Farmakoterapia zaburzeń

psychotycznych

LEKI PSYCHOLEPTYCZNE (HAMUJĄCE)

ATARAKTYKI

NEUROLEPTYKI

= MAŁE

= DUŻE

TRANKWILIZATORY

TRANKWILIZATORY

kojące, uspokajające

przeciwpsychotyczne

LEKI PSYCHOANALEPTYCZNE

(STYMULUJĄCE)

PRZECIWDEPRESYJNE

PSYCHODYSLEPTYCZNE

PSYCHO-

STYMULUJĄCE

NASTRÓJ I NAPĘD

HALUCYNOGENNE

NAPĘD

Kierunki działania leków z grupy neuroleptyków:

1. Wpływ przeciwpsychotyczny
2. Wpływ przeciwmaniakalny
3. Korzystne działanie na tzw. objawy negatywne
4. Hamujące działanie na układ wegetatywny

(przeciwwymiotne, przeciwgorączkowe, hipotensyjne)

5. Działanie kataleptyczne

(zwiększenie napięcia układu pozapiramidowego)

Mechanizmy działania NLP

Miejsce działania:

 szlak nakrywkowo - mezolimbiczny
 szlak nakrywkowo - mezokortykalny
 szlak nigrostriatalny
 szlak tuberoinfundibularny

1. Szlak nigrostriatalny związany z regulacją

czynności ruchowych

2. Szlak nakrywkowo-mezolimbiczny

działanie przeciwpsychotyczne neuroleptyków
zależy od ich wpływu na przekaźnictwo DA w
układzie limbicznym

3. Szlak nakrywkowo-mezokortykalny

związany z funkcjami poznawczymi

4. Szlak lejkowo-przysadkowy związany z

wydzielaniem prolaktyny

Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers;
1st ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2002

nadaktywność:

objawy pozytywne

niedoczynność:

objawy negatywne i

poznawcze

Szlak mezokortykalny
(Uczenie się i pamięć)

Szlak mezolimbiczny
(emocje)

Szlak
nigrostriatalny
(regulacja
motoryki)

Szlak lejkowo-przysadkowy

(Wpływ na wydzielanie prolaktyny)

Dopaminowa hipoteza schizofrenii

Dopaminowa koncepcja schizofrenii:

aktywności DA w korze czołowej

układ glutamatergiczny

aktywności DA w jądrach podkorowych i układzie
limbicznym

•

Dysfunkcja kory czołowej (niska aktywnośd DA) odpowiedzialna za objawy
deficytowe i dysfunkcje poznawcze prowadzi poprzez układ
glutamatergiczny do nasilenia funkcji podkorowych neuronów
dopaminergicznych i układu limbicznego (odpowiedzialnych za objawy
wytwórcze)

•

Istnieją zależności pomiędzy aktywnością DA w różnych okolicach mózgu i
aktywnością innych układów neuroprzekaźnikowych: 5HT, GABA,
glutaminergicznego

Mechanizmy działania NLP

Przeciwwytwórcze działanie neuroleptyków

zależy od hamowania receptora D2

Wpływ na receptor 5-HT2 zmniejsza nasilenie
objawów negatywnych

Cecha charakterystyczna

• Antagonizm w stosunku do receptorów D2

odpowiada za:

- Skutecznośd przeciwpsychotyczną
- Większośd działao niepożądanych

(w tym neuroleptyzacje)

Receptory D2 „zadania”

Receptory D2 w mezolimbicznym układzie

dopaminergicznym

- Pośredniczą w powstawaniu objawów

pozytywnych psychozy

- Biorą udział w prawidłowym działaniu „układu

nagrody”

Neuroleptyzacja- klasyczne neuroleptyki:

spowolnienie psychomotoryczne

wyciszenie emocjonalne
obojętnośd emocjonalna

Układ nagrody

Jądro półleżące powszechnie uważa się za

ośrodek przyjemności w mózgu.

Może byd wspólną koocową drogą dla

wszystkich szlaków wzmocnienia i nagrody
(przyjemności płynącej z dobrego jedzenia,
orgazmu, słuchania muzyki, używania
substancji psychoaktywnych)

Blokowanie mechanizmów nagrody

• Wtórne objawy ubytkowe:
- Apatycznośd
- Brak odczuwania przyjemności

(też płynącej z kontaktów społecznych)

- Brak motywacji
- Zmniejszenie przyjemności

Blokowanie receptorów D2 w szlaku

mezokortykalnym

• Nasilenie istniejących objawów negatywnych i

poznawczych

• Poneuroleptyczny zespół ubytkowy

Zaburzenia psychiczne, w których psychoza jest objawem niezbędnym do
postawienia diagnozy

Schizofrenia

Zaburzenia psychotyczne wywołane stosowaniem substancji psychoaktywnych

Zaburzenia schizotypowe

Zaburzenia schizoafektywne

Zaburzenia urojeniowe

Ostre i przemijające zaburzenia psychotyczne

Indukowane zaburzenia urojeniowe

Zaburzenia psychotyczne spowodowane stanem somatycznym

Stany, w których mogą wystąpid zaburzenia psychotyczne

Mania

Depresja

Zaburzenia funkcji poznawczych

Otępienie typu choroby Alzhemimera

Pozytywne objawy psychozy i schizofrenii

Urojenia

Omamy

Zniekształcenie lub opaczna mowa i styl komunikacji

Dezorganizacja mowy

Dezorganizacja zachowania

Katatonia

Pobudzenie

Negatywne objawy schizofrenii

Stępienie afektu
Emocjonalne wycofanie się
Słaby kontakt z innymi
Pasywność
Apatyczne wycofanie się społeczne
Trudności w zakresie abstrakcyjnego myślenia
Brak spontaniczności
Myślenie stereotypowe

Alogia – ograniczenie w zakresie płynności i produktywności myśli i mowy

Awolicja – ograniczenie w zakresie inicjacji zachowania ukierunkowanego na
osiągnięcie celu

Anhedonia – brak możliwości odczuwania przyjemności

Zaburzenia uwagi

objawy negatywne cd.

Domena

Termin opisowy

Wytłumaczenie

Zaburzenia komunikacji

Alogia

Zubożenie mowy: mało mówi, używa
niewielu słów

Zaburzenia afektu

Spłycienie afektu

Ograniczony zakres emocji (postrzeganie,
doświadczenie i ekspresja), np. uczucie
wewnętrznej pustki lub obojętności,
przypominanie sobie niewielu przeżyć
emocjonalnych, pozytywnych lub
negatywnych

Zaburzenia
socjalizacyjne

Aspołeczność

Ograniczona ochota na kontakty i interakcje
społeczne, np. niewielkie zainteresowanie
seksem, niewielu przyjaciół, niewielkie
zainteresowanie spędzeniem czasu (albo
niewielka ilość czasu spędzania) z
przyjaciółmi

Zaburzona zdolność do
odczuwania przyjemności

Anhedonia

Zmniejszona zdolność do odczuwania
przyjemności, np. bark przyjemności z
dotychczasowych hobby

Zaburzenia motywacji

Awolicja

Ograniczona ochota lub podtrzymywanie
motywacji, np. ograniczona zdolność do
podejmowania i ukończenia codziennych
zadań, możliwe jest osłabienie higieny
osobistej.

Objawy poznawcze schizofrenii

Problemy dotyczące określenia i osiągania celów

Problemy dotyczące alokacji zasobów w zakresie uwagi

Problemy ze skupieniem uwagi

Problemy z podtrzymaniem uwagi

Problemy z oceną funkcjonowania

Problemy z monitorowaniem skuteczności wykonywania zadao

Problemy z ustalaniem priorytetów

Problemy z modulowaniem zachowania na podstawie wskazówek społecznych

Problemy z sekwencyjnym uczeniem się

Upośledzenie fluencji słownej

Trudności z rozwiązywaniem problemów

• Znamienne blokowanie

receptorów
dopaminergicznych D2

– Zwalczanie objawów

psychotycznych

– Objawy niepożądane

• EPS

(objawy pozapiramidowe)

• Hyperprolactinaemia
• Deficyty cognitywne

H1

M1

D2

1

Leki

przeciwpsychoty

czne

I generacji

T

ypowe leki przeciwpsychotyczne

Stahl SM, Essential, Psychopharmacology (2000)

Podział klasycznych NLP w oparciu o budowę chemiczną

I. GRUPA pochodne fenotiazyn

- alifatyczne

- piperydynowe

- piperazynowe

flufenazyna (Mirenil)

perazyna (Pernazinum)
perfenazyna (Trilafon)
trifluoperazyna (Stelazine)

II. GRUPA - tioksanteny,

chlorprotiksen (Chlorprothixen)

flupentiksol (Fluanxol)

zuklopentixol (Clopixol)

III. GRUPA - butyrofenony

,

Haloperidol (Haldol, Haloperidol)

Droperidol (Droleptan, Dehydrobenzperidol)

Benperidol

IV.GRUPA – difenylbutylpiperydyny

fluspirylen (Imap)
pimozyd (Orap)
penfluridol (Semap)

Stahl SM, Essential, Psychopharmacology (2000)

• klozapina
• risperidon
• olanzapina
• kwetiapina
• ziprasidon
• aripiprazol
• sertindol
• amisulpryd

5HT2A

D2

SDA

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

5HT1D

M
1

H
1

1

2

SRI

N
RI

D1

D3

D4

5HT2A

D2

Leki

przeciwpsychotyczne

II generacji

Atypowe leki przeciwpsychotyczne

Mechanizmy działania NLP

Działanie receptorowe :
dualistyczne: agonistyczno – antagonistyczne

1. głównie NLP klasyczne

na receptory D

2

– efekt przeciwpsychotyczny,

pozapiramidowy, uwalnianie PRL

2. głównie NLP atypowe

na receptory:
D

1

wiąże się z podtrzymywaniem sekrecji dopaminy do

przestrzeni synaptycznej  hamowanie zjawiska up-

regulacji rec. D

2 (nadwrażliwośd i wzrost liczby receptorów postsynaptycznych)

5-HT

2

i 5-HT

1A

- poprawa w zakresie objawów negatywnych,

snu; działanie anksjolityczne i przeciwdepresyjne,

zmniejszenie objawów pozapiramidowych ()

Leki antypsychotyczne

typowe (klasyczne)

Leki antypsychotyczne

atypowe (nowsze)

wpływają głównie na
redukcję objawów
wytwórczych

wpływają w większym stopniu, niż
leki typowe, na redukcję objawów
ubytkowych i objawów
dezorganizacji

skuteczność jest związana
głównie z ich wpływem na
receptory dopaminowe

szeroki profil działania (a więc wpływ
na ustępowanie różnych typów
objawów) wiąże się z tym, że wpływają
one również na inne neuroprzekaźniki,
np. serotoninę

powodują typowe objawy
uboczne – tzw. objawy
pozapiramidowe

powodują objawy pozapiramidowe
o niewielkim nasileniu, lub nie
powodują ich w ogóle

Korzystne cechy kliniczne atypowych neuroleptyków:

1. Wyższa skutecznośd szczególnie wobec objawów negatywnych i

afektywnych schizofrenii

2. Lepsza tolerancja (zwłaszcza brak wywoływania lub mniejsze

nasilenie objawów pozapiramidowych, które są głównym
czynnikiem stygmatyzującym pacjentów)

3. Niskie nasilenie negatywnych subiektywnych reakcji związanych

z podawaniem leku

4. Zwiększenie dyscypliny zażywania leków

5. Ułatwienie prowadzenia leczenia pozafarmakologicznego i

poprawa jakości życia chorego

Amisuplryd

objawy niepożądane

Mechanizm

Objawy istotne i
uciążliwe

Objawy rzadkie
ale mogące
zagrażać życiu

Blokada receptorów
D2 w prążkowiu

Pozapiramidowe

Złośliwy zespół
neuroleptyczny

Blokada receptorów
D2 w przysadce

Mlekotok, utrata
miesiączki

Drgawki,
późne dyskinezy

Bezsenność, sedacja,
pobudzenie, niepokój

Wydłużenie QT

Zaparcia, przyrost
masy ciała,

Mózgowe incydenty
naczyniowe w wieku
podeszłym

Aripiprazol

objawy niepożądane

Mechanizm

Objawy istotne i
uciążliwe

Objawy rzadkie ale
niebezpieczne lub
mogące zagrażać
życiu

Blokada receptorów
adrenergicznych

α 1

Zawroty głowy,
sedacja, obniżenie RR

Częściowy agonizm
wobec D2 w
prążkowiu

Akatyzja, nudności,
wymioty

Drgawki,
Złośliwy zespół
neuroleptyczny

Bóle głowy, astenia ,
sedacja,

Mózgowe incydenty
naczyniowe w wieku
podeszłym

Teoretyczne ryzyko
późnych dyskinez

Klozapina

objawy niepożądane

Mechanizm

Objawy istotne i
uciążliwe

Objawy rzadkie
ale mogące
zagrażać życiu

Blokada receptorów
histaminergicznych H1

Sedacja, przyrost
masy ciała ?

Ryzyko cukrzycy i
dyslipidemii, ślinotok,
potliwość,

Blokada receptorów
adrenergicznych

α 1

Zawroty głowy,
sedacja,

obniżenie RR

Hiperglikemia,
kwasica, ketonemia

Blokada receptorów
muskarynowych M1

Suchość w ustach,
nudności, zaparcia,
sedacja

Agranulocytoza, zator
t. płucnej, zapalenie
m. sercowego

Blokada receptorów
D2 w prążkowiu

Ruchowe,
pozapiramidowe?

Z.z.n., Mózgowe
incydenty naczyniowe

Kwetiapina

objawy niepożądane

Mechanizm

Objawy istotne i
uciążliwe

Objawy rzadkie
ale mogące
zagrażać życiu

Blokada receptorów
histaminergicznych H1

Sedacja, przyrost
masy ciała

Ryzyko hiperglikemii,
cukrzycy i
dyslipidemii,

Blokada receptorów
adrenergicznych

α 1

Zawroty głowy,
sedacja, obniżenie RR

Hiperglikemia,
kwasica, ketonemia

Blokada receptorów
muskarynowych M1

Suchość w ustach,
zaparcia, dyspepsja,
tachykardia

Złośliwy zespół
neuroleptyczny

Blokada receptorów
D2 w prążkowiu

Ruchowe,
pozapiramidowe?

Mózgowe incydenty
naczyniowe w wieku
podeszłym

Olanzapina

objawy niepożądane

Mechanizm

Objawy istotne i
uciążliwe

Objawy rzadkie
ale mogące
zagrażać życiu

Blokada receptorów
histaminergicznych H1

Sedacja, przyrost
masy ciała

Ryzyko hiperglikemii,
cukrzycy i
dyslipidemii,

Blokada receptorów
adrenergicznych

α 1

Zawroty głowy,
sedacja, obniżenie RR

Hiperglikemia,
kwasica, ketonemia,
śpiączka

Blokada receptorów
muskarynowych M1

Suchość w ustach,
zaparcia, dyspepsja,
tachykardia

Złośliwy zespół
neuroleptyczny

Blokada receptorów
D2 w prążkowiu

Ruchowe,
pozapiramidowe?

Mózgowe incydenty
naczyniowe w wieku
podeszłym

Risperidon

objawy niepożądane

Mechanizm

Objawy istotne i
uciążliwe

Objawy rzadkie ale
niebezpieczne lub
mogące zagrażać
życiu

Blokada receptorów
adrenergicznych

α 2

Zawroty głowy,
sedacja

, obniżenie

RR

Ryzyko hiperglikemii,
cukrzycy, dyslipidemii,
kwasica, ketonemia,
śpiączka

Blokada receptorów
D2 w prążkowiu

Objawy ruchowe,
pozapiramidowe (duże
dawki),
hyperprolaktynemia

Złośliwy zespół
neuroleptyczny

Teoretyczne ryzyko
późnych dyskinez

Lęk, bezsenność,
Przyrost masy ciała

Mózgowe incydenty
naczyniowe w wieku
podeszłym

Neuroleptyki o przedłużonym

działaniu (DEPOT)

• Droga podania: iniekcje domięśniowe
• Czas: co 2-3 lun 4 tygodnie
• Korzyści ze stosowania takiej formy leku:

-

zmniejszenie ryzyka zlej współpracy chorego

- utrzymanie w miarę stabilnego poziomu leku w

organizmie

- zwiększenie szansy na trwałą, stabilną poprawę

stanu chorego

Neuroleptyki o przedłużonym

działaniu (DEPOT)

• Flupentiksol
• Flufenazyna
• Haloperidol
• Olanzapina
• Perfenazyna
• Risperidon
• Zuklopentixol

WSKAZANIA DO STOSOWANIA NLP:

PSYCHOZY:

1. Psychozy z grupy schizofrenii

2. Choroba schizoafektywna

3. Choroba afektywna:

dwubiegunowa z urojeniami i pobudzeniem
psychomotorycznym

4. Psychozy na podłożu organicznym

Wskazania*

• Stany podniecenia i agresji
• Zaburzenia ruchowe
• Zaburzenia nerwicowe
• Okresowo i krótkotrwale stosuje się

neuroleptyki w przewlekłych napadach
bólowych, przeciwwymiotnie,
przeciwświądowo.

Wskazania*

Leki przeciwpsychotyczne są często stosowane (u przeszło

80% chorych) w połączeniu z lekiem normotymicznym

w leczeniu stanów maniakalnych w chorobie

afektywnej dwubiegunowej.

W depresjach psychotycznych często stosuje się leki

przeciwpsychotyczne w kombinacji z lekami

przeciwdepresyjnymi.

Ze względu na zagrożenie późnymi dyskinezami

neuroleptyki nie są wskazane do długotrwałego

stosowania w chorobach afektywnych.

W chorobach afektywnych i schizoafetywnych w razie

konieczności długiej terapii przeciwpsychotycznej coraz

szerzej stosuje się leki atypowe (klozapinę, olanzapinę,

risperidon).

Przeciwwskazania*

• W stanach zatrucia lekami działającymi

depresyjnie na czynności o.u.n.:
barbituranami, narkotycznymi lekami
przeciwbólowym, alkoholem, a także w
zatruciu środkami fosfoorganicznymi.

Przeciwwskazania względne*

• Przebyta leukopenia polekowa
• Miastenii, w jaskrze z zamkniętym kątem przesączenia , w

przeroście gruczołu krokowego.

• U chorych z niewydolnością kory nadnerczy, z chorobą Addisona
• I chorych z przebytym złośliwym zespołem neuroleptycznym
• U pacjentów ze schorzeniami serca lub nieprawidłowym zapisem

EKG

• U chorych z organicznym uszkodzeniem o.u.n, w padaczce
• Przebyte lub obecne późne dyskinezy
• Przy uszkodzeniach wątroby

Przeciwwskazania względne*

• Uszkodzenie nerek
• Niewydolnośd krążenia
• Świeży zawał mięśnia sercowego i zaawansowana

choroba niedokrwienna serca

• Ostra niedokrwistośd
• Niewydolnośd szpiku kostnego
• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
• Niewydolności gruczołu tarczowego
• Okres ciąży i karmienia piersią

Objawy niepożądane występujące podczas

stosowania leków przeciwpsychotycznych*

• Działanie drgawkorodne
• Sedacja
• Zaburzenia procesów poznawczych
• Pobudzenie, niepokój, bezsennośd
• Ośrodkowe działanie antycholinergiczne
• Depresja polekowa
• Objawy pozapiramidowe
• Ostre objawy pozapiramidowe (dystonie, Parkinsonizm polekowy,

akatyzja)

• Późne objawy pozapiramidowe (późne dyskinezy)

Objawy niepożądane występujące podczas

stosowania leków przeciwpsychotycznych*

• Złośliwy zespół neuroleptyczny
Wystąpienie złośliwego zespołu neuroleptycznego wymaga

natychmiastowego odstawienia neuroleptyki, a także (jeśli chory

otrzymywał uprzednio) litu, karbamazepiny leków

przeciwdepresyjnych, monitorowania krążenia, temperatury ciała i

równowagi elektrolitowej).

W leczeniu objawowym stosuje się leki dopaminergiczne

(bromokryptynę 6-80mg na dobę), amantadynę (200-400 mg na

dobę), L-dopę (do 300 mg na dobę), pergolid (do 1-3 mg na dobę),

lizuryd (do 4mg na dobę), oraz leki obniżające napięcie mięśni:

dantrolen (do 200mg na dobę), pankuronium lub benzodiazepiny:

diazepam (do 100mg na dobę), lorazepam (do 6mg na dobę),

klonazepam (do 1,5 mg na dobę).

Po ustąpieniu objawów złośliwego zespołu neuroleptycznego, po kilku

tygodniach, jeśli stosowanie leków przeciwpsychotycznych jest

niezbędne, podaje się ostrożnie w minimalnej efektywnej dawce

klozapinę lub inny słaby (atypowy) neuroleptyk.

Objawy niepożądane-cd.*

• Objawy z układu krążenia:

Ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi
Działanie kardiotoksyczne

• Zaburzenia hematologiczne
• Wpływ na krzepnięcie krwi
• Reakcje alergiczne
• Obwodowe objawy antycholinergiczne
• Ośrodkowy zespół cholinolityczny
• Zatrucie wodne (polidypsja, poliuria i

hiponatremia -PIP syndrome)

Objawy niepożądane-cd.*

• Zaburzenia metaboliczne i endokrynne
• Mogą spowodowad hiperglikemię
• Spowodowad lub nasilid cukrzycę
• Hiperprolaktynemia
• Zaburzenia sprawności seksualnej (np.

zaburzenia wzwodu występują u ¼-

1/2

leczonych).

Objawy niepożądane-cd.*

• Zaburzenia regulacji temperatury ciała
• Przyrost masy ciała
• Zatrucia (przedawkowanie)
• Nagłe zgony

Postępowanie w przypadku działao niepożądanych

leków przeciwpsychotycznych

• W przypadku Klozapiny – nie czekad, szybka interwencja

medyczna wobec objawów grypopodobnych, sztywności
mięśni, zmian RR, arytmii.

• W przypadku Amisulprydu, Aripiprazolu, Kwetiapiny,

Olanzapiny, Risperidonu
- czekad, czekad, czekad.

- obniżyd dawkę (zacząd od niskich dawek)

- przesunąd dawkowanie na godziny wieczorne
- dodad lek antycholinergiczny
- zalecid zmianę żywienia, aktywnośd fizyczną
- zmienid na inny lek przeciwpsychotyczny II generacji