Farmakodynamika

Czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i "przeżycie"

Losy jednej pigułki:

•

musi być rozpuszczalna w wodzie

•

musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta
w jelitach i dostać się do krwioobiegu

•

musi być odporna na enzymy w wątrobie

•

oraz na enzymy zawarte we krwi

•

lek lipofilowy  może być zatrzymany w tkance tłuszczowej

•

anionowy  może być związany przez białka osocza krwi

•

kationowy  może być związany przez kwasy nukleinowe

•

musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym

•

jeśli celem leku jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg

•

jeśli działa na enzym musi przejść przez błonę komórkową

Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu

•

stabilność chemiczna

leki z labilnymi chemicznie grupami:

penicyliny - pierścień

β

-laktamowy wrażliwy na hydrolizę;

leki cholinergiczne - grupa estrowa wrażliwa na hydrolizę;



zastrzyki albo zabezpieczenia labilnych grup

•

stabilność metaboliczna

•

reakcje fazy I

niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy
(utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja).
Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach.

Reduktazy redukują -NO

2

, -N=N- i >C=O.

Esterazy hydrolizują estry i amidy.

•

reakcje fazy II

reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzące do jeszcze
większej polarności

Fenole, alkohole i aminy tworzą O- lub N-glikozyd kwasu glukuronowego

Fenole, związki epoksydowe i halogenkowe tworzą pochodne kwasu
merkapturowego. Niektóre steroidy reagują z siarczanami.

•

Równowaga hydrofobowo-hydrofilowa

- Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a

jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe.

-

Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt
hydrofobowe  precyzyjne dawkowanie aby nie przekroczyć
nasycenia w komórkach tłuszczowych.

-

Najbardziej efektywne leki: 6 < pK

a

< 8

Sulfonamidy - całkowicie zjonizowane, nie przenikają przez ścianki
jelita, używane przy infekcjach żołądkowo-jelitowych.

•

Dawkowanie

-

aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np.
podawanie insuliny).

- różnice w metabolizmie: waga (tkanka tłuszczowa), wiek, płeć,

rasa, dieta, środowisko, wysokość npm., pora dnia.

Interakcje z innymi lekami

- niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i

nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.

- leki przeciwzakrzepowe i aspiryna
- lek przeciwdepresyjny, fenelzyna,

inhibituje metabolizm amin i nie
powinna być brana np. z amfetaminami
(przedawkowanie) oraz bogatym w
aminy jedzeniem (sery, wino).

Projektowanie leków pod kątem farmakodynamiki

•

wymiana podstawników

aby zmienić pK

a

i własności hydrofobowe. QSAR

•

modyfikacje steryczno-elektronowe

aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną

hydroliza estru w prokainie (lokalny śr. znieczulający) ogranicza czas jej
życia. Hydroliza amidu wolniejsza a grupy metylowe orto osłaniają grupę
karbonylową przed atakiem enzymów.
Penicylina  metycylina

•

blokery metaboliczne

aby zatrzymać metabolizm leku
np. octan megestrolu (doustny śr. antykoncepcyjny) jest utleniany
przy pozycji 6 i z polarną grupą usuwany z organizmu. Grupa
metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku.

•

usuwanie grup podatnych na metabolizm

utlenianie Ph-CH

3

, C-hydroksylacja, N- i S-oksydacja, O- i S-

dealkilacja, deaminacja

zastąpienie Me przez Cl:

nie można wymieniać ważnych grup funkcyjnych:

zmodyfikowana grupa -OH nie jest rozpoznawana przez enzym

metaboliczny ale wciąż akceptowalna przez receptor.

•

Proleki

Substancje nieaktywne, metabolizowane do postaci aktywnej

•

Aby poprawić przenikalność przez błony

-COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale
uniemożliwia przejście przez błony  zabezp. grupa esterowa
(pivampicylina - prolek ampicyliny)

N-demetylacja to powszechna metaboliczna reakcja
w wątrobie  I- i II-rz. aminy można metylować
zwiększając możliwość przejścia przez błony biol.

Prolek dopaminy - levodopa (choroba Parkinsona -
niedomiar dopaminy) wykorzystuje mechanizm
przenoszenia aminokwasów przez barierę krew-
mózg:

Można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy
czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie
obie nici DNA).

•

Proleki c.d.

•

Aby wydłużyć aktywność

6-merkaptopuryna (osłabia odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko
eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie
(bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać
poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrony (-NO

2

).

Walium i librium - środki uspakajające.

Lek przeciwmalaryczny. Aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie
stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy
większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i
systematycznie uwalniana do krwioobiegu.

•

Proleki c.d.

•

Aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność

Kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy.
Grupa estrowa zapobiega krwawieniu
żołądka.

Aldehyd propiolowy (w terapii choroby alkoholowej) zbyt toksyczny aby
podawać bezpośrednio (drażniący). Pargylen jest przekształcany w ten
lek w wątrobie.

Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach
nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia
selektywność, choć niezbyt wysoką.

•

Grupy bioizosteryczne

Grupy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany
aktywności biologicznej; np. zastąpienie wiązania peptydowego
(łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy bioizosteryczne
są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałuje.

•

Synergizm (współdziałanie leków)

Jeden z leków "ochrania" drugi. Zwykle drugi lek jest antagonistą
enzymu który metabolizuje pierwszy lek.
Kwas klawulanowy inhibituje

β

-laktamazę i chroni penicyliny.

W chorobie Parkinsona potrzebne są duże dawki 3-8 g dziennie L-dopy
co prowadzi do nudności i wymiotów. Carbidopa inhibituje
dekarboksylazę tak że więcej L-dopa może przekroczyć barierę kew-
mózg (dopamina nie potrafi). Sama carbidopa posiada grupy polarne i
nie przeszkadza rozpadowi L-dopa w CUN.

Adrenalina jest używana razem z prokainą (wstrzykiwany śr.
znieczulający) i zwężając naczynia krwionośne w pobliżu miejsca
wstrzyknięcia zapobiega szybkiemu "wymyciu" prokainy przez krew.

•

Leki typu "szukaj i zniszcz"

Chemoterapia nowotworów - transport leku
bezpośrednio do nowotworu. Mało selektywny
uracyl mustard (wykorzystuje szybszy podział
komórek rakowych i większe zapotrzebowanie na
zasady nukleinowe) można dołączyć do
przeciwciała które rozpoznaje komórki rakowe.

•

Leki samoniszczące się

Przy lekach opierających się metabolizmowi i bardzo wolno
wydalanych z organizmu. Atrakurium (blokuje nerwy mięśniowe).

•

Dostarczanie leków

Minipompy (insulina) czułe na poziom glukozy we krwi.
Polimer kwaso-odporny pokrywający pigułki.
Liposomy wypełnione lekiem - ciągły wypływ leku na zewnątrz.