Wykład 2

Wykład 2

Rodzaje syntez

Rodzaje syntez

Synteza liniowa, częściowo zbieżna,

Synteza liniowa, częściowo zbieżna, zbieżna

zbieżna i rozbieżna.

i rozbieżna.

Specyficzność

Specyficzność

Stereospecyficzność

Stereospecyficzność

Stereospecyficzność

Stereospecyficzność

Przykłady

Przykłady

Selektywność

Selektywność

Chemoselektywność

Chemoselektywność

Regioselektywność

Regioselektywność

Reakcje

Reakcje diastereospecyficzne

diastereospecyficzne

Reakcje

Reakcje stereoselektywne

stereoselektywne

Reakcje

Reakcje stereoselektywne

stereoselektywne

Model

Model Felkin

Felkin--Anh

Anh

Model cykliczny

Model cykliczny

Dynamiczny rozdział kinetyczny

Dynamiczny rozdział kinetyczny

Kontrola kinetyczna

Kontrola kinetyczna

Kontrola termodynamiczna

Kontrola termodynamiczna

Poj

ę

cia i terminy bardzo wst

ę

pne

Wydajno

ść

reakcji

Selektywno

ść

reakcji

Ekonomia atomowa

Wydajno

ść

reakcji [%] =

Rzeczywista ilo

ść

otrzymanych produktów

Teoretyczna ilo

ść

produktów

x 100%

Selektywno

ść

reakcji [%] =

Wydajno

ść

po

żą

danych produktów

Sumarycznej ilo

ść

produktów

x 100%

2

Co to jest ekonomia atomowa?

Zwykle mówi

ą

c o wydajno

ś

ci reakcji mamy na my

ś

li stosunek otrzymanej ilo

ś

ci

produktu do maksymalnej ilo

ś

ci jak

ą

mogliby

ś

my teoretycznie otrzyma

ć

z u

ż

ytych

substratów. Ekonomia atomowa ka

ż

e patrze

ć

na syntez

ę

zgoła inaczej.

Ekonomia atomowa

Uwzgl

ę

dnia si

ę

tu wszystkie substancje które bior

ą

udział w

reakcji i ulegaj

ą

zu

ż

yciu. Bo có

ż

z tego

ż

e wydajno

ść

syntezy

wyniesie 100% je

ś

li poza produktem wytworzymy ogromn

ą

ilo

ść

produktów ubocznych – b

ę

d

ą

cych przecie

ż

niczym innym jak

chemicznym odpadem – cz

ę

sto na dodatek toksycznym

.

chemicznym odpadem – cz

ę

sto na dodatek toksycznym

.

Procentowy wska

ź

nik ekonomii atomowej obliczamy dziel

ą

c mas

ę

molow

ą

produktu przez sum

ę

mas molowych wszystkich

substancji które zostały zu

ż

yte podczas reakcji.

Wnioski:

- reakcje addycji i przegrupowania maj

ą

przewag

ę

nad reakcjami

substytucji, a te z kolei nad reakcjami eliminacji;

- ilekro

ć

jest to mo

ż

liwe nale

ż

y stosowa

ć

katalizatory, a nie

3

- ilekro

ć

jest to mo

ż

liwe nale

ż

y stosowa

ć

katalizatory, a nie

reagenty w ilo

ś

ciach stechiometrycznych.

Ekonomia atomowa [%] =

Wzgl

ę

dna masa molowa po

żą

danych produktów

Wzgl

ę

dna masa molowa wszystkich substratów

x 100%

O

O

O

4.5 O

2

2 H

2

O

MW: 144

MW: 98

MW: 88

2 CO

2

MW: 78

MW: 36

Ekonomia atomowa [%] =

98

78 + 144

x 100% = 44.1%

O

O

O

3 O

2

3 H

2

O

4

Ekonomia atomowa [%] =

98

56 + 96

x 100% = 64.5%

MW: 56

MW: 96

MW: 98

MW: 54

E

D

C

B

A

90%

90%

90%

90%

Synteza totalna produktu naturalnego,

porównanie rodzaju syntez.

Synteza liniowa

TM

H

G

F

E

D

C

B

A

90%

90%

90%

90%

sumaryczna
wydajno

ść

43%

Jest tu 8 etapów wi

ę

c

wynik b

ę

dzie 0.9

8

= 0.43

5

Synteza liniowa

Mo

ż

liwo

ś

ci modyfikacji zwi

ą

zków po

ś

rednich w takiej syntezie niewielkie.

Modyfikacja np. zwi

ą

zku F wymaga powtórzenia 5 etapów syntezy.

Synteza totalna produktu naturalnego,

porównanie rodzaju syntez.

Synteza cz

ęś

ciowo zbie

ż

na

TM

A

B

C

D

H

G

F

E

J

90%

90%

90%

90%

90%

90%

90%

90%

Wydajno

ść

sumaryczna 59%

6

H

G

F

E

Synteza cz

ęś

ciowo zbie

ż

na

sumaryczna 59%

Mo

ż

liwo

ś

ci modyfikacji zwi

ą

zków po

ś

rednich w takiej syntezie dobra.

Modyfikacja np. zwi

ą

zku H wymaga powtórzenia jedynie 3 etapów syntezy

90%

90%

B

A

Synteza totalna produktu naturalnego,

porównanie rodzaju syntez.

Synteza zbie

ż

na

TM

90%

90%

90%

90%

90%

90%

90%

D

C

F

E

H

G

J

I

K

Wydajno

ść

sumaryczna 65%

7

Synteza zbie

ż

na

H

G

Mo

ż

liwo

ś

ci modyfikacji zwi

ą

zków po

ś

rednich w takiej syntezie bardzo dobre.

Modyfikacja np. zwi

ą

zku J wymaga powtórzenia 2 etapów syntezy.

Porównanie rodzaju syntez.

Synteza rozbie

ż

na

TM

1

TM

2

TM'

TM

2

TM

3

A

B

8

TM

4

TM

5

Synteza rozbie

ż

na

Poj

ę

cia podstawowe

Stereoizomery

mają taki sam wzór sumaryczny, ale ich atomy maja różną ich

przestrzenną organizację.

Stereoselektywność

reakcji prowadząca do wyłącznego, lub dominującego powstawania

jednego stereoizomeru w stosunku do innych w danej reakcji.

Stereospecyficzność

reakcji , dwa stereochemicznie różne substraty reagują dając

Stereospecyficzność

reakcji , dwa stereochemicznie różne substraty reagują dając

stereochemicznie różne produkty. Wszystkie stereospecyficzne reakcje są
stereoselektywne.

Chemoselektywny

reagent reaguje w selektywny sposób z jedna funkcyjną grupą

obecną wśród innych grup funkcyjnych.

W regioselektywnej

reakcji substrat reaguje tylko w jednym z dwóch lub więcej

możliwych miejsc.

W

enancjoselektywnej

reakcji achiralny substrat jest przekształcany poprzez działanie

chiralnego reagenta lub pomocnika (auxiliary) w jeden z dwóch enancjomerów.

9

chiralnego reagenta lub pomocnika (auxiliary) w jeden z dwóch enancjomerów.

W

diastereoselektywnej

reakcji powstawanie jednego diastereoizomeru jest

preferowane.

Termodynamiczna kontrola

prowadzi do głównego produktu opartego na jego

względnej stabilności (oznacza to, że produkt ten dominuje w stanie równowagi), podczas
gdy

kontrola kinetyczna

prowadzi do głównego produku opartego na szybkości reakcji

(produkt powstający szybko jest produktem kinetycznym)

Selektywno

ść

Termin ten posiada dwa ró

ż

ne znaczenia:

1. W przypadku reakcji reagenta A z dwoma ró

ż

nymi reagentami B i C

przebiegaj

ą

cej na ró

ż

nych drogach opisuje zró

ż

nicowanie powstawania

Selektywno

ść

przebiegaj

ą

cej na ró

ż

nych drogach opisuje zró

ż

nicowanie powstawania

produktu reakcji A+B w stosunku do produktu reakcji A+C.

Ilo

ś

ciowo opisuje si

ę

jako stosunek ilo

ś

ci produktu reakcji A+B w stosunku

do sumarycznej ilo

ś

ci produktów reakcji (A+B)+(A+C). Mo

ż

e te

ż

by

ć

wyra

ż

one jako stosunek stałych szybko

ś

ci odpowiednich reakcji.

2. W przypadku, gdy w reakcji reagenta A powstaj

ą

ró

ż

ne produkty,

A

B

C

A

B

A

C

2. W przypadku, gdy w reakcji reagenta A powstaj

ą

ró

ż

ne produkty,

selektywno

ś

ci

ą

takiej reakcji nazywamy preferencj

ę

powstawania jednego

z produktów nad innymi.

Ilo

ś

ciowo wyra

ż

a si

ę

selektywno

ść

tej reakcji jako stosunek ilo

ś

ci

interesuj

ą

cego nas produktu do sumy wszystkich produktów tej reakcji

Selektywno

ść

reakcji = [P

1

]/

ΣΣΣΣ

[P].

A

P

1

P

2

P

3

P

n

• SPECYFICZNO

ŚĆ

•

Gdy izomeryczne substraty poddane niezale

ż

nie takiej samej

reakcji daj

ą

odpowiednio ró

ż

ne, izomeryczne produkty, to o tej

reakcji mówimy,

ż

e jest

specyficzna

.

Specyficzno

ść

reakcji mówimy,

ż

e jest

specyficzna

.

•

Klasycznym przykładem reakcji

stereospecyficznej

jest

drugorz

ę

dowe podstawienie nukleofilowe (S

N

2).

•

Poddane takiej reakcji enancjomerycznie zró

ż

nicowane

halogenki (fluorowiec zwi

ą

zany z asymetrycznym atomem

w

ę

gla) daj

ą

odpowiednie enancjomerycznie zró

ż

nicowane

produkty podstawienia. Ich konfiguracja jest rezultatem

11

produkty podstawienia. Ich konfiguracja jest rezultatem
inwersji konfiguracji substratu. Reakcja S

N

2 jest zatem

enancjospecyficzna.

Stereospecyficzno

ść

•

Reakcja jest nazywana

stereospecyficzn

ą

je

ś

li substraty

ró

ż

ni

ą

ce si

ę

tylko konfiguracj

ą

s

ą

przekształcane w

steroizomeryczne produkty. Zgodnie z t

ą

definicj

ą

,

stereospecyficzny proces jest koniecznie

stereoselektywny

, ale

nie wszystkie stereoselektywne procesy sa stereospecyficzne.

nie wszystkie stereoselektywne procesy sa stereospecyficzne.
Stereospecyficzno

ść

mo

ż

e by

ć

(100%) lub cz

ęś

ciowa.

– Nazwa ta jest tak

ż

e stosowana do sytuacji gdy reakcja

mo

ż

e dawa

ć

tylko jeden stereoizomer. Na przykład

wył

ą

czne tworzenie si

ę

trans-1,2-dibromocykloheksanu w

bromowaniu cykloheksenu jest procesem
stereospecyficznym, chocia

ż

analogiczna reakcja

z (E)-cykloheksenem nie jest dost

ę

pna.

•

Nazwa ta jest tak

ż

e stosowana do opisania reakcji wysoce

12

•

Nazwa ta jest tak

ż

e stosowana do opisania reakcji wysoce

stereoselektywnych, ale to u

ż

ycie jest niekonieczne i jest nie

zalecane.

•

IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition (1997)
1994, 66, 1167; 1996, 68, 2219

Przykłady stereospecyficzno

ś

ci

.

1. Powstawanie ró

ż

nych stereoizomerycznie produktów w reakcji

enancjomerycznych 2-bromobutanów z tiometanolanem sodu.

2. Powstawanie ró

ż

nych stereoizomerycznie produktów w reakcji

addycji bromu do trans- lub cis-2-butenu.

addycji bromu do trans- lub cis-2-butenu.

3. Ró

ż

ne drogi reakcji prowadz

ą

ce do ró

ż

nych produktów, jak to

pokazano na przykładzie zasadowej eliminacji cis- i trans chlorku
-2-metylocykloheksylu.

4. Ró

ż

na szybko

ść

w reakcji eliminacji cis- i trans bromku-4-tert-

butylocykloheksylowego.

13

butylocykloheksylowego.

5. Powstawanie ró

ż

nych stereoizomerycznie produktów w reakcji

hydroksylacji cykloheksenu, w zale

ż

no

ś

ci od zastosowanej

procedury.

Br

C

H

3

H

C

2

H

5

CH

3

-S

CH

3

H

C

2

H

5

CH

3

-S

_

_

Stereospecyficzne

+

Br

alkohol

+

(R)-2-bromobutan

(S)-2-(Metylotio)butan

Br

C

2

H

5

H

C

H

3

CH

3

-S

C

2

H

5

H

CH

3

CH

3

-S

_

_

Stereospecyficzne

podstawienie nukleofilowe S

N

2

+

Br

alkohol

+

(S)-2-bromobutan

(R)-2-(Metylotio)butan

14

(S)-2-bromobutan

(R)-2-(Metylotio)butan

Stereochemia produktu jest zwi

ą

zana z substratem w

ś

ci

ś

le zdefiniowany przez

mechanizm sposób. Powstanie stereochemicznie innego wyniku jest ze wzgl

ę

dów

mechanistycznych niemo

ż

liwe. Na przykład, reakcja S

N

2 powoduje wył

ą

cznie

inwersje konfiguracji.

CH

3

Br

H

Br

C

H

3

H

Stereospecyficzna elektrofilowa addycja

bromu do alkenów

Br

2

mezo

CH

3

Br

C

H

3

Br

H

H

CH

3

Br

C

H

3

Br

H

H

bromu do alkenów

Br

2

+

enancjomery

(racemat)

15

(racemat)

Stereochemia produktu jest zwi

ą

zana z substratem w

ś

ci

ś

le zdefiniowany przez

mechanizm sposób. Powstanie stereochemicznie innego wyniku jest ze
wzgl

ę

dów mechanistycznych niemo

ż

liwe. Na przykład addycja bromu do olefin

jest zawsze trans addycj

ą

.

H

R

Br

Br

H

R

Br

H

R

Br

Br

H

R

Br

R

Br

H

R

H

R

H

R

H

R

BrH

R

H

R

Br

R

Br

H

H

anti addycja

ππππ

-kompleks

R

H

H

R

Br

H

R

Br

H

R

Br

H

R

Br

δδδδ++++

16

R

H

Br

Br

R

H

R

H

R

H

R

δδδδ++++ δδδδ++++

Cl

Me

Me

Cl

Me

Me

KOH, EtOH

KOH, EtOH

cis

trans

Br

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Br

Me

Me

Me

wolno

KOH, EtOH

KOH, EtOH

szybko

cis

trans

17

Stereospecyficzne

reakcje eliminacji

CH

3

Cl

izomer trans

αααα

ββββ

ββββ

H

Cl

H

CH

3

H

H

Cl

CH

3

H

H

anti diaksjalny

CH

3

KOH

alkohol

wolno

CH

3

ββββ

Cl

H

CH

3

CH

3

KOH

alkohol

CH

3

1-chloro-2-metylocykloheksan

3

Cl

izomer cis

αααα

ββββ

Cl

H

H

CH

3

H

H

H

CH

3

H

Cl

anti diaksjalny

CH

3

alkohol

szybko

H

H

CH

3

produkt
główny

Br

izomer cis

αααα

ββββ

ββββ

H

H

H

Br

H

H

KOH

alkohol

szybko

H

3

C

H

3

C

CH

3

t-Bu

H

H

H

H

3

C

H

3

C

CH

3

(anti)

18

KOH

alkohol

bardzo

wolno

1-bromo-4-t-buttylocykloheksan

izomer cis

(anti)

Br

izomer trans

αααα

ββββ

ββββ

H

H

Br

H

H

H

H

H

Br

H

H

3

C

H

3

C

CH

3

t-Bu

H

H

H

(anti)

H

H

t-Bu

H

H

H

C

H

H

H

H

H

H

H

H

C

Me

Me

Me

Me

Me

Me

mol

kJ

G

5

.

20

0

−

=

∆

Równowaga w stanie równowagi konformerów jest opisana równaniem:

Równowaga w stanie równowagi konformerów jest opisana równaniem:

Można więc obliczyć skaład w stanie równowagi dwóch konformerów
t-butylocykloheksanu tak jak to wykonano poniżej.

eq

K

RT

G

ln

0

−

=

∆

ny)

ekwatorial

aksjalny

K

RT

G

eq

(

ln

0

−

=

∆

Energia konformacyjna

Grupa

kcal mol

-1

kJ mol

-1

Br

0.48-0.67

2.01-2.81

19

P(OCH

3

)

2

0.6

2.51

OH

0.6

2.51

COCH

3

1.21

5.06

CO

2

Et

1.2

5.00

CH

3

1.74

7.28

C(CH

3

)

3

4.8

20.5

Temperatura 25

o

C (298 K),

∆

G

0

= - 20500 J/mol,

R=8.31 J/mol∙K

eq

K

mol

J

mol

J

K

K

G

ln

298

31

.

8

20500

0

⋅

⋅

−

=

−

=

∆

⋅

eq

K

RT

G

ln

0

−

=

∆

28

.

8

298

31

.

8

20500

ln

=

⋅

=

eq

K

aksjalny]

[konformer

ny]

ekwatorial

[konformer

K

eq

=

=

3937

20

[konformer aksjalny]+[konformer ekwatorjalny]=1

%

97

.

99

3938

3937

=

=

ego

ekwtorialn

konformeru

%

OH

OH

OH

OH

a

b

b) epoksydacja (MCPBA) H

+

/ H

2

O, lub I

2

/ AcOAg (reakcja Prevosta)

a) OsO

4

, N-tlenek N-metylomorfoliny, lub I

2

/ AcOAg, H

2

O

(reakcja Woodwarda)

Stereospecyficzne

21

Stereospecyficzne

reakcje hydroksylacji

•

Selektywno

ść

reakcji oznacza,

ż

e spo

ś

ród kilku mo

ż

liwych

produktów dominuje jeden.

•

Termin selektywno

ś

ci wi

ąż

e si

ę

z trzema głównymi typami

Selektywno

ść

•

Termin selektywno

ś

ci wi

ąż

e si

ę

z trzema głównymi typami

selektywno

ś

ci

– Chemoselektywno

ść

– Regioselektywno

ść

– Stereoselektywno

ść

• Enancjoselektywno

ść

• Diastereoselektywno

ś

c

22

Substrat

Produkt 1

Produkt 2

+

+ Produkt 3 ....

Chemoselektywno

ść

Chemoselektywno

ść

jest preferencj

ą

reakcji, chemicznego reagenta

z jedn

ą

, z dwóch lub wi

ę

cej ró

ż

nych grup funkcyjnych.

Reagent ma wysok

ą

chemoselektywno

ść

je

ś

li reakcja zachodzi z

Reagent ma wysok

ą

chemoselektywno

ść

je

ś

li reakcja zachodzi z

ograniczon

ą

ilo

ś

ci

ą

ró

ż

nych grup funkcyjnych.

Na przykład, borowodorek sodowy (NaBH

4

) jest bardziej

chemoselektywny odczynnikiem redukuj

ą

cym ni

ż

glinowodorek litu

(LiAlH

4

).

Wybrany fragment definicji
IUPAC Compendium of chemical Terminology 2nd Edition (1997)

23

Chemoselektywno

ść

O

OH

O

OH

- Brak chemoselektywno

ść

redukcji wi

ą

zania C=O w stosunku do C=C

NaBH

4

+

+

O

O

H

2

Pd/C

- Chemoselektywno

ść

redukcji wi

ą

zania C=C w stosunku do C=O

100%

- Chemoselektywno

ść

redukcji wi

ą

zania C=O w stosunku do C=C

24

O

OH

OH

NaBH

4

CeCl

3

+

97%

3%

- Chemoselektywno

ść

redukcji wi

ą

zania C=O w stosunku do C=C

OH

OH

O

OH

O

Chemoselektywno

ść

w reakcji epoksydacji

MCPBA

+

Chemoselektywno

ść

OH

OH

OH

O

OH

O

OH

O

VO(acac)

2

t-BuOOH

25

Cl

Br

Cl

MgBr

Chemoselektywno

ść

powstawania odczynnika Grignarda

Mg

eter

R

O

MeO

2

C

R

OH

O

H

LiAlH

4

Chemoselektywno

ść

, kilka przykładów

R

O

MeO

2

C

NaBH

4

R

MeO

2

C

OH

R

O

MeO

2

C

O

O

R

MeO

2

C

OH

O

H

H

+

1. LiAlH

26

O

O

R

O

H

R

O

H

O

1. LiAlH

4

2. H

2

O

H

+

, H

2

O

Regioselektywno

ść

Regioselektywno

ść

Reakcja jest

regioselektywna

, gdy jeden z kierunków tworzenia lub

rozrywania wi

ą

zania jest preferowany z po

ś

ród wszystkich

rozrywania wi

ą

zania jest preferowany z po

ś

ród wszystkich

mo

ż

liwych. Reakcj

ę

okre

ś

lamy terminem całkowicie (100%)

regioselektywnej

, je

ś

li rozró

ż

nienie jest całkowite, lub cz

ęś

ciowo

(x%) regioselektywnej, je

ś

li produkt reakcji w jednym miejscu

dominuje nad produktami reakcji w innych miejscach.
Rozró

ż

nianie mo

ż

e by

ć

tak

ż

e cz

ęś

ciowo ilo

ś

ciowe okre

ś

lane jako

reakcje wysoce lub nisko regioselektywne.

Oryginalnie termin ten był zarezerwowany do reakcji addycji

27

Oryginalnie termin ten był zarezerwowany do reakcji addycji
niesymetrycznych reagentów do niesymetrycznych alkenów.

Wybrany fragment definicji
IUPAC Compendium of chemical Terminology 2nd Edition (1997)

Regioselektywno

ść

… addycja

niesymetrycznych reagentów do

niesymetrycznych alkenów

+

HBr

H

+

Br

+

HBr

R

OH

1) B

2

H

6

2) H

2

O

2

, NaOH

Br

Br

.

28

R

R

R

OH

1) Hg(OAc)

2

, H

2

O

2) NaBH

4

W przedstawionych tu
przypadkach zmiany

regioselektywno

ś

ci

uzyskano poprzez zmian

ę

mechanizmu reakcji.

Regioselektywno

ść

R

O

R

O

R

Regioselektywno

ść

w reakcji Diels-Alder'a

R

O

O

O

R

O

R

Produkt
główny

Produkt
główny

+

+

+

+

29

Reakcje diastereospecyficzne

•

Przykładem reakcji

diastereospecyficznej

jest reakcja Dielsa-

Aldera z udziałem estrów kwasu maleinowego i fumarowego.
Tu, odpowiednio, izomer Z (cis) dienofila daje addukt o takiej
samej konfiguracji Z, a izomer E (trans) daje addukt E.

samej konfiguracji Z, a izomer E (trans) daje addukt E.

COOR

COOR

COOR

COOR

H

H

+

30

COOR

ROOC

COOR

COOR

H

H

+

H

OH

Me

Ph

H

O

Ph

MeMgBr

Reakcje stereoselektywne

O

Ph

H

OH

Me

Ph

MeMgBr

Enancjomery

Reakcja ta mo

ż

e „kreowa

ć

” centrum stereogeniczne

31

H

H

Me

O

H

Ph

MeMgBr

produkt racemiczny

Enancjomeryczne
stany przej

ś

ciowe

(S--R)

+

(S--R)

-

+

+

S

R

P

rac

(P

+

/ P

-

= 1)

Stany przej

ś

ciowe s

ą

enancjomorficzne,

Tworzenie centrum chiralnego

stany przej

ś

ciowe

P

+

P

-

S

(S--R)

+

(S--R)

-

∆

G

+

∆

G

-

Stany przej

ś

ciowe s

ą

enancjomorficzne,

maj

ą

identycz

ą

energi

ę

i powstaj

ą

ce

enancjomeryczne produkty powstaj

ą

w

takiej samej ilo

ś

ci

∆∆

∆∆

∆∆

∆∆

G

≠

=0

32

H

H

Me

CO

2

H

H

Br

Me

CO

2

H

Br

H

Me

CO

2

H

Br

2

P

+

1 : 1

Asymetryczna synteza pierwszego rodzaju

Diastereomeryczne

(S--R)

+

+

S

R*

P

+

(S--R*)

+

(S--R*)

-

P

-

+

P

+

/ P

-

≠

1

Diastereomeryczne

stany przej

ś

ciowe

P

+

P

-

S

(S--R)

+

(S--R)

-

∆

G

+

∆

G

-

∆∆

∆∆

∆∆

∆∆

G

≠

≠

0

O

OH

H

H

HO

33

Je

ś

li powstaje nowe centrum chiralno

ś

ci w cz

ą

steczce optycznie aktywnej,

to powstaj

ą

ce dwa diastereoizomery wyst

ę

puj

ą

zwykle w ró

ż

nej proporcji.

H

Ph

Me

O

OH

H

Ph

Me

H

HO

Ph

Me

+

1 : 3

EtMgBr

Reakcje diastereoselektywne

Me

Ph

CHO

Me

Me

O

H

H

Ph

Me

Me

H OH

Ph

MeMgBr

+

syn

anti

syn

anti

Diastereoizomery

R

O

L

L

S

M O

L

M

S

O

34

M

S

S R

M

R

najwa

ż

niejsze konformacje

L = du

ż

a grupa, np. Ph

M =

ś

redniej wielko

ś

ci grupa np. Me

S = mała grupa, np. H

Model Felkin-Anh

Ph

H

O

Me

H

Me

Ph

O

H

H

Me

Ph

O

H

Ph

Me

H

O

H

Najwi

ę

ksza grupa

Ph jest najdalej od O i H

Ph

H

Me

O

H

35

Me

H

Ph

O

H

Najwi

ę

ksza grupa

Ph jest najdalej od O i H

Me

Ph

H

O

H

H

Ph

Me

O

H

Model Felkin-Anh

Me

O

H

O

trajektoria

Burgi-Dunitz'a

107

o

"

H

Me

Ph

O

H

Nu

Nu

Me

H

Ph

O

H

Nu

Nu

podej

ś

cie

bezkolizyjne

zablokowane

przez Ph

107

o

zablokowane

przez Ph

zablokowane

przez Me

Me

O

Me

OH

OH

36

H

Ph

H

Nu

podej

ś

cie

bezkolizyjne

H

Me

Ph

Nu

OH

H

Ph

Me

Nu

Me

Ph

O

OR

Me

2

Mg

THF, -70

o

C

Me

Ph

OR

OH

Me

Me

Ph

OR

OH

Me

podej

ś

cie

bezkolizyjne

podej

ś

cie

RO

Me

O

Me

RO

O

główny produkt powstaj

ą

cy przez

kontrol

ę

z chelatowaniem

Mg

Mg jest kompleksowane
je

ż

eli R jest małe

główny produkt w reakcji
niechelatowanej
kontrola Felkin-Anh

37

bezkolizyjne

podej

ś

cie

bezkolizyjne

H

Me

Ph

Nu

H

RO

Ph

Nu

-OR prostopadłe

je

ż

eli R jest du

ż

e

Problemy zwi

ą

zane z rozdziałem kinetycznym:

wydajno

ść

teoretyczna maksymalna = 50%

konieczno

ść

oddzielenia produkty od pozostałego substratu

obni

ż

enie czysto

ś

ci optycznej produktu przez reakcj

ę

woln

ą

Rozdział kinetyczny

+

+

R*

(S --R*)

E = k

fast

/k

slow

= 10

+

S

S

R*

P

R

(P

R

/ P

S

>> 1)

(S

R

--R*)

(S

S

--R*)

P

S

+

S

R

+

k

R

> k

S

+ S

S

(S--R)

S

(S--R)

R

∆

G

inv

∆∆

G

38

(S--R)

R

∆

G

R

∆

G

S

S

R

P

R

P

S

∆∆

G

Rozdział kinetyczny.

OH

OH

O

Ti(O-i-Pr)

4

L-(+)-DIPT

t-BuOOH

Główny produkt

OH

OH

O

t-BuOOH

(fast)

Ti(O-i-Pr)

4

L-(+)-DIPT

t-BuOOH

(slow)

55% konwersji
> 96% ee

+

Główny produkt

39

> 96% ee

Sharpless, JACS, 1981, 103, 6237

E = k

R

/ k

S

= 138

R

1

OR

3

O

O

R

2

R

1

OR

3

OH

O

R

2

R

1

OR

3

OH

O

R

2

(R)-BINAP-Ru

H

2

syn-(SR)

(S)

anti-(SS)

+

k

S

Dynamiczny rozdział kinetyczny

Dynamiczny rozdział kinetyczny

R

1

OR

3

O

O

R

2

R

1

OR

3

OH

O

R

2

R

1

OR

3

OH

O

R

2

(R)-BINAP-Ru

H

2

anti-(RR)

syn-(RR)

+

(R)

k

R

k

inv

40

R

1

= R

3

= CH

3

; R

2

= NHCOCH

3

syn/anti = 99/1 98% ee (SR)

R

1

= R

3

= CH

3

; R

2

= CH

2

NHCOC

6

H

5

syn/anti = 94/6 98% ee (SR)

Konwersja 100%

R.Nori et al. J.Am.Chem.Soc. 111, (1989), 9134

k

S

/k

R

= 15, k

inv

/k

R

= 92

(S--R)

S

(S--R)

R

∆

G

R

∆

G

inv

∆

G

S

∆∆

G

S

R

fast

P

R

slow

racemizacja

Dynamiczny rozdział kinetyczny

Dynamiczny rozdział kinetyczny

S

R

fast

P

RR

+ P

RS

S

R

P

R

P

S

S

S

slow

P

S

S

R

, S

S

= enancjomeryczne substraty

P

R

, P

S

= enancjomeryczne produkty

41

S

S

slow

P

SR

+ P

SS

inwersja

E = k

fast

/k

slow

= 10

Kontrola kinetyczna vs. kontrola termodynamiczna

O

Me

HCN

wolno

HCN

szybko

O

Me

CN

OH

Me

CN

Me

addycja 1,2

produkt kinetyczny

addycja 1,4

produkt termodynamiczny

42

O

Me

OH

Me

CN

H

O

Me

CN

CN

O

Me

CN

H

O

Me

CN

43

Kontrola kinetyczna

Warto zauwa

ż

y

ć

,

ż

e przyczynami chemo- i regioselektywno

ś

ci s

ą

ró

ż

nice w

budowie elektronowej lub oddziaływaniach sterycznych w ró

ż

nych miejscach

substratu

, a wła

ś

ciwie ró

ż

nice w energiach aktywacji konkuruj

ą

cych ze sob

ą

reakcji.

Substrat

Produkt

1

(główny)

Produkt

2

Produkt

3

k

1

k

3

k

2

44

Kontrola termodynamiczna

• Bywa jednak, że to nie szybkość tworzenia się związku, ale raczej jego

trwałość decydują o dominacji jednego spośród kilku możliwych,
izomerycznych produktów.

• Mamy wtedy do czynienia z

kontrolą termodynamiczną reakcji

.

• Mamy wtedy do czynienia z

kontrolą termodynamiczną reakcji

.

• Taka sytuacja zdarza się tam, gdzie proces decydujący o powstawaniu

izomerycznych związków jest odwracalny. Wtedy o powstawaniu w
przewadze produktu, który tworzy się szybciej (

produkt kontrolowany

kinetycznie

) lub tego, który jest trwalszy (

produkt kontrolowany

termodynamicznie

), decydować mogą warunki samej reakcji.

• Niska temperatura i krótki czas trwania sprzyjają otrzymywaniu

produktów kontrolowanych kinetycznie, a warunki przeciwne,
umożliwiające ustalenie się równowagi, prowadzą do dominacji
produktów trwalszych.

45

produktów trwalszych.

• Dobrą ilustrację tej tendencji stanowi przebieg reakcji O-sililowania enoli

otrzymanych z 2-metylocykloheksanonu.(Będzie pokazane na wykładzie
dotyczącym enoli)

Kontrola termodynamiczna…przykład

O

OTMS

1. LDA/THF,
-78

o

C

2. Me

3

SiCl,

99%

Produkt kontrolowany
kinetycznie

O

OTMS

2. Me

3

SiCl,

-78

o

C

Et

3

N, Me

3

SiCl,

130

o

C

92%

Produkt kontrolowany
termodynamicznie

46

Jak wida

ć

, szybciej powstaje enol w wyniku deprotonowania atomu

αααα

-w

ę

gla o

ni

ż

szej rz

ę

dowo

ś

ci, podczas gdy trwalszym zwi

ą

zkiem jest jego izomer

zawieraj

ą

cy wi

ą

zanie podwójne przy bardziej rozgał

ę

zionym atomie

αααα

-w

ę

gla.