Farmakodynamika
Czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i "przeżycie"
Losy jednej pigułki:
•
musi być rozpuszczalna w wodzie
•
musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta
w jelitach i dostać się do krwioobiegu
•
musi być odporna na enzymy w wątrobie
•
oraz na enzymy zawarte we krwi
•
lek lipofilowy może być zatrzymany w tkance tłuszczowej
•
anionowy może być związany przez białka osocza krwi
•
kationowy może być związany przez kwasy nukleinowe
•
musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym
•
jeśli celem leku jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg
•
jeśli działa na enzym musi przejść przez błonę komórkową
Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu
•
stabilność chemiczna
leki z labilnymi chemicznie grupami:
penicyliny - pierścień
β
-laktamowy wrażliwy na hydrolizę;
leki cholinergiczne - grupa estrowa wrażliwa na hydrolizę;
zastrzyki albo zabezpieczenia labilnych grup
•
stabilność metaboliczna
•
reakcje fazy I
niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy
(utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja).
Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach.
Reduktazy redukują -NO
2
, -N=N- i >C=O.
Esterazy hydrolizują estry i amidy.
•
reakcje fazy II
reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzące do jeszcze
większej polarności
Fenole, alkohole i aminy tworzą O- lub N-glikozyd kwasu glukuronowego
Fenole, związki epoksydowe i halogenkowe tworzą pochodne kwasu
merkapturowego. Niektóre steroidy reagują z siarczanami.
•
Równowaga hydrofobowo-hydrofilowa
- Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a
jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe.
-
Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt
hydrofobowe precyzyjne dawkowanie aby nie przekroczyć
nasycenia w komórkach tłuszczowych.
-
Najbardziej efektywne leki: 6 < pK
a
< 8
Sulfonamidy - całkowicie zjonizowane, nie przenikają przez ścianki
jelita, używane przy infekcjach żołądkowo-jelitowych.
•
Dawkowanie
-
aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np.
podawanie insuliny).
- różnice w metabolizmie: waga (tkanka tłuszczowa), wiek, płeć,
rasa, dieta, środowisko, wysokość npm., pora dnia.
Interakcje z innymi lekami
- niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i
nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.
- leki przeciwzakrzepowe i aspiryna
- lek przeciwdepresyjny, fenelzyna,
inhibituje metabolizm amin i nie
powinna być brana np. z amfetaminami
(przedawkowanie) oraz bogatym w
aminy jedzeniem (sery, wino).
Projektowanie leków pod kątem farmakodynamiki
•
wymiana podstawników
aby zmienić pK
a
i własności hydrofobowe. QSAR
•
modyfikacje steryczno-elektronowe
aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną
hydroliza estru w prokainie (lokalny śr. znieczulający) ogranicza czas jej
życia. Hydroliza amidu wolniejsza a grupy metylowe orto osłaniają grupę
karbonylową przed atakiem enzymów.
Penicylina metycylina
•
blokery metaboliczne
aby zatrzymać metabolizm leku
np. octan megestrolu (doustny śr. antykoncepcyjny) jest utleniany
przy pozycji 6 i z polarną grupą usuwany z organizmu. Grupa
metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku.
•
usuwanie grup podatnych na metabolizm
utlenianie Ph-CH
3
, C-hydroksylacja, N- i S-oksydacja, O- i S-
dealkilacja, deaminacja
zastąpienie Me przez Cl:
nie można wymieniać ważnych grup funkcyjnych:
zmodyfikowana grupa -OH nie jest rozpoznawana przez enzym
metaboliczny ale wciąż akceptowalna przez receptor.
•
Proleki
Substancje nieaktywne, metabolizowane do postaci aktywnej
•
Aby poprawić przenikalność przez błony
-COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale
uniemożliwia przejście przez błony zabezp. grupa esterowa
(pivampicylina - prolek ampicyliny)
N-demetylacja to powszechna metaboliczna reakcja
w wątrobie I- i II-rz. aminy można metylować
zwiększając możliwość przejścia przez błony biol.
Prolek dopaminy - levodopa (choroba Parkinsona -
niedomiar dopaminy) wykorzystuje mechanizm
przenoszenia aminokwasów przez barierę krew-
mózg:
Można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy
czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie
obie nici DNA).
•
Proleki c.d.
•
Aby wydłużyć aktywność
6-merkaptopuryna (osłabia odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko
eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie
(bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać
poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrony (-NO
2
).
Walium i librium - środki uspakajające.
Lek przeciwmalaryczny. Aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie
stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy
większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i
systematycznie uwalniana do krwioobiegu.
•
Proleki c.d.
•
Aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność
Kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy.
Grupa estrowa zapobiega krwawieniu
żołądka.
Aldehyd propiolowy (w terapii choroby alkoholowej) zbyt toksyczny aby
podawać bezpośrednio (drażniący). Pargylen jest przekształcany w ten
lek w wątrobie.
Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach
nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia
selektywność, choć niezbyt wysoką.
•
Grupy bioizosteryczne
Grupy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany
aktywności biologicznej; np. zastąpienie wiązania peptydowego
(łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy bioizosteryczne
są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałuje.
•
Synergizm (współdziałanie leków)
Jeden z leków "ochrania" drugi. Zwykle drugi lek jest antagonistą
enzymu który metabolizuje pierwszy lek.
Kwas klawulanowy inhibituje
β
-laktamazę i chroni penicyliny.
W chorobie Parkinsona potrzebne są duże dawki 3-8 g dziennie L-dopy
co prowadzi do nudności i wymiotów. Carbidopa inhibituje
dekarboksylazę tak że więcej L-dopa może przekroczyć barierę kew-
mózg (dopamina nie potrafi). Sama carbidopa posiada grupy polarne i
nie przeszkadza rozpadowi L-dopa w CUN.
Adrenalina jest używana razem z prokainą (wstrzykiwany śr.
znieczulający) i zwężając naczynia krwionośne w pobliżu miejsca
wstrzyknięcia zapobiega szybkiemu "wymyciu" prokainy przez krew.
•
Leki typu "szukaj i zniszcz"
Chemoterapia nowotworów - transport leku
bezpośrednio do nowotworu. Mało selektywny
uracyl mustard (wykorzystuje szybszy podział
komórek rakowych i większe zapotrzebowanie na
zasady nukleinowe) można dołączyć do
przeciwciała które rozpoznaje komórki rakowe.
•
Leki samoniszczące się
Przy lekach opierających się metabolizmowi i bardzo wolno
wydalanych z organizmu. Atrakurium (blokuje nerwy mięśniowe).
•
Dostarczanie leków
Minipompy (insulina) czułe na poziom glukozy we krwi.
Polimer kwaso-odporny pokrywający pigułki.
Liposomy wypełnione lekiem - ciągły wypływ leku na zewnątrz.