Wykład
Wykład
7
7
Tworzenie pojedynczego wiązania C
Tworzenie pojedynczego wiązania C--C
C
Enolany
Enolany
Otrzymywanie, kontrola kinetyczna i termodynamiczna
Otrzymywanie, kontrola kinetyczna i termodynamiczna
„
„Trapping
Trapping” formy
” formy enolowej
enolowej
„
„Trapping
Trapping” formy
” formy enolowej
enolowej
Alkilowanie
Alkilowanie enolanu
enolanu, C
, C-- i O
i O--alkilowanie,
alkilowanie, regioselektywność
regioselektywność alkilowania
alkilowania
Dianiony
Dianiony, otrzymywanie i reakcje
, otrzymywanie i reakcje
Enaminy
Enaminy
Alkilowanie
Alkilowanie enamin
enamin
Acylowanie
Acylowanie enamin
enamin
Kondensacja
Kondensacja aldolowa
aldolowa
Enancjo
Enancjo-- i
i diastereokontrola
diastereokontrola w reakcjach
w reakcjach aldolowych
aldolowych
Sprzężona addycja
Sprzężona addycja nukleofila
nukleofila do
do enonów
enonów
Sprzężona addycja
Sprzężona addycja nukleofila
nukleofila do
do enonów
enonów
Reakcje odczynników
Reakcje odczynników Grignarda
Grignarda i
i alkilolitów
alkilolitów
Organokupraty
Organokupraty
Annelacja
Annelacja Robinsona
Robinsona
A
B
A
-
+ B
+
A
+
+ B
-
Analiza retrosyntetyczna
A
B
A
+ B
.
.
TM
A
-
+ B
+
dyskoneksja (rozł
ą
czenie)
A
B
A
+
+ B
-
2
A
B
A
B
A
B
A
+ B
.
.
synteza
A
+
+ B
-
A
-
+ B
+
23:26
Kwasowo
ść
zwi
ą
zków 1,3-dikarbonylowych jest wystarczaj
ą
co du
ż
a aby mógł by
ć
przekształcony w sprz
ęż
on
ą
zasad
ę
przez oksy anion taki jak anion hydroksylowy lub
alkoksylowy (przypadek A)
H
3
C
OEt
O
O
EtO Na
O
O
H
3
C
OEt
Na
EtOH
EtOH
Przypadek A: deprotonacja poprzez sprz
ęż
ona zasad
ę
słabszego kwasu
Reakcja zwi
ą
zku 1,3-dikarbonylowe z aminami mo
ż
e tworzy
ć
odpowiednie enolany
w równowadze ze zwi
ą
zkiem dikarbonylowym (przypadek B)
H
3
C
OEt
H
H
pK
a
~11
(silniejszy kwas)
H
3
C
OEt
H
pK
a
~16
(słabszy kwas)
Przypadek B: deprotonacja poprzez sprz
ęż
ona zasad
ę
kwasu z porównywalnym pK
a
3
H
3
C
OEt
O
O
H
H
O
O
H
3
C
OEt
H
Et
2
NH
2
pK
a
~10
Przypadek B: deprotonacja poprzez sprz
ęż
ona zasad
ę
kwasu z porównywalnym pK
a
Et
2
NH
23:26
Deprotonacja za pomoc
ą
wodorku sodu (zwykle w takich rozpuszczalnikach jak THF
lub DMF) przekształca zwi
ą
zek 1,3-dikarbonylowy w enolan, nieodwracalna reakcja ze
wzgl
ę
du na utrat
ę
wodoru (przypadek C)
Przypadek C: nieodwracalna deprotonacja
Wybór zasady i rozpuszczalnika dla reakcji alkilowania, acylowania lub
H
3
C
OEt
O
O
H
H
O
O
H
3
C
OEt
H
H
2
NaH
THF
0
o
C
Na
4
Wybór zasady i rozpuszczalnika dla reakcji alkilowania, acylowania lub
kondensacji zwi
ą
zków 1,3-dikarbonylowych musi uwzgl
ę
dnia
ć
czy reakcja
wymaga obecno
ś
ci sprz
ęż
onego kwasu dla udziału w procesie
równowagowym (np. tak jak w kondensacji Knoevenagel’a)
23:26
Estry kwasu malonowego
Alkilowanie
Mono- i di- alkilowanie estrów malonowych zwykle jest wykonywane w roztworze
alkoholowym z alkoholanem „metalu”. Dalsze alkilowanie monoalkilowanego estru
wymaga obecno
ś
ci kolejnego ekwiwalentu alkoholanu i odpowiedniego halogenku
alkilowego. Alkilowanie dobrze zachodzi z RCH
2
X (X=I, Br, OTs), PhCH
2
X (X=Cl, Br) i
równie
ż
z niezawadzonymi sec-alkilowymi bromkami.
HO
R
1
O
HO
O
R
1
równie
ż
z niezawadzonymi sec-alkilowymi bromkami.
Dalsza hydroliza di estru w kwasowych lub zasadowych warunkach poci
ą
ga za sob
ą
indukowan
ą
termicznie dekarboksylacj
ę
prowadz
ą
ca do
αααα
-alkilowanych kwasów
karboksylowych. Tak wi
ę
c malonian dialkilowy jest syntetycznym ekwiwalentem (SE)
octanowego anionu enolanowego i mo
ż
e by
ć
u
ż
yty do syntezy mono- lub di-
podstawionych kwasów karboksylowych.
5
HO
HO
donor- synton
akceptor- synton
RO
OR
O
O
X
R
1
malonian dialkilowy
ekwiwalent syntonu
halogenek alkilowy
ekwiwalent syntonu
23:26
CO
2
Et
EtO
2
C
H
H
1. EtONa, EtOH
2.
(CH
2
)
5
CH
3
Br
CO
2
Et
EtO
2
C
(CH
2
)
5
CH
3
H
3. HCl, H
2
O,
∆∆∆∆
lub
3a. NaOH,
3b.H
+
, H
2
O
CO
2
H
HO
2
C
(CH
2
)
5
CH
3
H
HO
2
C
αααα
4. grzanie
(CH
2
)
5
CH
3
- CO
2
Konkurencyjnie do reakcji alkilowania malonianu mo
ż
e zachodzi
ć
reakcja
E2-eliminacji, która zale
ż
y od struktury u
ż
ytego alkilowego halogenku.
Dialkilowanie równie
ż
mo
ż
e mie
ć
miejsce, je
ż
eli malonian posiada dwa aktywne
atomy wodoru. Dialkilowanie mo
ż
e by
ć
utrudnione, je
ż
eli stosuje si
ę
jeden ekwiwalent
NaH.
6
CO
2
Et
EtO
2
C
H
H
1. EtONa, EtOH
2.
Br
Cl
CO
2
Et
EtO
2
C
wydajno
ść
55%
23:26
Dekarboksylacja
Dekarbokyslacja mono- lub di- alkilowanych kwasów malonowych zachdzi efektywnie
podczas ogrzewania w obecno
ś
ci wodnych kwasów (np. 48% aq HBr, wrzenie).
CO
2
Et
EtO
2
C
H
+
, H
2
O
H
EtO
2
C
O
O
H
R
1
OH
- CO
2
2
2
R
R
1
H , H
2
O
∆∆∆∆,,,,
-EtOH
R
R
1
HO
O
R
R
1
R
1
HO
R
enol
2
CO
2
H
HO
2
C
Ph
Ph
CO
2
H
Ph
CO
2
H
165
o
C
bez
katalizatora
Cu
2
O (0.05 eq)
CH
3
CN, 80
o
C
7
katalizatora
3 : 1
cis : trans
CH
3
CN, 80
o
C
99%
tylko izomer cis!
23:26
Zastosowanie kwasu Meldruma
O
O
O
O
:B
O
O
O
O
R
R
1
OH
HO
OR
1
O
O
∆∆∆∆
OR
1
O
R
O
O
Kwas Meldruma
R-X
O
O
grzanie
HO
OR
R
- CO
2
OR
1
R
Wymagany w tej syntezie monoester kwasu malonowego mo
ż
na łatwo otrzyma
ć
poprzez ogrzewanie silnie kwasowego malonianu izopropylidenoowego (kwas
Meldruma pKa 7.3) w alkoholu. W tej reakcji powstaje aceton.
8
23:26
Sprz
ęż
ona addycja. Addycja Michaela
Kondensacja enolanów pochodnych estrów malonowych i innych zwi
ą
zków z aktywna
grup
ą
metylenow
ą
z
αααα
,
β
- nienasyconymi aldehydami, ketonami, estrami lub nitrylami
przebiega jako addycja 1,4. Sprz
ęż
ona addycja do
αααα
,
β
- nienasyconych zwi
ą
zków,
cz
ę
sto zwanych akceptorami Michaela jest inicjowana przez działanie na aktywn
ę
O
CO
2
Et
EtO
2
C
kat. NaOEt
EtOH
O
CH(CO Et)
1. AcOH, HCl
H
2
O,
∆∆∆∆
2. EtOH, H
+
O
CO
2
Et
cz
ę
sto zwanych akceptorami Michaela jest inicjowana przez działanie na aktywn
ę
metylenowe zwi
ą
zki nadmiarami slabych zasad (np. Et3N lub piperydyny) lub
zastosowanie silnych zasad w ilo
ś
ciach katalitycznych (np. 0.1-0.3 ekwiwalenta NaH,
NaOEt lub t-BuOK).
9
EtOH
1,4-addycja
CH(CO
2
Et)
2
2. EtOH, H
CO
2
Et
wydajno
ś
c 80%
23:26
EWG
EWG
EWG
EWG
+
_
EWG
EWG
R
:B
-H
R-X
Alkilowanie enolanów i enamin
Tworzenie pojedynczego wi
ą
zania C-C
EWG
EWG
+
EWG
-H
_
_
EWG
Nu
EWG
Nu
Sprz
ęż
ona addycja do enolanów i enamin
10
_
_
O
A
B
X
C
C
X
C
A
O
B
+
Reakcja aldolowa
23:26
ENOLANY
ENOLANY
11
23:26
R
O
H
H
R
O
H
R
O
H
_
_
:B
Enolany otrzymujemy w wyniku reakcji ketonów, aldehydów lub estrów z
silnymi
nienukleofilowymi
zasadami.
Enolany
O
_
O
_
R
H
H
R
H
R
H
_
Porównuj
ą
c warto
ś
ci pK dla sprz
ęż
onych z zasadami kwasów, z interesuj
ą
c
ą
nas
warto
ś
ci
ą
pK dla kwasów istnieje mo
ż
liwo
ść
okre
ś
lenia poło
ż
enia równowagi kwasowo-
zasadowej dla kombinacji reaktant-zasada.
Kwasowo
ść
C-H wi
ą
zania musi by
ć
wi
ę
ksza (mniejsza warto
ść
pKa) ni
ż
sprz
ęż
onego z
zasad
ą
kwasu.
12
R
CH
3
O
_
R
CH
2
O
+
RCH
2
O
+ RCH
2
OH
K < 1
W przypadku zastosowania protono donorowego rozpuszczalnika, jak to jest w
przypadku jonów hydroksylowych lub pierwszorz
ę
dowych jonów alkoksylowych, stan
równowagi jest przesuni
ę
ty w lewo i tylko mała cz
ęść
ketonu wyst
ę
puje w postaci
anionu.
23:26
R
CH
3
O
_
R
CH
2
O
_
~
~
+
R
3
CO
+ R
3
COH
K 1
Zastosowanie bardziej zasadowego trzeciorz
ę
dowego jonu alkoksylowego znacznie
bardziej faworyzuje stan równowagi.
bardziej faworyzuje stan równowagi.
Dla otrzymania całkowitej konwersji ketonu w enol, jest konieczne zastosowanie
R
CH
3
O
R
CH
2
O
_
+
+
[(CH
3
)
2
CH]
2
NLi
[(CH
3
)
2
CH]
2
NH K > 1
13
Dla otrzymania całkowitej konwersji ketonu w enol, jest konieczne zastosowanie
aprotonowego rozpuszczalnika i silnej zasady np. anionu amidkowego, lub sprz
ęż
onej
zasad DMSO (czasami nazywanej anionem dimsyl’owym)
23:26
Otrzymywanie enolanów cd
O
Me
LiO
Me
H
Li, NH
3
O
OLi
O
Me
OLi
Me
Li, NH
3
/ t-BuOH
O
Me
Me
Me
OLi
Me
2
CuLi
14
Me
Me
O
Br
O
+
_
Zn lub Mg
1/2 M
Redukcja rozpuszczalnymi metalami Clayden, Warren Chemia Organiczna,
Cz
ęść
II, rozdział 9 str 248
23:26
O
Me
OLi
Me
Li, NH
3
/ t-BuOH
O
Me
_
O
Me
_
Li, NH
3
/
t-BuOH
+e
+
O
Me
+H
_
+e
_
15
O
Me
_
+
Li
23:26
Enolany cd
_
O
R
1
R
1
R
2
O
R
1
R
1
R
2
_
O
1
2
_
:B
+
k
a
k
b
A
[A]
[B]
=
k
a
k
b
R
1
R
1
R
2
k
b
B
O
O
R
1
R
1
R
2
_
k
a
A
[A]
16
_
O
R
1
R
1
R
2
R
O
R
1
R
1
R
2
_
:B
+
a
k
-a
k
-b
k
b
A
B
[A]
[B]
= K
23:26
C-H kwas
pK
pK
DMSO
Sprz
ęż
ona
zasada
pK
pK
DMSO
O
2
NC
H
2
NO
2
3.6
CH
3
CO
2
-
4.2
11.6
CH
3
COC
H
2
COCH
3
9
PhO
-
9.9
16.4
Przybli
ż
one warto
ś
ci pK dla C-H kwasów i niektórych sprz
ęż
onych zasad
CH
3
COC
H
2
COCH
3
9
PhO
9.9
16.4
C
H
3
NO
2
10.2
17.2
CH
3
COC
H
2
CO
2
Et
10.7
14.2
(CH
3
CH
2
)
3
N:
10.7
NCC
H
2
CN
11.2
11.0
(CH
3
CH
2
)
2
NH
11
C
H
2
(CO
2
Et)
2
12.7
16.4
Cyklopentadien
15
PhCOC
H
3
15.8
24.7
CH
3
O
-
15.5
29.0
CH COC
H
20
26.5
HO
-
15.7
31.4
17
CH
3
COC
H
3
20
26.5
HO
-
15.7
31.4
PhSO
2
C
H
3
29
CH
3
CH
2
O
-
15.9
29.8
C
H
3
CN
25
31.3
(CH
3
)
3
CO
-
19
32.2
Ph
3
C
H
33
30.6
CH
3
SOCH
2
-
35
35.1
C
H
4
56
(CH
3
CH
2
)
2
N
-
36
23:26
Kontrola kinetyczna i termodynamiczna
O
Me
O
Me
O
Me
_
_
+
Ph
3
CLi
Kontrola kinetyczna
(dimetoksyetan)
28
72
Kontrola termodynamiczna
(nadmiar ketonu)
94
6
_
_
Me
O
Me
O
Me
O
18
+
Kontrola kinetyczna
(LDA, DME)
1
99
Kontrola termodynamiczna
(Et
3
N / DMF)
78
22
23:26
_
_
O
Ph
O
Ph
O
Ph
+
Kontrola kinetyczna
(LDA, THF)
100
(LDA, THF)
100
Kontrola termodynamiczna
(równowaga w obecno
ś
ci
nadmiaru ketonu)
100
_
_
O
O
O
+
19
Kontrola kinetyczna
(litowa pochodna
2,2,6,6tetrametylo-
piperydyny / THF)
Kontrola termodynamiczna
(równowaga w obecno
ś
ci
nadmiaru ketonu)
Z-enolan
E-enolan
13
87
84
16
23:26
Enolizacja. Model Ireland’a
O
H
N
Li
R
1
H
R
2
L1
L
2
O
R
1
OLi
R
2
Zwarty stan przej
ś
ciowy
Geometria (E)
R
1
, R
2
małe, na pewno nie t-Bu
L
1
, L
2
du
ż
e (t-Bu, L
1
L
2
= TMP itp. )
rozlu
ź
niony stan przej
ś
ciowy
Geometria (Z)
R
1
O
R
2
O
H
N
Li
R
1
R
2
H
L1
L
2
R
1
OLi
R
2
LiN(L
1
L
2
)
20
rozlu
ź
niony stan przej
ś
ciowy
Geometria (Z)
R
1
, R
2
du
ż
e, mo
ż
e by
ć
t-Bu
L
1
, L
2
małe
Mniej zasadowy azot, np. podstawnik Si
(Gdy np. R
1
=Et, R
2
=Me ): E : Z 16:84
Enolan Z jest termodynamiczny, enolan E wymaga kinetycznej enolizacji
23:26
Enolizacja. Efekt podstawników
R
O
LDA
R
OLi
R
OLi
izomer (E)
izomer (Z)
R
Stosunek E : Z
OMe, O-t-Bu
95 : 5
S-t-Bu
95 : 5
21
S-t-Bu
95 : 5
Et
77 : 23
CHMe
2
40 : 60
CMe
3
0 : 100
Ph
0 : 100
NEt
2
0 : 100
23:26
Enolizacja. Efekt zasady
Et
O
LiNR
2
Et
OLi
Et
OLi
izomer (E)
izomer (Z)
THF, -78
o
C
izomer (E)
izomer (Z)
Zasada
Stosunek E : Z
LiN(i-Pr)
2
LDA
70 : 30
LiN(SiMe
3
)
2
30 : 70
LiN(SiEt
3
)
2
1 : 99
LiN(SiMe Ph)
0 : 100
Dlaczego?
Mniej zasadowy
22
LiN(SiMe
2
Ph)
2
0 : 100
LiTMP
86 : 14
LiTMP, 10% LiBr
98 : 2
Równowaga
16 : 84
Masamune et al. JACS 1982, 104, 5526
Collum Jacs 1991, 113, 9572, 9575
Mniej zasadowy
azot, podstawnik Si
23:26
_
_
O
O
O
+
Kontrola kinetyczna
Z-enolan
E-enolan
Kontrola kinetyczna
(LDA / THF)
Z-enolan
E-enolan
>90
<2
Idealne warunki dla kontroli kinetycznej s
ą
, gdy deprotonacja jest
szybka
,
ilo
ś
ciowa
i
nieodwracalna
.
Te idealne warunki, to u
ż
ycie bardzo silnej zasady takiej jak LDA lub HMDS w
aprotonowym rozpuszczalniku bez nadmiaru ketonu.
Lit jest lepszym przeciwjonem ni
ż
sód i potas w regioselektywnym tworzeniu
23
Lit jest lepszym przeciwjonem ni
ż
sód i potas w regioselektywnym tworzeniu
kinetycznego enolanu.
Warunki kinetycznej kontroli zwykle faworyzuj
ą
mniej podstawiony enolan.
23:26
„Trapping” formy enolowej
O
Ph
O
Ph
O
O
Ph
O
1) NaH, DME
2) Ac
2
O
kontrola
kinetyczna
+
mo
ż
na je rozdzieli
ć
i oczy
ś
ci
ć
O
Ph
OTMS
Ph
OTMS
Ph
1) LDA
2) Me
3
SiCl
kontrola
kinetyczna
+
mo
ż
na je rozdzieli
ć
i oczy
ś
ci
ć
24
Me
O
Me
OTMS
Me
OTMS
TMS-OTf
Et
3
N
Et
3
N
TMS-Cl
23:26
O
Ph
O
O
Ph
O
Ph
O
Ph
_
_
+
Li
+
Li
MeLi
THF
MeLi
THF
O
O
O
_
+
Li
THF
OTMS
Ph
OTMS
Ph
O
Ph
O
Ph
_
_
+
Li
+
Li
MeLi lub Bu
4
NF
THF
MeLi lub Bu
4
NF
THF
25
OTMS
O
_
+
Li
THF
O
Me
TMSO
Me
H
O
Me
H
E
+
MeLi
Li, NH
3
TMS-Cl
E
23:26
Alkilowanie enolanów
O
O
Li
O
Me
1) LDA, THF
2) MeI
-78
o
C
3) H
+
-78
o
C
3) H
Szybko
ść
alkilowania wzrasta je
ś
li ro
ś
nie polarno
ść
rozpuszczalnika
Rozpuszczalnik
Stała dielektryczna,
εεεε
Wzgl
ę
dna
szybko
ść
Benzen
2,3
1
Tetrahydrofuran
7,3
14
26
Tetrahydrofuran
7,3
14
Dimetoksyetan
6,8
80
Dimetyloformamid
37
970
Dimetylosulfotlenek
47
1420
23:26
+
_
Me
S
Me
O
H
N
O
Me
Me
N
O
Me
O
P
NMe
2
Me
2
N
NMe
2
εεεε
=47
εεεε
=37
εεεε
=32
εεεε
=30
+
_
O
_
O
+
M
n
+ rozpuszczalnik
+ [M(rozpuszczalnik)
n
]
27
+
_
O
_
O
+
M
+ rozpuszczalnik-OH
+ [M(rozpuszczalnik-OH)
n
]
....
HO-rozpuszczalnik
23:26
Problemy z C- i O-alkilowaniem
Wpływ rozpuszczalnika
Siarczan
dietylu
28
Wpływ grupy odchodz
ą
cej (HSAB)
23:26
Regioselektywno
ść
alkilowania enolanów
29
Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis. Fourth Edition.
F.A. Carey, R.J. Sundberg
23:26
Otrzymywanie i alkilowanie dianionów
+
_
+
_
Cl
PhCHCH
3
Ph
O
O
Ph
O
O
Ph
O
O
Me
Ph
2 NaNH
2
Na
Na
Me
Ph
+
_
+
_
O
O
O
O
O
O
2 equiv
( )
4
Na
NaNH
2
Bu-Br
Na
30
+
_
O
O
OEt
O
O
OEt
+
_
+
O
O
OEt
Li
Na
1) NaH
2) RLi
1) EtBr
2) H
3
O
23:26
ENAMINY
ENAMINY
31
23:26
Enaminy
R
1
O
R
2
R
1
R
2
O
H
NR
2
R
1
NR
2
R
2
R
1
NR
2
R
2
+
_
HO
-H
2
O
R
2
NH
_
+
N
C
C
N
C
C
..
32
_
C
C
C
O
N
H
N
..
+
H
2
SO
4
+ H
2
O
..
..
:
23:26
+
O
O
H
O
H
+
_
..
+
..
H
2
SO
4
..
..
..
HSO
4
O
O H
O H
H
+
:
..
..
zasada
:
kwas
+
O
H
N
H
N
H
+
N
..
+
elektrofil
nukleofil
kwas
zasada
:
N
+
N
+
N
H
H
H
+
+ H
2
O
:B
33
H
zasada
:B
+
N
H
H
H
B
H
+
23:26
N
Br
O
:
1)
2) H
2
O, 82
o
C
Alkilowanie enamin
2) H
2
O, 82
o
C
66%
+
O
N
R
R
Br
O
Ph
O
O
Ph
1)
2) H
2
O
R
2
NH
kat.H
59%
34
59%
Enaminy mo
ż
na u
ż
ywa
ć
niestety tylko do reaktywnych odczynników
alkiluj
ą
cych, takich jak:
-halogenki allilowe i benzylowe
-zwi
ą
zków
α
halogeno karbonylowych
23:26
O
N
H
N
O
R
+
+
kat. H
1) R-X
2) H
2
O, H
N
R
X
N
R
H
+
N
R
enamina
R
X
hydroliza
35
enamina
imina
X
X
R
1
O
X
R
1
23:26
N
Me
I
N
Me
+
+
O
N
H
3
O
+
N
Me
R
X
proste halogenki
alkilowe reaguj
ą
w ten sposób
N-alkilowanie
Czwartorz
ę
dowa sól
amoniowa
substrat
36
R
X
alkilowe reaguj
ą
w ten sposób
23:26
N
O
R
O
+
+
R
Cl
O
N
R
O
H
H O
+
C-acylowanie jest
nieodwracalne
Acylowanie enamin
R
Cl
R
H
2
O
+
N
R
Cl
O
N
COR
+
N-acylowanie jest
odwracalne
37
R
Cl
23:26
O
N
H
+
N
H
H
N
+
+H
+
Produkt główny
O
N
R
R
H
+
N
R
R
N
R
R
38
+
H
bardziej zawadzona
enamina
mniej zawadzona
enamina
23:26
N
+
I
CO
2
t-Bu
N
t-BuO
2
C
O
t-BuO
2
C
+
H
3
O
Stotter, Hill J.Am.Chem.Soc 1974, 96, 6524
39
23:26
OHC
i-Bu
2
N
O
Br
OEt
EtO
2
C
OHC
i-Bu
2
NH
1)
2) H
2
O
Alkilowanie aldehydów poprzez enaminy
EtO
2
C
+
CHO
N
H
N
Br
CHO
1)
2) H
2
O
kat. H
40
kat. H
23:26
KONDENSACJA ALDOLOWA
KONDENSACJA ALDOLOWA
41
23:26
Typy kondensacji aldolowej
R
1
O-M
H
R
2
O
R
1
R
2
O
O-M
+
enolan
zwi
ą
zek
karbonylowy
aldol
reakcja promowana
przez metale
1. Wykorzystanie enolanów metali
enolan
karbonylowy
R
1
O
SiR
3
H
R
2
O
R
1
R
2
O
O-SiR
3
+
sililowy
eter enolu
zwi
ą
zek
karbonylowy
aldol
reakcja promowana
przez kwasy protonowe
lub kwasy Lewisa,
a tak
ż
e przez zasady
Lewisa
2. Wykorzystanie eterów sililowych enoli – reakcja Mukaiyama
42
3. Wykorzystanie enamin
H
R
2
O
R
1
R
2
O
OH
R
1
O
N
H
N
R
1
aldol
enolizowalny
komponent
+
enamina
zwi
ą
zek
karbonylowy
+ H
2
O
23:26
Kondensacja aldolowa
H
O
H
O
H
H
O
_
_
NaOH
HO
aldehyd octowy
jon enolanowy
Prostym enolizuj
ą
cym aldehydem jest aldehyd octowy (etanal, CH
3
CHO).
Co si
ę
stanie, je
ś
li dodamy do niego niewielk
ą
ilo
ść
zasady,
_
_
H
O
H
O
_
O
H
O
H
O
H
OH
H
O
HO
nie zenolizowany
aldehyd
jon enolanowy
"aldol"
3-hydroksybutanal
Co si
ę
stanie, je
ś
li dodamy do niego niewielk
ą
ilo
ść
zasady,
na przykład NaOH ?
Pewna jego ilo
ść
utworzy jon enolanowy.
43
aldehyd
3-hydroksybutanal
Powstanie tylko niewielka ilo
ść
nukleofilowego jonu enolanowego, jon
hydroksylowy nie jest wystarczaj
ą
co zasadowy, aby enolizacja była całkowita.
Ka
ż
da cz
ą
steczka enolanu znajduje si
ę
w otoczeniu cz
ą
steczek aldehydu, który
nie zenolizował i dlatego nadal posiada elektrofilowa grupe karbonylow
ą
. Jony
enolanowe mog
ą
atakowa
ć
aldehyd tworz
ą
c jon alkoksylowy, który b
ę
dzie
protonowany przez cz
ą
steczk
ę
wody powstaj
ą
cej w pierwszym etapie reakcji.
23:26
O
O
H
O
_
NaOH
HO
jon enolanowy
acetonu
aceton
_
_
O
O
_
O
O
H
O
H
OH
O
HO
nie zenolizowany
aceton
jon enolanowy
"aldol" otrzymany z acetonu
4-hydroksy-4-metylopentan-2-on
44
Reakcja ta równie
ż
przebiega z ketonami. Aceton jest przykładem na jej
przebieg jako symetryczny keton, daj
ą
cy istotne z punktu widzenia syntezy
produkty.
23:26
R
1
O
R
2
R
3
H
O
R
1
R
3
O
R
2
OH
+
* *
Reakcja aldolowa
R
Z
L
R
1
H
R
E
M
L
O
R
3
O
Mo
ż
liwe stany przej
ś
ciowe
R
1
O
ML
n
R
E
R
Z
H
R
3
O
45
Z
Cykliczny (chelatowany) TS
Otwarty TS
Mukaiyama, T. Org.React. 1982, 28, 203
Heathcock, C.H. Aldichimica Acta 1990, 23, 99
Peterson, I et all. Modern Carbonyl Chemistry Wiley VCH 2000, 249-297
23:26
+
H
CH
2
O
H
H
CH
3
O
+
+
H
CH
2
O
H
..
:
+H
-H
Kondensacja aldolowa katalizowana kwasami
+
H
CH
2
H
H
H
H
CH
3
H
CH
2
+
H
CH
3
O
H
CH
3
O
H
+
H
CH
3
O
H
H
..
..
:
+H
46
+
H
O
CH
3
O
H
H
+
H
O
CH
3
O
H
..
:
-H
23:26
OH
O
O
OH
H
O
H
O
:
:
aldol otrzymany
z acetaldehydu
aldol otrzymany
produkt dehydratacji
butenal-2, aldehyd
krotonowy
produkt dehydratacji
B
B
Aldehyd octowy łatwo reaguje, je
ś
li dodamy do niego najwy
ż
ej jedn
ą
krople rozcie
ń
czonego roztworu wodorotlenku sodu. Reakcja acetonu
wymaga zastosowania nierozpuszczalnego wodorotlenku baru, Ba(OH)
2
. W
OH
O
:
aldol otrzymany
z acetonu
produkt dehydratacji
4-metylo-penten-3-on-2
"tlenek mezytylu"
B
47
wymaga zastosowania nierozpuszczalnego wodorotlenku baru, Ba(OH)
2
. W
obu przypadkach utrzymuje si
ę
niskie st
ęż
enie zasady, bez takiej ostro
ż
no
ś
ci
wydzielenie aldolu jest niemo
ż
liwe.
Z wieloma zasadami dalszy bieg reakcji ma miejsce, poniewa
ż
aldol, w
tych, warunkach ulega dehydratacji daj
ą
c stabilne
α
,
ββββ
-nienasycone zwi
ą
zki
karbonylowe.
23:26
OH
H
O
H
H
O
_
OH
H
O
_
HO
etap enolizacji
jon enolanowy
etap eliminacji
O
OH
H
_
O
OH
_
O
OH
kwa
ś
ny proton (pKa ~20)
ze wzgl
ę
dy na s
ą
siedztwo
grupy karbonylowej
anion stabilizowany przez
delokalizacj
ę
na tlen
s
ą
siaduj
ą
cej grupy C=O
48
To nie jest zwykła reakcja eliminacja wody z alkoholu w warunkach
zasadowych. Nie mo
ż
na normalnie dokona
ć
eliminacji wody z alkoholu w
warunkach zasadowych, znajduj
ą
ca si
ę
tu grupa karbonylowa odgrywa
istotna role w tej reakcji. Kolejna reakcja enolizacji ma miejsce i jest to
reakcja E1cB.
grupy karbonylowej
s
ą
siaduj
ą
cej grupy C=O
23:26
23:26
49
http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/nameeffect/named-
effects.htm
R
1
O-M
H
R
2
O
R
1
R
2
O
O-M
+
Enancjo- i diastereokontrola w reakcjach aldolowych
Reakcja aldolowa
Enantioselektywno
ść
Diastereoselektywno
ść
Wymaga katalizy
chiralnym ligandem
metalu, lub chiralnego
auxiliary.
TRUDNE
Typowy zwarty 6 członowy
TS kontrolowany poprzez
aldehyd i enolan.
Łatwy w przypadku
R
H
R
R
R
auxiliary.
TRUDNE
Wymaga katalizy
chiralnymi kwasami
Lewisa.
TRUDNE,
obecnie ju
ż
nie !
Adv.
Synth. Catal. 2009,
351, 1469 – 1481
Łatwy w przypadku
„matched” trudny w
przypadku „mismatched”.
Biegnie poprzez otwarty TS, z
doskonał
ą
kontrol
ą
zgodn
ą
z
Felkinem lub z chelatowaniem.
Syn/anti słabo przewidywalne i
cz
ę
sto mało selektywne
50
H
R
2
O
R
1
R
2
O
OH
N
R
1
+
-H
2
O
351, 1469 – 1481
Wymaga zastosowania
chiralnych amin
/aminokwasów, lub
katalizy antyciałami.
Ś
REDNIO TRUDNE ju
ż
nie.
Wyniki słabe tez ju
ż
s
ą
zdecydowanie
dobre!
Selektywno
ść
umiarkowana do dobrej.
U
ż
ycie prolinowego aldolu
ogranicza reakcje do
produktów anti.
23:26
R
H
O
R"
O
NH
TBDSO
CO
2
H
R
R"
OH
O
+
0.1 eq.
woda, RT, 2,5-90h
5eq.
Enancjo- i diastereokontrola w reakcjach aldolowych
R
H
R"
R'
R'
woda, RT, 2,5-90h
Sililoksy prolina katalizuje reakcj
ę
aldolow
ą
w obecno
ś
ci wody bez innych
organicznych rozpuszczalników, daj
ą
c wysok
ą
enancjo- i diastereoselektywno
ść
.
Katalizator mo
ż
e by
ć
łatwo otrzymany w du
ż
ej ilo
ś
ci z handlowej trans-4-hydroksy
proliny.
51
Y. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh, T. Urushima, M. Shoji,
Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 958-961.
23:26
H
R
O
H
R
1
O
H
O
R
1
OH
R
+
stosunek molowy 1:10 - 10:1
0.1 eq L-Prolina
DMF, 4 lub 23
o
C
10-30h
O
OH
Produkt
Stosunek
substratów
T
(
o
C)
t
(h)
Wydajno
ść
(%)
anti:syn
ee
(%)
-
4
10
80
4:1
99
H
H
O
OH
:
H
O
OH
-
4
10
80
4:1
99
1 : 2
4
22
87
14 : 1
99
10 : 1
4
30
24 : 1
99
82
52
A. B. Northtrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6798-6799
H
H
O
OH
Ph
10 : 1
1 : 3
4
30
26
24 : 1
19 : 1
99
91
23
82
75
23:26
SPRZ
ĘŻ
ONA ADDYCJA
SPRZ
ĘŻ
ONA ADDYCJA
53
23:26
Sprz
ęż
ona addycja nukleofila do enonów
EWG
EWG
Nu
Nu
:
EWG
R
1
R
2
*
wewn
ę
trzna
chiralno
ść
Chiralny akceptor
R
1
R
2
OM
*
Chiralny donor
R
Cu
_
+
*
M
Chiralny
Chiralny dodatek
Ligand
54
O
chiralno
ść
*
Chiralne
auxillary
Wewn
ę
trzna
chiralno
ść
Chiralne
auxillary
:
R
1
M +
*
Chiralny
reagent
Chiralny
katalizator
23:26
Addycja nukleofila do zwi
ą
zku karbonylowego
Addycja nukleofila do sprz
ęż
onego
α
,
ββββ
-nienasyconego zwi
ą
zku
Sprz
ęż
ona addycja nukleofila do enonów
1.Addycja do karbonylu (1,2-addycja)
Addycja nukleofila do sprz
ęż
onego
α
,
ββββ
-nienasyconego zwi
ą
zku
karbonylowego.
55
2.Addycja sprz
ęż
ona (1,4-addycja)
enolan
23:26
O
O
H
O
1. CH
3
M
eter, N
2
+
Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu.
Regiochemia reakcji z
α
,
ββββ
-nienasyconymi ketonami
1. Reakcja z cyklicznymi
α
,
ββββ
-nienasyconymi ketonami
2. NH
4
Cl/H
2
O
+
M = MgBr
95.0
5.0
M = Li
>99.5
<0.5
O
O
O
O
H
Ph
2. Reakcja z acyklicznymi
α
,
ββββ
-nienasyconymi ketonami
Zdecydowana
preferencja dla
addycji 1,2
56
O
Ph
Ph
H
O
Ph
Ph
Ph
H
1. PhMgBr
eter, N
2
2. NH
4
Cl/H
2
O
O
Ph
Ph
Ph
O
H
Ph
Ph
Ph
Ph
1. PhMgBr
eter, N
2
2. NH
4
Cl/H
2
O
100%
100%
Du
ż
a wra
ż
liwo
ść
na efekty steryczne
Addycja RLi jest addycj
ą
1,2
23:26
O
O
H
O
1. CH
3
M,
CuBr (~0.2 eq.)
eter, N
2
, <0
o
C
2. NH Cl/H O
+
Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu cd.
Addycja sprz
ęż
ona. Wymieniamy Li lub Mg na jon metalu o mniejszej
zdolno
ś
ci do tworzenia kompleksu z grup
ą
karbonylow
ą
. U
ż
ywamy Cu(I) w
temp. <0
o
C i reakcje prowadzimy w atmosferze gazu oboj
ę
tnego (azotu).
Zdecydowana
preferencja dla
sprz
ęż
onej addycji-
Rola Cu(I):
2. NH
4
Cl/H
2
O
M = MgBr
1
99
M = Li
1
99
MgBr
C
H
3
Br
Cu
MgBr
2
Cu
C
H
3
+
Et
2
O, N
2
+
metylomied
ź
sprz
ęż
onej addycji-
brak aktywowania
karbonylu poprzez
kompleksowanie
CH
3
Cu wypada jako
nierozpuszczalny
ż
ółty osad
57
MgBr
C
H
3
MgBr
Cu
C
H
3
Cu
[H
3
C
CH
3
]
+
Et
2
O, N
2
<0
o
C
bromek
dimetylomiedziomagnezowy
ż
ółty osad
CH
3
Cu nierozpuszczalny
przekształca si
ę
w
rozpuszczalny dimetylo-
kuprat
CH
3
Cu – agregat nierozpuszczalny w eterze i THF-ie,
dokładna struktura nie jest znana
(CH
3
)
2
CuMgX – rozpuszczalny, nietrwały w temp powy
ż
ej 0
o
C,
prawdopodobnie dimer
– [(CH
3
)
2
CuMgX]
2
23:26
Zastosowanie Cu(I) cd:dla CH
3
Li
Li
C
H
3
Br
Cu
LiBr
Cu
C
H
3
+
Et
2
O, N
2
+
metylomied
ź
Li
C
H
3
Li
Cu
C
H
3
Cu
[H
3
C
CH
3
]
+
Et
2
O, N
2
<0
o
C
dimetylomiedziolit
Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu cd.
(CH
3
)
2
CuLi – rozpuszczalny;
nietrwały powy
ż
ej 0
°
C –
prawdopodobnie dimer –
[(CH
3
)
2
CuLi ]
2
Addycja sprz
ęż
ona:
O
O
MgBr
Et O, N
• ~0.2 eqwiwalenta Cu(I)X dodano to roztworu CH
3
MgX lub CH
3
Li
• Sprz
ęż
ona addycja (CH
3
)
2
CuMgX lub (CH
3
)
2
CuLi jest znacznie szybsza ni
ż
addycja CH
3
MgX or CH
3
Li do karbonylu!
• Reaktywn
ą
forma jest
(CH
3
)
2
CuMgX
• CH
3
Cu jest nie
reaktywne!
58
MgBr
Cu
C
H
3
Cu
[H
3
C
CH
3
]
MgBr
C
H
3
MgBr
Cu
C
H
3
Cu
[H
3
C
CH
3
]
+
+
Et
2
O, N
2
enolan
<0
o
C
+
• CH
3
Cu reaguje z
nadmiarem CH
3
MgX
regeneruj
ą
c
(CH
3
)
2
CuMgX!
• Reaguj
ą
wszystkie RMgX, RLi, za wyj
ą
tkiem R = -C
≡≡≡≡
C-R'
• Dla 2
°
, 3
°
halogenków alkilowych, stosuje si
ę
nisk
ą
temperatur
ę
.
23:26
Organokupraty
Li
(CH ) C
I
Cu
LiI
Cu
[(CH ) C]
Li
+
Et
2
O, N
2
+
2
Otrzymywanie kupratów:
wymagania dla
αααα
,
ββββ
-nienasyconych zwi
ą
zków
karbonylowych zawieraj
ą
cych funkcje wra
ż
liwe na zasady.
Otrzymane wcze
ś
niej kupraty s
ą
dodawane do
αααα
,
ββββ
-nienasyconych zwi
ą
zków
karbonylowych
Li
(CH
3
)
3
C
I
Cu
LiI
Cu
[(CH
3
)
3
C]
2
Li
+
+
- 78
o
C
2
O
(CH
3
)
3
CO
Cu
(CH
3
)
3
C
Cu
[(CH
3
)
3
C]
2
Li
O
C(CH
3
)
3
Li
(CH
3
)
3
CO
O
Li
O
+
+
Et
2
O, N
2
enolate
- 78
o
C
jedna (CH ) C- grupa jest
59
C(CH
3
)
3
(CH
3
)
3
CO
C(CH
3
)
3
(CH
3
)
3
CO
NH
4
Cl/H
2
O
• jedna (CH
3
)
3
C- grupa jest
bezwarto
ś
ciowa
– (CH
3
)
3
C-Cu
jest niereaktywny!
• U
ż
ywamy mieszanych
kupratów alkilowych [RCuL*]M
– gdzie L* jest
nietransferowalnym ligandem.
23:26
Organokupraty cd.
Li
(CH
3
)
3
C
Cu
CN
Cu
[(CH
3
)
3
C
CN
]
Li
+
Et
2
O, N
2
- 78
o
C
1. L* = -CN
Otrzymywanie mieszanych kupratów:
zawieraj
ą
cych nietransferowalne ligandy L*:
Zaczynamy z L* doł
ą
czonym do Cu(I)!
2. L* = -SAr
H
PhS
Cu
2
O
Cu
SPh
H
2
O
MgBr
CH
3
CH
2
Cu
SPh
Cu
(CH
3
CH
2
SPh
)
MgBr
+
Etanol
25
o
C
+
2
2
+
Et
2
O, N
2
- 78
o
C
CC(CH
3
)
3
C
H
Cu
Cl
Cu
C CC(CH
3
)
3
Li
+
(CH
3
CH
2
)
3
N
25
o
C
Rozpuszczalne
kupraty: równie
ż
reaguja jak
dialkilo kupraty!
60
3. L* = -C
≡≡≡≡
CR
Cu
C CC(CH
3
)
3
O
C
C
Li
C
H
3
H
O
O
C
C
Cu
C
H
3
H
O
C
(CH
3
)
3
CC
Li
THF, N
2
<- 78
o
C
+
23:26
Reakcje kupratów, „trapping” enolanów
O
O
Li
O
OH
O
OH
THF, -78
o
C, N
2
(CH
3
CuCN)Li
2. NH
4
Cl/H
2
O
THF, -78
o
C, N
2
1. CH
3
CHO
+
anti
syn
(E)-enolate
(±)
(±)
anti
syn
(E)-enolate
(±)
(±)
O
O
Li
O
THF, -78
o
C, N
2
[(CH
2
=CH)
2
Cu]Li
THF, -78 - +25
o
C
N
CH
2
=CHCH
2
Br
Enolan otrzymywany in situ:
obecno
ść
Cu(I) wyra
ź
nie wpływa na
reaktywno
ś
c enolanu – ogólnie zmniejsza jego reaktywno
ść
!
61
N
2
(±)
Alkilowanie enolanów: nale
ż
y u
ż
ywa
ć
reaktywnych odczynników alkiluj
ą
cych
- RCH
2
I, RCH=CHCH
2
X, RC
≡≡≡≡
CCH
2
X; X = Br, I.
Sprz
ęż
ona addycja – „trapping” enolanu: reakcja trójskładnikowa!
23:26
Reakcje kupratów
Szczególnie u
ż
yteczne reagenty:
O
O
ether, 0
o
C, N
2
1. CH
3
MgBr, CuBr (0.2 eq.)
Chemoselektywna
reakcja!
Keton metylowy jest
O
O
2. NH
4
Cl/H
2
O
Keton metylowy jest
niereaktywny
O
O
O
H
H
H
O
O
O
H
H
H
ether, 0
o
C, N
2
1. CH
3
MgBr, CuBr (0.2 eq.)
2i. NH
4
Cl/H
2
O
αααα
ββββ
γγγγ
δδδδ
Chemoselektywna i
regioselektywna
reakcja!
Ester nie
ulega reakcji, atak na
62
αααα
γγγγ
ulega reakcji, atak na
δδδδ
- atom w
ę
gla!
O
(CH
3
)
3
CO
O
(CH
3
)
3
CO
C(CH
3
)
3
Si(CH
3
)
3
eter, -78
o
C, N
2
1. [(CH
3
)
3
CCuCN]Li
2. (CH
3
)
3
SiCl
Stereoselektywne
tworzenie enolanu.
Enolan mo
ż
e reagowa
ć
z
elektrofilem!
23:26
COOH
HO
HO
OH
1
9
11
15
8
12
20
PGF
2
αααα
Reakcje kupratów, „trapping” enolanów
O
RO
O
R'
Li
RO
THF, N
2
(R'CuL*)M
R
1
2
3
4
Strategia : zastosowania trzech komponentów!
OH
O
R'
R''
RO
THF, N
2
R''CH
2
X
O
H
R'
R''
RO
H
2. NH
4
Cl
H
2
O
1. Reduction
63
Ka
ż
dy etap jest stereoselektywny!-
– asymetryczna indukcja z C-4
→
→
→
→
C-3
→
→
→
→
C-2
→
→
→
→
C-1
O
H
R'
R''
O
H
deprotection
hydroksylu C-4
R = grupa ochronna
23:26
Annelacja
Annelacja Robinson
Robinsona
a
64
23:26
Annelacja Robinsona - enolany
1. Protonodonorowe warunki: keton metylo winylowy (MVK)
O
H
OCH
2
CH
3
O
+
pK ~ 26
OCH
2
CH
3
enolan termodynamiczny
-
etanol
+
-
pK
a
~ 26
enolan termodynamiczny
O
O
O
O
-
-
CH
3
CH
2
OH
CH
3
CH
2
O
-
65
O
O
O
O
O
O
+
+
Addycja sprz
ęż
ona "Michaela"
3
2
CH
3
CH
2
O
(rozpuszczalnik)
-
lub
-
lub
Reakcja jest równowagowa, ale to jeszcze nie koniec…
23:26
Etap nast
ę
pny to
wewn
ą
trzczasteczkowy
„aldol”
Annelacja Robinsona i enolany
O
O
O
O
O
O
+
-
+
-
lub
-
lub
itd
CH
3
CH
2
OH
CH
3
CH
2
O
Sumaryczna 40-50%
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
O
-
-
+
or
+
lub
itd
itd
itd
itd
-
-
CH
3
CH
2
OH
CH
3
CH
2
O
66
Sumarycznie reakcja nazywa si
ę
:
„Annelacj
ą
Robinsona”
O
OH
O
COOH
COOH
toluen,
reflux, -H
2
O
• Produkty „aldolowe” ulegaj
ą
dehydratacji w do
ść
drastycznych
warunkach
• Lub „aldol” mo
ż
e by
ć
wydzielony i
dehydratacja przeprowadzona w
warunkach kwa
ś
nych.
23:26
Annelacja Robinsona cd.
Sumarycznie:
O
O
O
2. katalizowna kwasem
lub zasad
ą
dehydratacja
+
1. katalit. CH
3
CH
2
O -
etanol
• Szeroko stosowana reakcja: warunki jej zale
żą
od enolanu…
O
O
EtOOC
O
COOEt
+
CH
3
CH
2
O -
etanol,
∆∆∆∆
Jednak:
O
O
67
Jednak:
O
O
O
O
O
O
+
katalit. KOH
etanol
αααα
ββββ
• Dla cyklicznych
ββββ
-diketonów, sprz
ęż
ony addukt nie wykazuje tendencji do
wewn
ą
trz cz
ą
steczkowej reakcji aldolowej w warunkach do sprz
ęż
onej
addycji.
23:26
Annelacja Robinsona i Enaminy
Cykliczne
ββββ
-diketony cd.
Cyklizacja nast
ę
puje po
dodaniu aminy jako
katalizatora i ogrzewaniu.
N
H
O
O
O
O
O
toluene, reflux
-H
2
O
• Reakcja przebiega poprzez enamin
ę
!:
• Reakcja przebiega poprzez enamin
ę
!:
N
H
O
O
O
O
O
N
O
H
O
O
N
O
H
:
..
+
-
+
68
O
O
N
H
H
H
O
H
O
O
N
H
H
OH
H
-
+
:
Enamina
N
O
O
+
-
23:26
Annelacja Robinsona i Enaminy cd.
N
O
O
N
O
O
H
N
O
O H
..
+
-
+
-
O H
O
N
O
H
O
N
O
H
O
O
N
H
-
+
-
+
69
• Toluen (lub benzen-kancerogenny) jest u
ż
ywany jako rozpuszczalnik do
usuwania azeotropowego wody
• Katalityczna ilo
ś
c pirolidyny jest u
ż
ywana
• U
ż
ycie II-rz
ę
dowej aminy umo
ż
liwia enancjoselektywny przebieg annelacji
Robinsona
23:26
Zastosowanie (S)-lub( R) proliny, enancjomerycznie czystego aminokwasu
O
O
O
N
H
COO-
H
O
O
O
O
+
1.
2. H
+
/H
2
O
+
R
S
S
+
97:3!
Enancjoselektywna annelacja Robinsona wariant enaminowy
Etap 1: tworzenie sprz
ęż
onego adduktu, jest symetryczny, brak centrum
chiralno
ś
ci!
O
O
O
O
O
O
O
O
Etap 2: tworzenie enaminy.
70
O
O
O
N
H
COO-
H
O
O
N
C
H
2
HOOC
O
O
N
C
H
2
OOC
H
+
S
-
+
Enamina jest chiralna; grupy karbonylowe s
ą
teraz diastereotopowe!
23:26
Etap 3: cyklizacja
O
N
C
H
2
HOOC
N
O
O
N
H
H
+
S
S
+
+
Enancjoselektywna annelacja Robinsona wariant enaminowy
cd.
O
C
H
2
N
O
COOH
O
N
COO
H
+
-
S
-
+
Główny produkt
O
N
C
H
HOOC
O
N
HOOC
O
O
+
-
R
R
71
O
C
H
2
O
O
N
O
COOH
O
-
R
+
-
R
R
2 mole pirolidyny umo
ż
liwiaj
ą
etap cyklizacji:
•Wolna grupa karboksylowa jest bardzo wa
ż
na- metylowy ester nie reaguje!
•Wi
ą
zanie wodorowe wynikaj
ą
ce z protonowania proliny na azocie jest wa
ż
ne.
23:26