Dopełniacz (ang. complement) – zespół białek osoczowych, uczestniczących w humoralnych
reakcjach obronnych organizmu. Jego działanie polega na aktywacji kaskady enzymatycznej,
która doprowadza do lizy komórki nie mogącej się przed nim ochronić. Pomimo istnienia na
naszych komórkach białek dezaktywujących dopełniacz, jego nadmierne pobudzenie może
doprowadzić do stanów patologicznych.
Do głównych zadań układu dopełniacza należą:



liza komórek bakteryjnych i niektórych wirusów;



opsonizacja bakterii, wirusów, grzybów i pasożytów;



chemotaktyczne działanie na leukocyty;



ogólna aktywacja odpowiedzi odpornościowej;



udział w transporcie kompleksów immunologicznych.

Nazewnictwo składników dopełniacza
Białka dopełniacza noszą nazwy składające się z: litery "C", cyfry arabskiej oraz, ewentualnie,
małej litery lub liter alfabetu łacińskiego. W ten sposób możemy wyróżnić białka o symbolach od
C1 do C9, które były nazywane w kolejności odkrywania, zatem ich nazwa nie jest związana z
kolejnością udziału w reakcjach dopełniacza, choć w znacznym stopniu się z nią pokrywa. Ta
konwencja nazewnicza odnosi się jedynie do tzw. klasycznej drogi aktywacji dopełniacza (patrz
dalej), dlatego po odkryciu kolejnych dwóch dróg poznano następne białka, które jednak nie
zostały oznaczone numerami. W ten sposób dwa dodatkowe białka drogi alternatywnej uzyskały
nazwy czynnika B i czynnika D, zaś w drodze lektynowej biorą udział kolektyny (zwłaszcza
MBL) oraz proteazy MASP-1 i MASP-2.

Tworzone w wyniku aktywacji dopełniacza kompleksy są nazywane poprzez podanie części
składowych w kolejności ich przyłączania się, z tym jednak zastrzeżeniem, że litera "C" pojawia
się jedynie na początku nazwy kompleksu, np. C4b i C2a po połączeniu się utworzą kompleks
C4b2a, nie zaś C4bC2a. Ponadto, jeśli dany kompleks wykazuje aktywność enzymatyczną, to
taką aktywną formę oznaczamy poziomą kreską przeciągniętą nad nazwą kompleksu. Jeżeli
kompleks jest utworzony ze składników o kolejnych, wzrastających numerach, jego nazwa jest
odpowiednio skracana, np. C5b-8 oznacza kompleks zawierający składniki C5b, C6, C7 i C8.

Białka regulujące układ dopełniacza nie są nazywane w żaden systematyczny sposób, tym
bardziej, że większość z nich została już wcześniej poznana i w związku z pełnionymi funkcjami
białka te noszą mniej lub bardziej adekwatne dla ich roli nazwy.

Aktywacja dopełniacza

Aktywacja dopełniacza polega na serii enzymatycznych i nieenzymatycznych reakcji o
charakterze kaskadowym. W przypadku każdej z trzech dróg aktywacji, przedstawionych
poniżej, dochodzi do utworzenia dwóch istotnych enzymów: konwertazy C3 i konwertazy C5,
które bardzo silnie wzmacniają efekt dopełniacza. Niezależnie jednak od sposobu aktywacji,
końcowe etapy wszystkich tych reakcji są identyczne i doprowadzają do utworzenia kompleksu
atakującego błonę (ang. membrane attacking complex – kompleks atakujący błonę, MAC).

Najpierw zostaną zatem omówione drogi aktywacji do momentu utworzenia konwertazy C5,
potem natomiast przedstawione zostaną reakcje doprowadzające do utworzenia MAC.

Droga klasyczna

Klasyczna droga aktywacji dopełniacza została poznana najwcześniej. Najważniejszą jej cechą
jest niewątpliwie zależność od przeciwciał, które związały epitopy na antygenie. Przeciwciała
jako takie nie mogą wpływać niszcząco na komórkę patogennego mikroorganizmu lub pasożyta,
ale mogą uruchomić dopełniacz, który tego dokona. Z tą właściwością związana jest także nazwa
dopełniacza, jest on bowiem dopełnieniem obronnej funkcji przeciwciał.

1. Przeciwciała przyłączają się do epitopów, do nich z kolei przyłącza się cząsteczka C1q,

rozpoczynająca drogę klasyczną. Jej kształt przypomina wiązkę 6 tulipanów, przy czym
do aktywacji dopełniacza niezbędne jest połączenie przynajmniej dwóch główek
"tulipanów" z przynajmniej dwoma przeciwciałami wiążącymi antygen. Związanie
przeciwciał wywołuje zmianę konformacyjną "łodyżek tulipanów", pomiędzy którymi
związane są proteazy serynowe C1r i C1s. Przeciwciała zdolne do aktywacji C1q to
przede wszystkim IgM i IgG (oprócz podklasy IgG4)

2. C1r jest pobudzana za pomocą zmiany konformacyjnej C1q i w rezultacie powoduje

przecięcie, i tym samym uaktywnienie, proteazy C1s. Ta aktywacja jest już trwała i nie
zależy od dalszych zmian konformacyjnych C1q.

3. Aktywowana C1s ma zdolność rozkładu białek C4 i C2. W pierwszej kolejności

rozkładane jest C4, w wyniku czego powstają dwa fragmenty: C4a i C4b. Pierwszy z nich
jest uwalniany do środowiska reakcji (osocza lub płynu tkankowego) i pełni funkcję
anafilatoksyny.

4. C4b ma natomiast zdolność do łączenia się z błoną komórkową, zwłaszcza z białkami lub

cukrami w niej zawartymi. Po przyłączeniu się do błony następuje...

5. ...przyłączenie C2 do C4b, po czym C2 jest rozkładany do C2a i C2b przez C1s. Tak

powstały kompleks C4b2a nosi nazwę konwertazy C3 drogi klasycznej i jest niezwykle
ważny dla prawidłowego działania dopełniacza.

6. Konwertaza C3 rozkłada składnik C3 do C3a (kolejna anafilatoksyna) oraz C3b, który

może:

1. przyłączyć się do błony komórkowej patogenu i funkcjonować jako opsonina;

2. przyłączyć się do konwertazy C3, tworząc konwertazę C5 drogi klasycznej.

7. Tak powstała konwertaza C5 rozkłada białko C5 do C5a (anafilatoksyna) i C5b. Ten

drugi fragment będzie brał udział we wspólnym dla wszystkich dróg tworzeniu MAC.

Niezwykle istotne dla prawidłowego działania dopełniacza są konwertazy. Ich znaczenie wynika
przede wszystkim z wzmacniającego działania: pojedyncza konwertaza C3 może potencjalnie
wyprodukować setki tysięcy cząsteczek C3b, z których każda może dać początek kolejnej
konwertazie C3 lub C5. Z kolei konwertaza C5 może wyprodukować znaczne ilości C5b, a każda
z tych cząsteczek może potencjalnie utworzyć nowy MAC. W rzeczywistości jednak znaczna
liczba fragmentów C3b w ogóle nie odłoży się w błonie, ani nie stworzy konwertazy C5, gdyż ze
względu na swoją reaktywność może połączyć się z białkami w płynie tkankowym albo z wodą.
Dlatego też wytworzenie znacznych ilości C3b jest w ogóle niezbędne do zadziałania

dopełniacza. Niemniej jednak, funkcja amplifikacyjna konwertaz jest bardzo istotna. Podobną
rolę odgrywa także C1s, która może dostarczyć dużych ilości C4b.

Droga alternatywna

Droga alternatywna była drugą w kolejności odkrytą drogą aktywacji dopełniacza. Sens jej
działania polega na tym, że rozpoczyna się ona spontanicznie i atakuje każdą dostępną błonę
biologiczną, jednak na komórkach własnego organizmu jest unieszkodliwiana.

1. W osoczu występuje białko C3(H

2

O), będące pobudzoną formą C3. Ta cząsteczka może

wiązać czynnik B, który w obecności jonów magnezu oraz czynnika D jest rozbijany na
fragmenty Ba (nie można mylić tego fragmentu z barem!) oraz Bb.

2. Fragment Ba wydostaje się do środowiska reakcji, natomiast fragment Bb pozostaje

związany z C3(H

2

O). Tak powstały kompleks jest aktywny enzymatycznie i tworzy

rozpuszczalną konwertazę C3 drogi alternatywnej.

3. Taka konwertaza rozbija C3, tworząc anafilatoksynę C3a oraz C3b, który może się

przyłączać do błony komórkowej.

4. Związany z błoną C3b przyłącza czynnik B, który jest w podobny sposób jak wcześniej

rozbijany na Ba i Bb. W ten sposób powstaje związana z błoną konwertaza C3 drogi
alternatywnej, która jest dodatkowo stabilizowana czynnikiem P, czyli properdyną. Z
tego powodu droga alternatywna nazywana bywa także properdynową. Konwertazy drogi
alternatywnej mają podobne znaczenie, jak konwertazy drogi klasycznej.

5. Konwertaza C3 rozkłada C3, dając w efekcie C3a i C3b. Ten drugi może teraz przyłączyć

się do błony, dając początek kolejnej konwertazie, może również przyłączać się do już
istniejącej konwertazy C3, tworząc konwertazę C5 drogi alternatywnej.

6. Konwertaza C5 rozkłada C5 do anafilatoksyny C5a oraz fragmentu C5b, który

zapoczątkuje tworzenie MAC.

Droga alternatywna jest, poprzez C3b, powiązana z drogą klasyczną. Wytworzony bowiem
podczas drogi klasycznej C3b może po związaniu się z błoną wiązać czynnik B i tworzyć
konwertazę C3 drogi alternatywnej.

Droga lektynowa

Droga lektynowa jest w ogólnych zarysach podobna do drogi klasycznej, różnią się one tylko
pierwszymi etapami. W przypadku drogi lektynowej antygen nie musi być rozpoznany przez
przeciwciała, są one bowiem zastąpione nieswoiście wiążącymi cukry kolektynami, czyli
białkami mającymi domeny lektynowe oraz długie ogonki o strukturze przypominającej kolagen.
Do kolektyn należą białka surfaktantu płucnego A i D oraz lektyna wiążąca mannozę (MBL),
wstępująca w osoczu.
Lektyna wiążąca mannozę jest głównym czynnikiem zapoczątkowującym drogę lektynową.
Podobnie jak C1q ma ona 6 główek umieszczonych na długim styliku, który może wiązać
proteazy serynowe MASP-1 i MASP-2. Gdy nastąpi związanie MBL do powierzchni antygenu,
MASP-1 zostaje aktywowana na skutek zmiany konformacyjnej trzonka MBL, po czym,
podobnie jak C1r aktywuje C1s, MASP-1 może dokonać proteolitycznego cięcia MASP-2. Ten

enzym z kolei jest odpowiednikiem C1s i może rozkładać C2 i C4. Dalsze etapy są identyczne
jak w klasycznej drodze aktywacji dopełniacza. Kompleks kolektyna-MASP-1-MASP-2
zastępuje więc zarówno przeciwciało, jak i C1q, C1r i C1s drogi klasycznej.
Ze względu na swoje właściwości oraz prawdopodobnie wczesne pojawienie się w trakcie
filogenezy MBL bywa czasem określana jako "praprzeciwciało". Droga alternatywna i droga
lektynowa mają duże znaczenie, mogą bowiem zapoczątkować reakcję odpornościową
bezpośrednio po wniknięciu patogenu do organizmu. Droga klasyczna może być rozpoczęta
dopiero na skutek wytworzenia przeciwciał, co następuje po upływie pewnego czasu po
pojawieniu się antygenu w organizmie.

Tworzenie kompleksu atakującego błonę

Tworzenie kompleksu atakującego błonę składa się już wyłącznie z reakcji nie wymagających
aktywności enzymatycznych. Po wytworzeniu C5b przez konwertazę dowolnej z dróg aktywacji
dopełniacza, dochodzi do połączenia się C5b z C6. W kolejnym kroku do C5b-6 dołączane są C7
i C8. Powstaje kompleks C5b-8, który ma zdolność włączania się w błonę komórkową i
przyłączania kolejnych cząsteczek C9. Przyłączenie 2-14 cząsteczek C9 powoduje utworzenie w
błonie komórkowej kanału, którego średnica zależy od liczby wbudowanych C9. Powstanie
kanałów powoduje wypływ z komórki jonów, ATP, substancji odżywczych i wielu innych
związków, z drugiej strony natomiast do komórki napływa woda (ze względu na wyższe
ciśnienie osmotyczne w komórce), mogą się do niej dostawać różne czynniki bakteriobójcze i
bakteriostatyczne (np. lizozym) oraz różne leki, np. antybiotyki.

Mimo takiego działania, tworzenie MAC prawdopodobnie nie jest najbardziej doniosłym
skutkiem uaktywnienia dopełniacza. Obecnie wydaje się, iż najważniejszy jest fakt, że związane
z błoną składowe dopełniacza mogą działać jako opsoniny i brać udział w immunofagocytozie.

Regulacja układu dopełniacza

Układ dopełniacza wymaga regulacji, o czym najdobitniej świadczą przedstawione dalej
przykłady patologii wywołanych jego nadmierną aktywacją. Praktycznie jedynym czynnikiem
stabilizującym dopełniacz jest wspomniana już properdyna. Wszystkie pozostałe czynniki mają
charakter dezaktywujący. Ich działanie polega zwykle na skróceniu i tak już krótkiego okresu
połowicznego rozpadu konwertaz C3 i C5.

Czynniki osoczowe

Czynnikami zawartymi w osoczu są:



inhibitor C1 – hamuje aktywne proteazy C1r i C1s;



czynnik I – rozkłada C3b i C4b występujące w formie wolnej i związanej w
konwertazach i powoduje rozpad konwertaz;



białko wiążące C4 – wiąże C4b i wspomaga czynnik I w hamowaniu konwertazy C3
drogi klasycznej;



czynnik H – wiąże C3b i wspomaga czynnik I w hamowaniu konwertazy C3 drogi
alternatywnej.

Czynniki obecne na komórkach

Czynniki obecne na komórkach są odpowiedzialne za wyłapywanie dopełniacza, zwłaszcza tych
fragmentów, które powstają na skutek działania drogi alternatywnej. Umożliwia on obronę
komórek własnego organizmu przed dopełniaczem aktywowanym spontanicznie. W gruncie
rzeczy działanie drogi alternatywnej wynika tylko i wyłącznie z faktu, że drobnoustroje nie
posiadają tego rodzaju czynników hamujących dopełniacz. Do czynników obecnych na
komórkach należą:



receptor dla dopełniacza CR1 inaktywuje konwertazy przez rozkład C3b i C4b;



błonowy kofaktor białkowy – wiąże C3b i C4b, obecny praktycznie na wszystkich
komórkach jądrzastych organizmu;



czynnik przyspieszający rozkład – drastycznie skraca okres półtrwania konwertaz;



czynniki restrykcji homologicznej – wiążą C8 i C9, hamując tworzenie MAC.

Patologiczne znaczenie systemu dopełniacza

Dopełniacz może czasami być odpowiedzialny za wystąpienie stanów patologicznych.
Najważniejsze przykłady takiego działania to:



kłębuszkowe zapalenie nerek powstające na skutek aktywacji dopełniacza przez
kompleksy immunologiczne odłożone w nerkach, np. podczas infekcji HBV;



anafilatoksyny (C3a, C4a i C5a) mogą wywoływać wstrząs anafilaktyczny;



obrzęk naczynioruchowy (Quinkego);



nadwrażliwość typu III, co także jest związane z reakcją zapoczątkowaną przez
kompleksy immunologiczne;



udział w niektórych chorobach autoimmunizacyjnych (np. toczeń układowy,
reumatoidalne zapalenie stawów);



choroba Alzheimera, udar mózgu;



napadowa nocna hemoglobinuria;



zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (ang. age-related macular degeneration, AMD);



jad kobry działa poprzez aktywację dopełniacza, która nie podlega regulacji żadnego z
wymienionych wcześniej czynników osoczowych ani komórkowych i doprowadza do
śmierci.

Dopełniacz jest jednak ważnym czynnikiem obronnym, ma również znaczenie w diagnostyce
jako podstawa odczynu wiązania dopełniacza.