności ścian naczyń krwionośnych

przy podwyższonym poziomie trójglicerydów dochodzi do

stwardnienia naczyń czyli miażdżycy

kortykosteroidów, hormonów płciowych, kwasów żółciowych, wit. D



materiał budulcowy lipoprotein i błon komórkowych

synteza cholesterolu w wątrobie jest częściowo regulowana dietą

w tkankach jest utrzymywana równowaga cholesterolowa



CHOLESTEROL



CHOLESTEROL

ORGANIZM

DIETA

SYNTEZA

WĄTROBOWA

cholesterol

DYSLIPIDEMIA - definicja



cholesterol całkowity (CHOL) < 200 mg/dl



lipoproteiny o małej gęstości (LDL) < 130 mg/dl



lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) > 40 mg/dl



trójglicerydy (TG) < 160 mg/dl

zaburzenie gospodarki

lipidowej organizmu

wartości prawidłowe:

typ

frakcje elektroforetyczne

stężenie w

osoczu

test

wirówkowy

CHM



-LP

FP

pre



-LP

CHOL

TG

CHM

opalesc

-encja

I

II

III

IV

V

CHO

L:TG

typy: I i V – rzadko, często II A lub B, IV – najczęściej wtórna, III – dobrze odpowiada na

leczenie dietetyczne

wysoki poziom CHM i TG, obniżona aktywność lipolityczna – czynnik ryzyka

stanów zapalnych trzustki

typ II A – hiperbetalipoproteinemia – wysoki LDL i

CHOL – bardzo wysokie zagrożenie miażdżycą

typ II B – wysoki LDL, VLDL + CHOL i TG – wysokie

zagrożenie miażdżycą

nagromadzenie frakcji pośrednich – efekt - wysoki CHOL i TG – duże

zagrożenie miażdżycą (tzw: szerokie beta)

wysoki poziom LDL i TG – zagrożenie miażdżycą, zwłaszcza wtórne do

cukrzycy i nadużywania alkoholu

wzrost VLDL, IDL i CHM – efekt – wysoki poziom TG i umiarkowanie

podwyższony CHOL - miażdżyca



hipercholesterolemia



hipertriglicerydemia



hiperlipidemia mieszana

Europejskie Towarzystwo Badań Miażdżycy - 1992 rok



hiperlipidemie pierwotne



występujące często



występujące rzadko



dyslipidemie wtórne



dyslipidemie polekowe



rodzinna hipercholesterolemia



rodzinna hipertriglicerydemia



rodzinna mieszana hiperlipidemia



rodzinna dysbetalipoproteinemia



rodzinna dyslipidemia



wielogenowa hipercholesterolemia

występujące

często

rodzinna

hiper-CHOL

rodzinna

hiper-TG

rodzinna

mieszana

hiperlipidemia

rodzinna dys –β-

lipoproteinemia

rodzinna

dyslipidemia

wielogenowa

hiper-CHOL

mutacja R-LDL

brak wychwytu

LDL,  LDL



CHOL + TG



HDL



CHOL + TG i

apo-B



CHM, CHOL-

VLDL,



-VLDL +

IDL

mutacja apoE



CHOL + TG i

apo-B



CHOL + CHOL-

LDL

MIC (u

homozygot w I

lub II dekadzie

życia), żółtaki

otyłość, alkohol,

ryzyko OZT i MIC

?

żółtaki. otyłość

żółtaki. ryzyko

MIC

otyłość,

cukrzyca,

niedoczynność

przytarczyc

ryzyko MIC



ryzyka MIC

proporcjonalne

do poziomu CHOL

typ II a lub II b

typ IV lub V

typ II a, II b, IV

typ III

typ IIII

typ IV

cecha autosomalna, dominująca

nie dziedziczna

ZABURZENIE

PRZYCZYNY

DANE KLINICZNE

abetalipoproteinemia

niedobór apo- B



CHOL i TG,vit A, D, E, złe

wchłanianie tłuszczów, ataksja itd..

rodzinna

hipoalfalipoproteinemia

HDL 30- 35mg%



ryzyka MIC, cecha autosomalna,

dominująca

choroba tangierska

brak lub niedobór

HDL

odkładanie CHOL w tkankach,

pomarańczowe zabarwienie

migdałków, hepatomegalia itd....

rodzinna

hiperalfalipoproteinemia

HDL 70-75mg%

zmniejszone ryzyko MIC +

długowieczność

rodzinny niedobór LCAT



CHOL

MIC, zmętnienie rogówki,

uszkodzenie nerek

rodzinny niedobór

apolipoprotein A-I i C-III

blok w syntezie

apo A-I, apo C-III

MIC, żółtaki podeszew stóp,



HDL, zmętnienie rogówki

choroba rybiego oka

wada syntezy apo

A i apo A-II



HDL, ciężkie zmętnienie rogówki

apo A-I Milano

zamiana arg. na

cyst. w apo A-I



HDL bez zwiększenia ryzyka MIC



kępki żółte czyli żółtaki są żółtawymi zmianami grudkowymi,

które najczęściej pojawiają się w obrębie powiek



żółtaki wiążą się z gromadzeniem się nadmiaru cholesterolu w

skórze



żółtaki dotykają osoby w czasie marskości żółciowej wątroby,

a także w stanach hipercholesterolemii rodzinnej

dyslipidemie polekowe

substancja/lek

dyslipidemia

alkohol

hipertrigicerydemia

glikokortykosteroidy

hipertrigicerydemia

estrogeny

hipertrigicerydemia +  HDL-

CHOL

progesteron



HDL-CHOL

steroidy anaboliczne



HDL-CHOL

tiazydy, diuretyki pętlowe

hipertrigicerydemia +  LDL-

CHOL

nieselektywne



- adrenolityki



HDL-CHOL



cukrzyca (typ 2)



nadwaga, otyłość



żółtaczka mechaniczna



PBC



PZW



zespoły nerczycowe



niedoczynność tarczycy



zespół Cushinga



paraproteinemia



glikogenozy



niedoczynność przedniego

płata przysadki



lipodystrofie



toczeń rozsiany



porfiria



przewlekły stres



ciąża



niewłaściwa dieta

czynniki

poddające się

wpływom

medycznym

czynniki nie

poddające się

wpływom

medycznym

czynniki poddające się

wpływom medycznym

dyslipidemia



zwiększenie stężenia lipidów i lipoprotein surowicy



otyłość brzuszna



insulinooporność, hiperinsulinizm



cukrzyca (typ 2)



nadciśnienie tętnicze



gotowość prozakrzepowa



brak aktywności fizycznej



palenie papierosów



nadmierne spożywanie alkoholu





wytwarzania anionów ponadtlenkowych



mikroalbuminuria

czynniki nie poddające

się wpływom medycznym



wiek



płeć



genotyp aterogenny



występowanie objawów miażdżycy w bliskiej rodzinie

hiperlipidemia sprzyjająca rozwojowi miażdżycy

występuje u ok. 15 % dorosłej populacji Polski

dyslipidemia

górny poziom cholesterolu we krwi dla konkretnego

wieku nie powinien przekraczać:



< 20 r. ż. - < 150 mg/dL



20 - 29 r. ż. - < 180 mg/dL



30 - 39 r. ż. - < 200 mg/dL



> 40 r. ż. - < 220 mg/dL

gdy chociaż jeden z wymienionych niżej parametrów przekracza

wartości wskazane podjęcie działań profilaktycznych

1.

cholesterol całkowity powyżej 200 mg/dL

2.

cholesterol HDL poniżej 40 mg/dL

3.

poziom cukru na czczo powyżej 110 mg/dL

4.

ciśnienie tętnicze powyżej 140/90 mm Hg

5.

obwód pasa



u kobiet powyżej 88 cm



u mężczyzn powyżej 102 cm



ograniczenie spożycia tłuszczów zwierzęcych i zwiększenie

spożycia tłuszczów i steroli roślinnych oraz ryb, warzyw i

owoców



zwiększenie codziennej aktywności fizycznej np. do 30 minut

szybkiego spaceru



zaprzestanie palenia papierosów



zredukowanie nadwagi (rozważyć leczenie!)

szereg badań dowodzi, że ilość cholesterolu podnosi się w czasie

stresów emocjonalnych

lipidy

stężenie (mg/dl)

prawidłowe

zalecane

CHOL całk.

< 200

< 180

LDL-CHOL

< 130

< 110

HDL-CHOL

> 35

> 55

TG

< 155

< 120

ustalenie typu dyslipidemii

odpowiednia dieta przez 6 miesięcy !!!



ograniczenie spożycia tłuszczów nasyconych (pochodzenia

zwierzęcego)



ograniczenie spożycia cholesterolu



ograniczenie spożycia cukrów prostych



 spożycia pokarmów bogatobiałkowych, ubogich w tłuszcze

nasycone



 spożycia węglowodanów złożonych i błonnika



 spożycia kwasów tłuszczowych jedno- i wielonienasyconych z

rodziny omega 3 i omega 6



błonnik pokarmowy – znane są dwa rodzaje błonnika: rozpuszczalny i `

nierozpuszczalny w wodzie



błonnik rozpuszczalny występuje m.in. w jabłkach, grejpfrutach, otrębach i

brokułach



kapsaicyna – znajduje się w papryce chili - oprócz działania

przeciwzapalnego, obniża poziom trójglicerydów i LDL-CHOL



kwasy tłuszczowe omega-3 – występują głównie w roślinach morskich

oraz w nasionach lnu



ryby, które odżywiają się roślinami morskimi (łosoś, halibut, tuńczyk, okoń,

sardynka i makrela) są dla ludzi głównym źródłem kwasów tłuszczowych

omega-3 (obniżają poziom ogólnej ilości cholesterolu w surowicy krwi)



sterole – występują głównie w ogórkach, zwłaszcza w skórce



prowitamina A (beta-karoten) - jako przeciwutleniacz zapobiega

utlenianiu lipidów i odkładaniu się blaszek miażdżycowych



niacyna (witamina B3)

– występuje w makreli, drobiu, chudej

cielęcinie, wątrobie, drożdżach piwnych, kiełkach pszenicy oraz figach



kwas pantotenowy (witamina B5)

– znajduje się w drożdżach,

wątrobie, jajkach, groszku, orzechach, kiełkach pszenicy, chudym mięsie
i warzywach strączkowych



witamina C

– naturalne źródło to: papryka czerwona, owoce cytrusowe,

czarne i czerwone porzeczki, kiwi, żurawiny itp.



witamina C jest przeciwutleniaczem i chroni lipidy zawarte we krwi,
przed utlenianiem, mogącym powodować tworzenie się blaszek
miażdżycowych a w konsekwencji miażdżycy i choroby wieńcowej



witamina E (tokoferol)

– jego naturalnym źródłem są całe ziarna, kiełki

pszenicy, migdały, orzechy, oleje roślinne (m.in. kukurydziany i
arachidowy)



wapń

– składnik mineralny, który zawarty jest m.in. w mleku, jogurcie,

warzywach zielonych



owoce i warzywa obniżające poziom cholesterolu we krwi należą:

borówka amerykańska, brzoskwinie, grejpfruty, śliwki suszone, winogrona
(zwłaszcza czerwone), jabłka, morele suszone, brokuły, brukselka, dynia
zwyczajna, fasola czerwona i zwyczajna, seler, ogórek, kapusta
pekińska, cebula, groszek zielony, karczochy



przyprawy obniżające poziom cholesterolu:

imbir, curry, papryka,

chilli, kurkuma, pieprz Cayenne



zielona herbata

nie poddawana procesom fermentacji zapobiega i

cofa zmiany miażdżycowe, obniżając poziom „złego” LDL



orzechy

(włoskie i migdały) wpływają korzystnie na przemianę

cholesterolu



poziom cholesterolu obniża również

czosnek, soja i oliwa z oliwek

leki hipolipemiczne –

mechanizm działania



zmniejszenie biosyntezy lipoprotein



zwiększenie katabolizmu lipoprotein



zmiana dystrybucji lipoprotein

rodzaj zaburzenia

leki

pierwszej kolejności

stosowania

drugiej kolejności

stosowania

hipercholesterolemia

żywice jonowymienne

statyny

kwas nikotynowy

pochodne kwasu fibrynowego

hipertriglicerydemia

kwas nikotynowy

pochodne kwasu fibrynowego

kwas 1,5-dikawowochinowy

kwasy tłuszczowe



3

hiperlipidemia

mieszana

kwas nikotynowy

pochodne kwasu fibrynowego

statyny

polienofosfatydycholina ?

fibraty, statyny, kwas nikotynowy, żywice

jonowymienne, probukol, ezetimib

TG

CHOL-LDL CHOL-HDL

statyny







fibraty









zmniejszają syntezę LDL i VLDL w wątrobie



zwiększają aktywność lipazy lipoproteinowej



 katabolizmu VLDL



hamują aktywności reduktazy hydroksymetylo-

glutarylokoenzymu A (HMG-CoA)



TG,  CHOL,  HDL-CHOL



połączenie z receptorem jądrowym PPAR



-  syntezy lipazy

lipoprpteinowej -  katabolizmu TG





aktywności enzymów



-oksydacji kwasów tłuszczowych -  TG

w wątrobie,  apolipoprotein A I, A II -  syntezy HDL-CHOL



przesunięcie spekrum LDL-CHOL i TG w stronę prawidłowych

cząsteczek (zamiast aterogennych „małych, gęstych LDL-CHOL”)



zmniejszenie stężenia fibrynogenu i poprawa tolerancji glukozy

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:

nudności, wzdęcia, osutka, bóle i zawroty głowy,

wypadanie włosów, osłabienie libido, bóle mięśniowe

•  aktywności transaminaz, dehydrogenazy

kwasu mlekowego lub kreatyniny

• miopatie, rozpad mięśni prążkowanych,  CPK

• hipertriglicerydemia, hiperlipidemia mieszana,

czasami hipercholesterolemia

• nieskuteczne w hipercholesterolemii rodzinnej



biodostępność zwiększa się, gdy lek jest podany z posiłkiem



główne wskazanie to hipercholesterolemia



zaawansowana hipercholesterolemia – leczenie skojarzone

(+ żywice jonowymienne)



zahamowanie reduktazy 3-hydroksy-3

metyloglutarylokoenzymu A





biosyntezy cholesterolu,  receptorów

LDL,  LDL-CHOL



regulacja proliferacji komórek mięśni gładkich w śródbłonku naczyniowym



powrót zdolności tętnic do rozkurczu





oddychania komórkowego na poziomie mitochondrialnym



stabilizacja blaszki miażdżycowej



działanie naczyniorozszerzające -



syntezy NO w śródbłonku



działanie antyproliferacyjnie -



syntezy endoteliny 1





syntezy cytokin prozapalnych i adhezyjnych





aktywności prozakrzepowej osocza (



fibrynogenu )





aktywności płytek krwi

działanie plejotropowe (pozalipidowe)



ROSUVASTATYNA



ATORWASTATYNA



SIMWASTATYNA



PRAWASTATYNA



LOWASTATYNA



FLUWASTATYNA

siła działania

mierzona zdolnością



LDL

działania niepożądane

zaburzenia przewodu pokarmowego

20 %

wysypki skórne

15 %

zaburzenia OUN

10 %

zaburzenia widzenia (zmętnienie gałek ocznych)

4 %

uszkodzenie funkcji wątroby (3 x  ALAT i ASPAT)

7 %

wyłysienie

1,5 %

bóle mięśniowe

1,5 %

CERIWASTATYNA + GEMFIBROZIL



interakcja na poziomie glukuronizacji (leki te są

wydalane poprzez reakcję sprzęgania z kw. glukoronowym) !!

2001 rok – wycofanie CERIWASTATYNY ze światowego rynku z powodu 52 zgonów

(przyczyna zagonu – rabdomioliza) oraz 385 nie zakończonych zgonem

przypadków rabdomiolizy w grupie około 700 tys. osób w USA (12 z 31 zgonów w

USA osoby były leczone równocześnie GEMFIBROZILEM)



PRZYCZYNY:



uszkodzenie mięśni, mnogie urazy, oparzenia, zmiażdżenia, zwiększony
metabolizm mięśni, drgawki, wysiłek fizyczny, udar cieplny, zatkanie
naczyń), hipokalemia, hipofosfatemia, kwasica ketonowa, zatrucia
(alkohol, narkotyki, tlenek węgla, jad węża), leki, ciężkie infekcje

OBJAWY:

nasilone bóle mięśniowe, ciemnobrązowe zabarwienie

moczu, (brak erytrocytów w osadzie), hipokalemia,

hipokalcemia z hiperfosfatemią, hiperurykemia

próg nerkowy dla mioglobiny -  20mg/dl osocza

ostra niewydolność nerek

doraźna

hemodializa



zmniejsza syntezę VLDL w wątrobie i uwalnianie do krwi



zmniejsza stężenie frakcji LDL-CHOL



hamuje procesy fibrynolizy



działa rozkurczowo na mięśnie gładkie, zwłaszcza naczyń

krwionośnych



szczególnie korzystny



pierwotna hipercholesterolemia

kwas nikotynowy + żywice jonowymienne



działają poprzez wiązanie kwasów żółciowych w

jelicie, co hamuje ich wchłanianie



efekt -  LDL średnio około 15-30%, czasami  TG



stosowane rzadko, tylko w leczeniu skojarzonym,

bądź wyjątkowo u kobiet w ciąży



statyny to podstawowa grupa leków stosowana w leczeniu

hipercholestrolemii i hiperlipidemii mieszanej



fibraty są lekami pierwszego rzutu w hipertriglicerydemii



statyny i fibraty działanie przeciwmiażdżycowe poprzez

korzystny bezpośredni wpływ na blaszkę miażdżycową
(wpływ statyn jest lepiej udowodniony)



skuteczność statyn udowodniono w pierwotnej i wtórnej

prewencji choroby wieńcowej

przeciwwskazania do stosowania statyn i fibratów



ciąża, okres karmienia, kobiety w wieku rozrodczym jeżeli

nie stosują antykoncepcji



ciężkie uszkodzenia wątroby, nerek



kamica żółciowa w przypadku fibratów

WYBRANE działania niepożądane statyn i fibratów, sposoby ich kontroli



wzrost transaminaz wątrobowych (0,5-2% leczonych) 

stężenie ASPAT i ALAT należy sprawdzić po 1 miesiącu od
rozpoczęcia leczenia i okresowo w zależności od
samopoczucia pacjenta



statyny lub fibraty należy odstawić przy 3-krotnym wzroście

transaminaz powyżej górnej granicy normy



miopatia i rabdomioliza (<0,2% leczonych)  przy silnych

bólach i osłabieniu mięśni, lub brązowym zabarwieniu moczu
należy oznaczyć poziom kinazy kreatynowej – CK



bezwzględnym wskazaniem do przerwania leczenia jest

10-krotny wzrost CK powyżej normy

TOKSYCZNE DZIAŁANIE LEKU NA WĄTROBĘ  ALAT

bardzo skuteczne w hyperlipidemii mieszanej

szczególna ostrożność – zagrożenie miopatią !!!

UWAGA !!



nie stosować gemfibrozylu



nie stosować po 70 rż



nie stosować przy polipragmazji



nie przyjmować jednocześnie obu leków

TERAPIA SKOJARZONA:



stosowanie naprzemienne – jeden dzień fibrat, drugi dzień statyna

lub



rano fibrat, wieczorem statyna



nie stosować statyn o długim okresie półtrwania



nie stosować wysokich dawek leków

probukol powoduje zmniejszenie frakcji HDL-CHOL

mimo to:

działanie przeciwutleniające i przeciwmiażdżycowe

lek II rzutu

wydłużenie odstępu

QT w EKG !!

zwiększa katabolizm LDL-CHOL na drodze receptorowej

i pozareceptorowej

wskazanie – homozygotyczna hipercholesterolemia



nie wpływa na syntezę CHOL w wątrobie,



nie wpływa na stężenie w osoczu witamin A, D, E



FENOFIBRAT istotnie zwiększa stężenie EZETIMIBU



połączenie EZETIMIB + statyny może powodować wzrost ALAT i ASPAT

EZETIMIB (ZETIA) :

hamuje wchłanianie CHOL w rąbku szczoteczkowym jelita

cienkiego





CHOL,



LDL,



Apo B,



TG i



HDL w surowicy

działania niepożądane u



2 % pacjentów

najczęściej: infekcje dróg oddechowych, bóle głowy, bóle mięśni

EZETIMIB – wskazania:



pierwotna hipercholesterolemia z



stężenia CHOL, LDL, Apo B



rodzinna hipercholesterolenia - terapia skojarzona z SIMWASTATYNĄ

lub ATORWASTATYNĄ