Losy 1 pigulki id 273163 Nieznany

background image

Farmakodynamika

Czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i "przeżycie"

Losy jednej pigułki:

musi być rozpuszczalna w wodzie

musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta
w jelitach i dostać się do krwioobiegu

musi być odporna na enzymy w wątrobie

oraz na enzymy zawarte we krwi

lek lipofilowy  może być zatrzymany w tkance tłuszczowej

anionowy  może być związany przez białka osocza krwi

kationowy  może być związany przez kwasy nukleinowe

musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym

jeśli celem leku jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg

jeśli działa na enzym musi przejść przez błonę komórkową

Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu

stabilność chemiczna

leki z labilnymi chemicznie grupami:

penicyliny - pierścień

β

-laktamowy wrażliwy na hydrolizę;

leki cholinergiczne - grupa estrowa wrażliwa na hydrolizę;

zastrzyki albo zabezpieczenia labilnych grup

stabilność metaboliczna

reakcje fazy I

niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy
(utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja).
Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach.

Reduktazy redukują -NO

2

, -N=N- i >C=O.

Esterazy hydrolizują estry i amidy.

background image

reakcje fazy II

reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzące do jeszcze
większej polarności

Fenole, alkohole i aminy tworzą O- lub N-glikozyd kwasu glukuronowego

background image

Fenole, związki epoksydowe i halogenkowe tworzą pochodne kwasu
merkapturowego. Niektóre steroidy reagują z siarczanami.

Równowaga hydrofobowo-hydrofilowa

- Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a

jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe.

-

Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt
hydrofobowe  precyzyjne dawkowanie aby nie przekroczyć
nasycenia w komórkach tłuszczowych.

-

Najbardziej efektywne leki: 6 < pK

a

< 8

Sulfonamidy - całkowicie zjonizowane, nie przenikają przez ścianki
jelita, używane przy infekcjach żołądkowo-jelitowych.

Dawkowanie

-

aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np.
podawanie insuliny).

- różnice w metabolizmie: waga (tkanka tłuszczowa), wiek, płeć,

rasa, dieta, środowisko, wysokość npm., pora dnia.

background image

Interakcje z innymi lekami

- niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i

nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.

- leki przeciwzakrzepowe i aspiryna
- lek przeciwdepresyjny, fenelzyna,

inhibituje metabolizm amin i nie
powinna być brana np. z amfetaminami
(przedawkowanie) oraz bogatym w
aminy jedzeniem (sery, wino).

Projektowanie leków pod kątem farmakodynamiki

wymiana podstawników

aby zmienić pK

a

i własności hydrofobowe. QSAR

modyfikacje steryczno-elektronowe

aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną

hydroliza estru w prokainie (lokalny śr. znieczulający) ogranicza czas jej
życia. Hydroliza amidu wolniejsza a grupy metylowe orto osłaniają grupę
karbonylową przed atakiem enzymów.
Penicylina  metycylina

blokery metaboliczne

aby zatrzymać metabolizm leku
np. octan megestrolu (doustny śr. antykoncepcyjny) jest utleniany
przy pozycji 6 i z polarną grupą usuwany z organizmu. Grupa
metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku.

background image

usuwanie grup podatnych na metabolizm

utlenianie Ph-CH

3

, C-hydroksylacja, N- i S-oksydacja, O- i S-

dealkilacja, deaminacja

zastąpienie Me przez Cl:

nie można wymieniać ważnych grup funkcyjnych:

zmodyfikowana grupa -OH nie jest rozpoznawana przez enzym

metaboliczny ale wciąż akceptowalna przez receptor.

background image

Proleki

Substancje nieaktywne, metabolizowane do postaci aktywnej

Aby poprawić przenikalność przez błony

-COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale
uniemożliwia przejście przez błony  zabezp. grupa esterowa
(pivampicylina - prolek ampicyliny)

N-demetylacja to powszechna metaboliczna reakcja
w wątrobie  I- i II-rz. aminy można metylować
zwiększając możliwość przejścia przez błony biol.

Prolek dopaminy - levodopa (choroba Parkinsona -
niedomiar dopaminy) wykorzystuje mechanizm
przenoszenia aminokwasów przez barierę krew-
mózg:

Można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy
czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie
obie nici DNA).

background image

Proleki c.d.

Aby wydłużyć aktywność

6-merkaptopuryna (osłabia odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko
eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie
(bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać
poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrony (-NO

2

).

Walium i librium - środki uspakajające.

Lek przeciwmalaryczny. Aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie
stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy
większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i
systematycznie uwalniana do krwioobiegu.

background image

Proleki c.d.

Aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność

Kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy.
Grupa estrowa zapobiega krwawieniu
żołądka.

Aldehyd propiolowy (w terapii choroby alkoholowej) zbyt toksyczny aby
podawać bezpośrednio (drażniący). Pargylen jest przekształcany w ten
lek w wątrobie.

Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach
nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia
selektywność, choć niezbyt wysoką.

Grupy bioizosteryczne

Grupy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany
aktywności biologicznej; np. zastąpienie wiązania peptydowego
(łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy bioizosteryczne
są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałuje.

Synergizm (współdziałanie leków)

Jeden z leków "ochrania" drugi. Zwykle drugi lek jest antagonistą
enzymu który metabolizuje pierwszy lek.
Kwas klawulanowy inhibituje

β

-laktamazę i chroni penicyliny.

background image

W chorobie Parkinsona potrzebne są duże dawki 3-8 g dziennie L-dopy
co prowadzi do nudności i wymiotów. Carbidopa inhibituje
dekarboksylazę tak że więcej L-dopa może przekroczyć barierę kew-
mózg (dopamina nie potrafi). Sama carbidopa posiada grupy polarne i
nie przeszkadza rozpadowi L-dopa w CUN.

Adrenalina jest używana razem z prokainą (wstrzykiwany śr.
znieczulający) i zwężając naczynia krwionośne w pobliżu miejsca
wstrzyknięcia zapobiega szybkiemu "wymyciu" prokainy przez krew.

Leki typu "szukaj i zniszcz"

Chemoterapia nowotworów - transport leku
bezpośrednio do nowotworu. Mało selektywny
uracyl mustard (wykorzystuje szybszy podział
komórek rakowych i większe zapotrzebowanie na
zasady nukleinowe) można dołączyć do
przeciwciała które rozpoznaje komórki rakowe.

Leki samoniszczące się

Przy lekach opierających się metabolizmowi i bardzo wolno
wydalanych z organizmu. Atrakurium (blokuje nerwy mięśniowe).

Dostarczanie leków

Minipompy (insulina) czułe na poziom glukozy we krwi.
Polimer kwaso-odporny pokrywający pigułki.
Liposomy wypełnione lekiem - ciągły wypływ leku na zewnątrz.


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Pigulka id 358047 Nieznany
301 310 dziuban pigulka id 3459 Nieznany (2)
Pigulka id 358047 Nieznany
Abolicja podatkowa id 50334 Nieznany (2)
4 LIDER MENEDZER id 37733 Nieznany (2)
katechezy MB id 233498 Nieznany
metro sciaga id 296943 Nieznany
perf id 354744 Nieznany
interbase id 92028 Nieznany
Mbaku id 289860 Nieznany
Probiotyki antybiotyki id 66316 Nieznany
miedziowanie cz 2 id 113259 Nieznany
LTC1729 id 273494 Nieznany
D11B7AOver0400 id 130434 Nieznany
analiza ryzyka bio id 61320 Nieznany
pedagogika ogolna id 353595 Nieznany
Misc3 id 302777 Nieznany

więcej podobnych podstron