^{Farmakoterapia zaburzeń}

psychotycznych

^{LEKI PSYCHOLEPTYCZNE (HAMUJĄCE)}

ATARAKTYKI NEUROLEPTYKI

= MAŁE = DUŻE TRANKWILIZATORY TRANKWILIZATORY kojące, uspokajające przeciwpsychotyczne

LEKI PSYCHOANALEPTYCZNE

(STYMULUJĄCE)

PRZECIWDEPRESYJNE PSYCHODYSLEPTYCZNE PSYCHO-

STYMULUJĄCE

NASTRÓJ I NAPĘD HALUCYNOGENNE

NAPĘD

^{Kierunki działania leków z grupy neuroleptyków:}

1. Wpływ przeciwpsychotyczny

2. Wpływ przeciwmaniakalny

3. Korzystne działanie na tzw. objawy negatywne

4. Hamujące działanie na układ wegetatywny

(przeciwwymiotne, przeciwgorączkowe, hipotensyjne)

5. Działanie kataleptyczne

(zwiększenie napięcia układu pozapiramidowego)

Mechanizmy działania NLP

Miejsce działania:

 szlak nakrywkowo - mezolimbiczny

 szlak nakrywkowo - mezokortykalny

 szlak nigrostriatalny

 szlak tuberoinfundibularny

^{1. Szlak nigrostriatalny związany z regulacją}

czynności ruchowych

2. Szlak nakrywkowo-mezolimbiczny

działanie przeciwpsychotyczne neuroleptyków zależy od ich wpływu na przekaźnictwo DA w układzie limbicznym

3. Szlak nakrywkowo-mezokortykalny

związany z funkcjami poznawczymi

4. Szlak lejkowo-przysadkowy związany z

wydzielaniem prolaktyny

_{Dopaminowa hipoteza schizofrenii}

Szlak mezolimbiczny

_(emocje)

Szlak mezokortykalny

(Uczenie się i pamięć)

niedoczynność: objawy negatywne i poznawcze

nadaktywność:

objawy pozytywne

Szlak lejkowo-przysadkowy

(Wpływ na wydzielanie prolaktyny)

Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers;

1st ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2002

Szlak

nigrostriatalny (regulacja motoryki)

Dopaminowa koncepcja schizofrenii:

aktywności DA w korze czołowej

układ glutamatergiczny

aktywności DA w jądrach podkorowych i układzie

limbicznym

• Dysfunkcja kory czołowej (niska aktywność DA) odpowiedzialna za objawy deficytowe i dysfunkcje poznawcze prowadzi poprzez układ glutamatergiczny do nasilenia funkcji podkorowych neuronów

dopaminergicznych i układu limbicznego (odpowiedzialnych za objawy

wytwórcze)

• Istnieją zależności pomiędzy aktywnością DA w różnych okolicach mózgu i aktywnością innych układów neuroprzekaźnikowych: 5HT, GABA, glutaminergicznego

Mechanizmy działania NLP

Przeciwwytwórcze działanie neuroleptyków

zależy od hamowania receptora D2

Wpływ na receptor 5 -HT2 zmniejsza nasilenie

objawów negatywnych

^{Cecha charakterystyczna}

• Antagonizm w stosunku do receptorów D2

odpowiada za:

- Skuteczność przeciwpsychotyczną

- Większość działań niepożądanych

(w tym neuroleptyzacje)

^{Receptory D2 „zadania”}

Receptory D2 w mezolimbicznym układzie

dopaminergicznym

- Pośredniczą w powstawaniu objawów

pozytywnych psychozy

- Biorą udział w prawidłowym działaniu

„układu nagrody”

Neuroleptyzacja- klasyczne neuroleptyki:

spowolnienie psychomotoryczne wyciszenie emocjonalne obojętność emocjonalna

^{Układ nagrody}

Jądro półleżące powszechnie uważa się za ośrodek przyjemności w mózgu.

Może być wspólną końcową drogą dla

wszystkich szlaków wzmocnienia i nagrody (przyjemności płynącej z dobrego jedzenia, orgazmu, słuchania muzyki, używania substancji psychoaktywnych)

^{Blokowanie mechanizmów nagrody}

• Wtórne objawy ubytkowe:

- Apatyczność

- Brak odczuwania przyjemności

(też płynącej z kontaktów społecznych)

- Brak motywacji

- Zmniejszenie przyjemności

Blokowanie receptorów D2 w szlaku

mezokortykalnym

• Nasilenie istniejących objawów

negatywnych i poznawczych

• Poneuroleptyczny zespół ubytkowy

Zaburzenia psychiczne, w których psychoza jest objawem niezbędnym do postawienia diagnozy

Schizofrenia

Zaburzenia psychotyczne wywołane stosowaniem substancji psychoaktywnych

Zaburzenia schizotypowe

Zaburzenia schizoafektywne

Zaburzenia urojeniowe

Ostre i przemijające zaburzenia psychotyczne

Indukowane zaburzenia urojeniowe

Zaburzenia psychotyczne spowodowane stanem somatycznym

Stany, w których mogą wystąpić zaburzenia psychotyczne

Mania

Depresja

Zaburzenia funkcji poznawczych

Otępienie typu choroby Alzhemimera

Pozytywne objawy psychozy i schizofrenii

Urojenia

Omamy

Zniekształcenie lub opaczna mowa i styl komunikacji

Dezorganizacja mowy

Dezorganizacja zachowania

Katatonia

Pobudzenie

Negatywne objawy schizofrenii

Stępienie afektu

Emocjonalne wycofanie się

Słaby kontakt z innymi

Pasywność

Apatyczne wycofanie się społeczne

Trudności w zakresie abstrakcyjnego myślenia

Brak spontaniczności

Myślenie stereotypowe

Alogia – ograniczenie w zakresie płynności i produktywności myśli i mowy

Awolicja – ograniczenie w zakresie inicjacji zachowania ukierunkowanego na osiągnięcie celu

Anhedonia – brak możliwości odczuwania przyjemności

Zaburzenia uwagi

objawy negatywne cd.
Domena	Termin opisowy	Wytłumaczenie
Zaburzenia komunikacji	Alogia	Zubożenie mowy: mało mówi, używa niewielu słów
Zaburzenia afektu	Spłycienie afektu	Ograniczony zakres emocji (postrzeganie, doświadczenie i ekspresja), np. uczucie wewnętrznej pustki lub obojętności, przypominanie sobie niewielu przeżyć emocjonalnych, pozytywnych lub negatywnych
Zaburzenia socjalizacyjne	Aspołeczność	Ograniczona ochota na kontakty i interakcje społeczne, np. niewielkie zainteresowanie seksem, niewielu przyjaciół, niewielkie zainteresowanie spędzeniem czasu (albo niewielka ilość czasu spędzania) z przyjaciółmi
Zaburzona zdolność do odczuwania przyjemności	Anhedonia	Zmniejszona zdolność do odczuwania przyjemności, np. bark przyjemności z dotychczasowych hobby
Zaburzenia motywacji	Awolicja	Ograniczona ochota lub podtrzymywanie motywacji, np. ograniczona zdolność do podejmowania i ukończenia codziennych zadań, możliwe jest osłabienie higieny osobistej.

Objawy poznawcze schizofrenii

Problemy dotyczące określenia i osiągania celów

Problemy dotyczące alokacji zasobów w zakresie uwagi

Problemy ze skupieniem uwagi

Problemy z podtrzymaniem uwagi

Problemy z oceną funkcjonowania

Problemy z monitorowaniem skuteczności wykonywania zadań

Problemy z ustalaniem priorytetów

Problemy z modulowaniem zachowania na podstawie wskazówek społecznych

Problemy z sekwencyjnym uczeniem się

Upośledzenie fluencji słownej

Trudności z rozwiązywaniem problemów

_{Typowe leki przeciwpsychotyczne}

^{• Znamienne blokowanie}

receptorów

dopaminergicznych D2

– Zwalczanie objawów

psychotycznych

– Objawy niepożądane

• EPS

(objawy pozapiramidowe)

• Hyperprolactinaemia

_{• Deficyty cognitywne}

_M1

1

^H1

Leki przeciwpsychoty czne

I generacji

D2

Stahl SM, Essential, Psychopharmacology (2000)

Podział klasycznych NLP w oparciu o budowę chemiczną

I. GRUPA pochodne fenotiazyn

- alifatyczne

- piperydynowe

- piperazynowe flufenazyna (Mirenil) perazyna (Pernazinum) perfenazyna (Trilafon)

trifluoperazyna (Stelazine)

II. GRUPA - tioksanteny,

^{chlorprotiksen (Chlorprothixen)}

flupentiksol (Fluanxol)

zuklopentixol (Clopixol)

_{III. GRUPA - butyrofenony,}

^{Haloperidol (Haldol, Haloperidol)}

Droperidol (Droleptan, Dehydrobenzperidol)

Benperidol

^{IV.GRUPA – difenylbutylpiperydyny}

fluspirylen (Imap)

pimozyd (Orap)

penfluridol (Semap)

_{Atypowe leki przeciwpsychotyczne}

• klozapina

• risperidon

• olanzapina

• kwetiapina

• ziprasidon

_{• aripiprazol}

⁵5^HH^TT²2^AA

5HT1D

5HT2C

5HT3

^M _H

^{1 1} ₁

₂

_Leki

_przeciw^S_p^D_syc^A_hotyczne

II generacji

SRI

N

_DR₁I

• sertindol

_{• amisulpryd}

_5HT6

_5HT7 D4 D3

^DD²2

Stahl SM, Essential, Psychopharmacology (2000)

Mechanizmy działania NLP

Działanie receptorowe :

dualistyczne: agonistyczno – antagonistyczne

1. głównie NLP klasyczne

^{na receptory D}₂^{– efekt przeciwpsychotyczny,}

^{pozapiramidowy, uwalnianie PRL}

2. głównie NLP atypowe

na receptory:

^D₁ ^{wiąże się z podtrzymywaniem sekrecji dopaminy do}

^{przestrzeni synaptycznej  hamowanie zjawiska up-}

^{regulacji rec. D}_{2 (nadwrażliwość i wzrost liczby receptorów postsynaptycznych)}

5-HT₂ i 5-HT_1A- poprawa w zakresie objawów negatywnych, snu; działanie anksjolityczne i przeciwdepresyjne, zmniejszenie objawów pozapiramidowych ()

Leki antypsychotyczne typowe (klasyczne)	Leki antypsychotyczne atypowe (nowsze)
wpływają głównie na redukcję objawów wytwórczych	wpływają w większym stopniu, niż leki typowe, na redukcję objawów ubytkowych i objawów dezorganizacji
skuteczność jest związana głównie z ich wpływem na receptory dopaminowe	szeroki profil działania (a więc wpływ na ustępowanie różnych typów objawów) wiąże się z tym, że wpływają one również na inne neuroprzekaźniki, np. serotoninę
powodują typowe objawy uboczne – tzw. objawy pozapiramidowe	powodują objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu, lub nie powodują ich w ogóle

Korzystne cechy kliniczne atypowych neuroleptyków:

1. Wyższa skuteczność szczególnie wobec objawów negatywnych i

afektywnych schizofrenii

2. Lepsza tolerancja (zwłaszcza brak wywoływania lub mniejsze nasilenie objawów pozapiramidowych, które są głównym czynnikiem stygmatyzującym pacjentów)

3. Niskie nasilenie negatywnych subiektywnych reakcji związanych

z podawaniem leku

4. Zwiększenie dyscypliny zażywania leków

5. Ułatwienie prowadzenia leczenia pozafarmakologicznego i poprawa jakości życia chorego

Amisuplryd

objawy niepożądane

Mechanizm	Objawy istotne i uciążliwe	Objawy rzadkie ale mogące zagrażać życiu
Blokada receptorów D2 w prążkowiu	Pozapiramidowe	Złośliwy zespół neuroleptyczny
Blokada receptorów D2 w przysadce	Mlekotok, utrata miesiączki	Drgawki, późne dyskinezy
	Bezsenność, sedacja, pobudzenie, niepokój	Wydłużenie QT
	Zaparcia, przyrost masy ciała,	Mózgowe incydenty naczyniowe w wieku podeszłym

Aripiprazol

objawy niepożądane

Mechanizm	Objawy istotne i uciążliwe	Objawy rzadkie ale niebezpieczne lub mogące zagrażać życiu
Blokada receptorów adrenergicznych α 1	Zawroty głowy, sedacja, obniżenie RR
Częściowy agonizm wobec D2 w prążkowiu	Akatyzja, nudności, wymioty	Drgawki, Złośliwy zespół neuroleptyczny
	Bóle głowy, astenia , sedacja,	Mózgowe incydenty naczyniowe w wieku podeszłym
	Teoretyczne ryzyko późnych dyskinez

Klozapina

objawy niepożądane

Mechanizm	Objawy istotne i uciążliwe	Objawy rzadkie ale mogące zagrażać życiu
Blokada receptorów histaminergicznych H1	Sedacja, przyrost masy ciała ?	Ryzyko cukrzycy i dyslipidemii, ślinotok, potliwość,
Blokada receptorów adrenergicznych α 1	Zawroty głowy, sedacja, obniżenie RR	Hiperglikemia, kwasica, ketonemia
Blokada receptorów muskarynowych M1	Suchość w ustach, nudności, zaparcia, sedacja	Agranulocytoza, zator t. płucnej, zapalenie m. sercowego
Blokada receptorów D2 w prążkowiu	Ruchowe, pozapiramidowe?	Z.z.n., Mózgowe incydenty naczyniowe

Kwetiapina

objawy niepożądane

Mechanizm	Objawy istotne i uciążliwe	Objawy rzadkie ale mogące zagrażać życiu
Blokada receptorów histaminergicznych H1	Sedacja, przyrost masy ciała	Ryzyko hiperglikemii, cukrzycy i dyslipidemii,
Blokada receptorów adrenergicznych α 1	Zawroty głowy, sedacja, obniżenie RR	Hiperglikemia, kwasica, ketonemia
Blokada receptorów muskarynowych M1	Suchość w ustach, zaparcia, dyspepsja, tachykardia	Złośliwy zespół neuroleptyczny
Blokada receptorów D2 w prążkowiu	Ruchowe, pozapiramidowe?	Mózgowe incydenty naczyniowe w wieku podeszłym

Olanzapina

objawy niepożądane

Mechanizm	Objawy istotne i uciążliwe	Objawy rzadkie ale mogące zagrażać życiu
Blokada receptorów histaminergicznych H1	Sedacja, przyrost masy ciała	Ryzyko hiperglikemii, cukrzycy i dyslipidemii,
Blokada receptorów adrenergicznych α 1	Zawroty głowy, sedacja, obniżenie RR	Hiperglikemia, kwasica, ketonemia, śpiączka
Blokada receptorów muskarynowych M1	Suchość w ustach, zaparcia, dyspepsja, tachykardia	Złośliwy zespół neuroleptyczny
Blokada receptorów D2 w prążkowiu	Ruchowe, pozapiramidowe?	Mózgowe incydenty naczyniowe w wieku podeszłym

Risperidon

objawy niepożądane

Mechanizm	Objawy istotne i uciążliwe	Objawy rzadkie ale niebezpieczne lub mogące zagrażać życiu
Blokada receptorów adrenergicznych α 2	Zawroty głowy, sedacja, obniżenie RR	Ryzyko hiperglikemii, cukrzycy, dyslipidemii, kwasica, ketonemia, śpiączka
Blokada receptorów D2 w prążkowiu	Objawy ruchowe, pozapiramidowe (duże dawki), hyperprolaktynemia	Złośliwy zespół neuroleptyczny Teoretyczne ryzyko późnych dyskinez
	Lęk, bezsenność, Przyrost masy ciała	Mózgowe incydenty naczyniowe w wieku podeszłym

Neuroleptyki o przedłużonym

działaniu (DEPOT)

• Droga podania: iniekcje domięśniowe

• Czas: co 2-3 lun 4 tygodnie

• Korzyści ze stosowania takiej formy leku:

- zmniejszenie ryzyka zlej współpracy chorego

- utrzymanie w miarę stabilnego poziomu leku w

organizmie

- zwiększenie szansy na trwałą, stabilną poprawę

stanu chorego

Neuroleptyki o przedłużonym

działaniu (DEPOT)

• Flupentiksol

• Flufenazyna

• Haloperidol

• Olanzapina

• Perfenazyna

• Risperidon

• Zuklopentixol

WSKAZANIA DO STOSOWANIA NLP:

PSYCHOZY:

1. Psychozy z grupy schizofrenii

2. Choroba schizoafektywna

3. Choroba afektywna:

dwubiegunowa z urojeniami i pobudzeniem

psychomotorycznym

4. Psychozy na podłożu organicznym

^Wskazania*

• Stany podniecenia i agresji

• Zaburzenia ruchowe

• Zaburzenia nerwicowe

• Okresowo i krótkotrwale stosuje się neuroleptyki w przewlekłych napadach bólowych, przeciwwymiotnie, przeciwświądowo.

_Wskazania*

_{Leki przeciwpsychotyczne są często stosowane (u}

przeszło 80% chorych) w połączeniu z lekiem normotymicznym w leczeniu stanów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej.

W depresjach psychotycznych często stosuje się leki przeciwpsychotyczne w kombinacji z lekami przeciwdepresyjnymi.

Ze względu na zagrożenie późnymi dyskinezami neuroleptyki nie są wskazane do długotrwałego stosowania w chorobach afektywnych.

_{W chorobach afektywnych i schizoafetywnych w razie}

konieczności długiej terapii przeciwpsychotycznej

coraz szerzej stosuje się leki atypowe (klozapinę,

^{olanzapinę, risperidon).}

^{Przeciwwskazania*}

• W stanach zatrucia lekami działającymi depresyjnie na czynności o.u.n.: barbituranami, narkotycznymi lekami przeciwbólowym, alkoholem, a także w zatruciu środkami fosfoorganicznymi.

^{Przeciwwskazania względne*}

• Przebyta leukopenia polekowa

• Miastenii, w jaskrze z zamkniętym kątem przesączenia , w przeroście gruczołu krokowego.

_{• U chorych z niewydolnością kory nadnerczy, z chorobą}

^Addisona

• I chorych z przebytym złośliwym zespołem neuroleptycznym

_{• U pacjentów ze schorzeniami serca lub nieprawidłowym}

^{zapisem EKG}

• U chorych z organicznym uszkodzeniem o.u.n, w padaczce

• Przebyte lub obecne późne dyskinezy

• Przy uszkodzeniach wątroby

^{Przeciwwskazania względne*}

• Uszkodzenie nerek

• Niewydolność krążenia

_{• Świeży zawał mięśnia sercowego i}

^{zaawansowana choroba niedokrwienna serca}

• Ostra niedokrwistość

• Niewydolność szpiku kostnego

• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

• Niewydolności gruczołu tarczowego

• Okres ciąży i karmienia piersią

^{Objawy niepożądane występujące podczas}

stosowania leków przeciwpsychotycznych*

_{• Działanie drgawkorodne}

•	Sedacja
•	Zaburzenia procesów	poznawczych

^{• Pobudzenie, niepokój, bezsenność}

• Ośrodkowe działanie antycholinergiczne

• Depresja polekowa

• Objawy pozapiramidowe

• Ostre objawy pozapiramidowe (dystonie, Parkinsonizm polekowy, akatyzja)

• Późne objawy pozapiramidowe (późne dyskinezy)

Objawy niepożądane występujące podczas

stosowania leków przeciwpsychotycznych*

• Złośliwy zespół neuroleptyczny

Wystąpienie złośliwego zespołu neuroleptycznego wymaga natychmiastowego odstawienia neuroleptyki, a także (jeśli chory otrzymywał uprzednio) litu, karbamazepiny leków przeciwdepresyjnych, monitorowania krążenia, temperatury ciała i równowagi elektrolitowej).

_{W leczeniu objawowym stosuje się leki dopaminergiczne}

(bromokryptynę 6-80mg na dobę), amantadynę (200-400 mg na

dobę), L-dopę (do 300 mg na dobę), pergolid (do 1-3 mg na dobę),

lizuryd (do 4mg na dobę), oraz leki obniżające napięcie mięśni:

dantrolen (do 200mg na dobę), pankuronium lub benzodiazepiny: diazepam (do 100mg na dobę), lorazepam (do 6mg na dobę), klonazepam (do 1,5 mg na dobę).

Po ustąpieniu objawów złośliwego zespołu neuroleptycznego, po kilku tygodniach, jeśli stosowanie leków przeciwpsychotycznych jest niezbędne, podaje się ostrożnie w minimalnej efektywnej dawce klozapinę lub inny słaby (atypowy) neuroleptyk.

Objawy niepożądane-cd.*

• Objawy z układu krążenia:

Ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego krwi

Działanie kardiotoksyczne

• Zaburzenia hematologiczne

• Wpływ na krzepnięcie krwi

• Reakcje alergiczne

• Obwodowe objawy antycholinergiczne

• Ośrodkowy zespół cholinolityczny

• Zatrucie wodne (polidypsja, poliuria i hiponatremia -PIP syndrome)

Objawy niepożądane-cd.*

• Zaburzenia metaboliczne i endokrynne

• Mogą spowodować hiperglikemię

_{• Spowodować lub nasilić cukrzycę}

•	Hiperprolaktynemia
•	Zaburzenia sprawności seksualnej	(np.

_{zaburzenia wzwodu występują u ¼-1/2}

leczonych).

Objawy niepożądane-cd.*

• Zaburzenia regulacji temperatury ciała

• Przyrost masy ciała

• Zatrucia (przedawkowanie)

• Nagłe zgony

Postępowanie w przypadku działań niepożądanych leków przeciwpsychotycznych

• W przypadku Klozapiny – nie czekać, szybka

interwencja medyczna wobec objawów grypopodobnych, sztywności mięśni, zmian RR, arytmii.

• W przypadku Amisulprydu, Aripiprazolu, Kwetiapiny,

Olanzapiny, Risperidonu

- czekać, czekać, czekać.

- obniżyć dawkę (zacząć od niskich dawek)

- przesunąć dawkowanie na godziny wieczorne

- dodać lek antycholinergiczny

- zalecić zmianę żywienia, aktywność fizyczną

- zmienić na inny lek przeciwpsychotyczny II generacji