Nobel 2009 chemia - za matki wszystkich białek

Miejsce, gdzie toczy się cała produkcja białek, to rybosomy. Każda
komórka od bakterii do człowieka zawiera tysiące takich struktur.
Dlatego są one nazywane matkami wszystkich białek.

Tegoroczne nagrody w dziedzinie chemii to ostatnia część trylogii
o tym, jak z chemicznego punktu widzenia funkcjonują
najważniejsze elementy życia.

Ada E. Yonath, Thomas A. Steitz i Venkatraman Ramakrishnan

Nobel 2009 chemia

Nobel 2009 z medycyny

Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider i Jack W. Szostak

odkryli, w jaki sposób chromosomy są chronione przed powolnym
niszczeniem podczas podziału komórek. To ważne dla zrozumienia
mechanizmów starzenia się, powstawania nowotworów i działania
komórek macierzystych.

Każdy z nas ma w komórce 46 chromosomów, które są
bibliotekami DNA. Końce chromosomu chronią specjalne
struktury -

telomery

. U ssaków telomer ma kształt pętelki.

Blackburn i Szostak odkryli, że telomery - jak końcówki
sznurowadeł - zapobiegają "strzępieniu się" i niszczeniu
łańcucha DNA. Bez nich enzymy naprawiające DNA mogą
fałszywie rozpoznać końce chromosomów jako przerwy, które
muszą być połączone lub przycięte.

Podczas podziału komórki enzymy kopiujące DNA nie mogą dociągnąć swojej
pracy aż do końca chromosomu. Gdyby nie było telomerów, to z każdym
podziałem byłaby obcinana część ważnych informacji z końcówki łańcucha.
Ponieważ jednak na końcu łańcucha są telomery – to właśnie one skracają się w
każdym pokoleniu komórek.

Zwykłe komórki mogą podzielić się około 60 razy, zanim telomery staną się zbyt
krótkie. Wtedy komórki albo starzeją się bez dalszych podziałów, albo popełniają
samobójstwo (apoptoza). Jednak kilkadziesiąt podziałów to zbyt krótkie życie dla
takich komórek, które muszą być szczególnie aktywne: np. komórek
macierzystych, w układzie odpornościowym, u embrionów. Blackburn i Greider
odkryły, że w takich przypadkach końce chromosomów są odbudowywane przez
enzym zwany

telomerazą

. Cząsteczka telomerazy zawiera specjalny

kawałek RNA, pojedynczy łańcuch - matrycę, według której dobudowuje
brakujące kawałki telomerów.

Większość normalnych komórek nie dzieli się często. Ich chromosomy nie są
narażone na ryzyko skrócenia i nie wymagają wysokiej aktywności telomerazy.
Jednak jeśli zdarzy im się przekształcić w komórki nowotworowe – znajdują sposób,
by uniknąć śmierci i mnożyć się w nieskończoność: w jakiś sposób zwiększają sobie
aktywność telomerazy, tak aby wciąż odbudowywać końcówki chromosomów.
Obecnie trwają liczne badania nad walką z rakiem poprzez zastosowanie szczepionek
obniżających aktywność telomerazy.
Z drugiej strony - wadliwie, słabo działająca telomeraza może powodować choroby
dziedziczne, takie jak przedwczesne starzenie lub niedokrwistość spowodowana zbyt
słabym namnażaniem komórek szpiku kostnego.

Biochemia

Węglowodany

Węglowodany
- materiał zapasowy, paliwo energetyczne, udział w szlakach metabolicznych
- szkielet struktury DNA i RNA: deoksyryboza, ryboza
- element strukturalny ścian komórkowych bakterii i roślin
- przyłączone do wielu białek i lipidów, oddziaływania między komórkami

Węglowodany zbudowane są z monosacharydów –
cukrów prostych (3-9 atomy C)

3 – triozy
4 – tetrozy
5 – pentozy
6 – heksozy
7 – heptozy

Ketozy – grupa ketonowa

Aldozy- grupa aldehydowa

dihydroksyaceton
(ketoza)

aldehyd D – glicerynowy aldehyd L-glicerynowy
(aldoza)

(aldoza)

Aldozy

Epimery
-cukry różniące się
konfiguracją
wokół 1 asymetrycznego
centrum, np. D – glukoza
i D- mannoza przy C-2

Ketozy

Węglowodany złożone są zbudowane z monosacharydów.

Disacharydy – dwucukry

sacharoza: glukoza+ fruktoza

laktoza: galaktoza + glukoza

maltoza (cukier słodowy): glukoza + glukoza
(powstaje podczas hydrolizy skrobi)

Mikrografia elektronowa kosmka – enzymy hydrolizujące węglowodany występują
na powierzchni mikrokosmków błony komórek nabłonka jelita

laktoza – laktaza
sacharoza – sacharaza
maltoza - maltaza

Wiele osób dorosłych nie toleruje mleka, ponieważ nie ma laktazy

hipolaktazja

bakterie jelita grubego

laktoza

kwas mlekowy, metan, wodór

kwas mlekowy -
osmotycznie czynny,
ściąga H

2

O do jelit,

biegunka

niestrawiona laktoza -
osmotycznie czynna ściąga
H2O do jelit, biegunka

gazy - wzdęcie

Lactobacillus – fermentuje glukozę do kwasu mlekowego,

prawidłowa flora bakteryjna - narządy moczowo–płciowe człowieka

Polisacharydy – duże, polimerowe oligosacharydy

Glikogen – homopolimer glukozy, komórki zwierzęce

Skrobia –

amyloza, forma nierozgałęziona
amylopektyna, forma rozgałęziona

Celuloza – główny polimer strukturalny roślin, liniowe
łańcuchy reszt glukozy

łatwo uruchamiane,
zapasowe formy
glukozy

funkcje strukturalne, nie
odżywcze, ssaki nie
posiadają celulaz, nie
trawią drewna ani włókien
warzyw

Glikozaminoglikany

- z pochodną aminocukru: glukozoaminę lub galaktozoaminę
- powtarzające się jednostki disacharydów
- przynajmniej 1 z cukrów takiej jednostki ma ujemnie naładowaną
grupę karboksylową lub siarczanową
-heparyna, kwas hialuronowy, siarczan heparanu,
siarczan chondroityny

glikozaminoglikany + białka = proteoglikany

- składniki strukturalne w tkance łącznej
- przywieranie komórek do macierzy zewnątrzkomórkowej
- zmniejszają tarcie

węglowodany 95%,
białko 5%

Synteza oligosacharydów – glikozylotransferazy

grupy krwi ABO – specyficzne
glikozylotransferazy dodają
monosacharydy do antygenu O

transferaza A – przyłącza
acetylogalaktozaminę

transferaza B – przyłącza galaktozę

Grupa O – mutacja, przedwczesne
zakończenie translacji, nieaktywna
glikozylotransferaza

glikoproteiny = węglowodany + białka

glikozylacja białek – siateczka śródplazmatyczna
(retikulum endoplazmatyczne) i aparat Golgiego

np. elastaza – białko sekrecyjne, enzym proteolityczny
wydzielany przez trzustkę w formie zymogenu

dużo mniej węglowodanów, niż
w proteoglikanach

rybosomy

- Powstawanie i modyfikacja
węglowodanowych jednostek
glikoprotein
- Główne centrum sortujące

Aparat Golgiego

Lektyny – specyficzne białka błony komórkowej
wiążące węglowodany

ułatwiają kontakt między komórkami

selektyny (lektyny grupy C) – pojawiają się na komórkach
w odpowiedzi na bodziec zapalny i wiążą komórki układu
immunologicznego

selektyna L – naczynia węzłów chłonnych
selektyna P – aktywowane płytki krwi
selektyna E – aktywowane komórki śródbłonka naczyń

Limfocyty przylegające do komórek węzła chłonnego

Selektyny L

Wirus grypy rozpoznaje reszty kwasu sjalowego
glikoprotein na powierzchni komórek

Hemaglutynina - białko rozpoznające
te cukry

Neuramidaza – enzym rozcinający
wiązania glikozydowe i umożliwiające
infekcję

Glikoliza i glukoneogeneza

Michael Johnson. Beztlenowy metabolizm glukozy - glikoliza

Metabolizm glukozy beztlenowy –dziś

tlenowy – na następnym wykładzie

Dlaczego glukoza, a nie inne monosacharydy, jest paliwem
komórkowym o tak dużym znaczeniu?

-jedyne źródło energii dla erytrocytów
-jedyne źródło energii dla mózgu w stanach dobrego odżywienia

niska tendencja do glikozylacji białek, z powodu silnej tendencji
do występowania w formie cyklicznej

Fermentacja dostarcza energii pod nieobecność tlenu

glikoliza

fermentacja

całkowite
utlenienie

Fermentacja – stosunkowo niewydajny szlak metaboliczny,
ale może zachodzić bez tlenu

Zdolność do przeżycia bez tlenu – gleba, głęboka woda, pory skóry

Przykłady anaerobów obligatoryjnych

Tężec
Zatrucie jadem kiełbasianym
Zgorzel gazowa (gaz jest produktem końcowym fermentacji)

Grypa kocia
Infekcje narządów wewnętrznych

Anaeroby fakultatywne (względne), np.
organizmy żyjące w strefie przypływu

Mięśnie – aktywność anaerobowo zależna, czyli mogą
przeżyć w warunkach beztlenowych przez krótki czas;

pracują w w warunkach beztlenowych, dopóki kwas mlekowy nie
doprowadzi do spadku pH hamującego szlak beztlenowy

Białka przenośnikowe umożliwiają glukozie wejście i wyjście
z komórek

Wszystkie tkanki ssaków
Wątroba i komórki β trzustki

Wszystkie tkanki ssaków
Mięśnie i komórki tłuszczowe

Jelito cienkie

Rozmieszczenie w tkankach

Podstawowe pobieranie glukozy
Wątroba – usuwa nadmiar glukozy z krwi
Trzustka – reguluje wydzielanie insuliny

Podstawowe pobieranie glukozy
W błonie komórek mięśni rośnie wraz
Z intensywnym wysiłkiem

Główny przenośnik fruktozy

Nowotwory i glikoliza

Glukoneogeneza

synteza glukozy z niewęglowodanowych prekursorów

120 g dzienne zapotrzebowanie mózgu na glukozę

160 g dzienne zapotrzebowanie całego organizmu na glukozę

20 g zawartość glukozy w płynach ustrojowych

190 g glukoza zmagazynowana w glikogenie

Główne niewęglowodanowe prekursory glukozy:

1. Mleczan – pracujące mięśnie szkieletowe
2. Aminokwasy – białka z pożywienia lub hydroliza mięśni
szkieletowych podczas głodzenie
3. Glicerol – hydroliza triacylogliceroli w komórkach
tłuszczowych

Glukoneogeneza i glikoliza podlegają przeciwstawej regulacji

Enzymy – ilość i aktywność

Hormony – wpływają na ekspresję genów kodujących te enzymy

Insulina
Glukagon
Glukokortykoidy
Hormony tarczycy

Promotor genu karboksykinazy fosfoenolopirogoronianowej – sekwencje regulatorowe,
które pośredniczą w działaniu kilku hormonów. IRE: insuliny, GRE: glukokortykoidy, TRE: hormony
tarczycy

Mleczan i alanina utworzone podczas skurczu mięśni są zużywane
przez inne narządy

W wątrobie

W mięśniach

mleczan

mleczan

pirogronian

glukoza

glukoza

pirogronian

Metabolizm glikogenu

Glikogen jest zapasową formą glukozy, łatwą do wykorzystania

Adrenalina

Glikogen

Glukoza jako źródło energii

Struktura glikogenu

Ziarnistości glikogenu w komórce wątroby

Wątroba zawiera enzym hydrolityczny, glukozo – 6 –fosfatazę,
która nie występuje w mięśniach i który przygotowuje glukozę do
opuszczenia komórki.

Enzym ten nie występuje w większości tkanek
i dlatego glukoza wykorzystywana jest w nich do syntezy ATP
(w hepatocytach glukoza nie stanowi głównego
paliwa komórkowego).

Choroby związane z metabolizmem glikogenu

Choroba von Gierkiego(1929) – brak fosfatazy, powiększenie
wątroby, glikogen w ogromnych ilościach w hepatocytach

Choroba McArdle’a – brak aktywności fosforylazy w mięśniach,
ograniczona zdolność do wykonywania ćwiczeń fizycznych

Lizosom wypełniony glikogenem – choroba Pompego

Za tydzień: oddychanie komórkowe

fosforylaza glikogenu – odłącza
reszty glukozy z glikogenu