1
Zadanie projektowe z przedmiotu:
METODY PROJEKTOWANIA
EKSPERYMENTU
Temat projektu: „ Model dystrybucji leku oraz jego
metabolitu. Badanie strukturalnej identyfikowalności
modelu oraz jego parametrów.”
MC_OMEN
1
Zadanie projektowe z przedmiotu:
METODY PROJEKTOWANIA
EKSPERYMENTU
Temat projektu: „ Model dystrybucji leku oraz jego
metabolitu. Badanie strukturalnej identyfikowalności
modelu oraz jego parametrów.”
MC_OMEN
2
1. Zadanie projektowe
Treść zadania:
Rozważmy 3-kompartmentowy model dystrybucji leku D (glaferina doustna) oraz
metabolitu tego leku M. Zakładamy, że lek D przekształca się w metabolit M w przewodzie
pokarmowym w procesie pierwszego rzędu i po osiągnięciu krążenia ogólnoustrojowego tj. we
krwi. Oto model:
Przewód pokarmowy
1
x , lek D
Krew,
2
x , lek D
Krew
3
x , metabolit M
Pobudzenie
u :
Połknięcie leku
1
p
2
p
3
p
5
p : eliminacja nerkowa
4
p : eliminacja nerkowa
2
6
1
x
p
y
pomiar we krwi
3
4
4
x
p
y
pomiar w moczu
2
5
3
x
p
y
pomiar w moczu
2
6
1
x
p
y
pomiar we krwi
3
7
2
x
p
y
pomiar we krwi
1
x
to ilość leku D w przewodzie pokarmowym.
2
x
to ilość leku D w układzie krążenia, we krwi.
3
x
to ilość metabolitu M we krwi.
3
Równania stanu są następujące:
0
0
,
0
0
,
0
0
,
3
3
4
2
3
1
2
3
2
2
5
3
1
1
2
1
1
2
1
1
x
x
p
x
p
x
p
x
x
x
p
p
x
p
x
x
u
x
p
p
x
(1)
Z założenia, jest jeden port wejściowy – lek podano doustnie tzn. oral administration.
Potencjalnie możliwe są 4 sygnały wyjściowe, czyli sygnały mierzone:
1. Pomiar stężenia leku D we krwi:
2
6
2
6
1
1
,
V
p
x
p
y
gdzie
2
V
to nieznana objętość
dystrybucji leku we krwi.
2. Pomiar stężenia metabolitu M we krwi:
3
7
3
7
2
1
,
V
p
x
p
y
gdzie
3
V to nieznana
objętość dystrybucji metabolitu we krwi.
3. Nerkowe wydzielanie leku D:
2
5
3
x
p
y
.
4. Nerkowe wydzielanie metabolitu M:
3
4
4
x
p
y
.
Istnieje zatem 15 możliwych konfiguracji pomiarowych dla jednego portu wejściowego,
zgodnie z przedstawionym powyżej modelem.
4
Konfiguracje te, umieszczone zostały w poniższej tabeli.
Port
wyjściowy
Model jest
s.n.i.?
s.l.i.?
s.g.i.?
Które parametry
są s.g.i.?
Które parametry są
s.l.i.?
Które parametry są
s.n.i?
1
2
3
4
1 i 2
1 i 3
1 i 4
2 i 3
2 i 4
3 i 4
s.n.i.
żaden
5
1
p
p
, liczba rozw. ?
6
p
i
7
p
1 i 2 i 3
1 i 2 i 4
1 i 3 i 4
2 i 3 i 4
1 i 2 i 3 i 4
Powyższą tabelę należy uzupełnić wg podanego wzoru, wykorzystując do badań metodę
transmitancji operatorowej.
5
2. Część teoretyczna
Aby umiejętnie rozwiązać powyższe zagadanienie należy zapoznać się z podstawowymi
definicjami, związanymi z projektowaniem eksperymetru, a także pokrótce przedstawić metodę
rozwiązywania.
Model jest s.g.i. czyli strukturalnie globalnie identyfikowalny, gdy jego wszystkie
parametry są s.g.i.
Wektor parametrów p:
[
]
Niech dwie wartości wektora parametrów modelu:
( )
( )
różnią się tak niewiele, że
odpowiedzi modelu
( )
( )
są nierozróżnialne
(
( )
) (
( )
)
Parametr
jest s.g.i. gdy dla każdego
( )
( )
zachodzi :
(
( )
) (
( )
)
( )
( )
Jeżeli model jest lokalnie identyfikowalny, to wszystkie parametry mogą być obliczone, ale
niektóre z nich mają więcej niż jedno rozwiązanie. Tak więc s.l.i. mówi o tym, że istnieją
modele o różnych wektorach parametrów, odpowiadające identycznym sygnałem wyjściowym na
zadane pobudzenie. Model taki jest nierozróżnialny z punktu widzenia mierzonego sygnału
wyjściowego. Jednakże powinniśmy wybrać jedno rozwiązanie kierując się wiedzą adekwatną do
modelu, np. medyczną. Na przykład poprzez wykluczanie rozwiązań nie spełniających zadanych
warunków, logicznych oraz założeniowych (np. stężenie < 0 %, większa ilość substancji w
miejscu badania, niż w miejscu podania). Czasem jednak nie mamy podstaw do takiego
rozumowania, a wówczas należy zmodyfikować strukturę modelu do postaci globalnie
identyfikowalnej.
6
3. Metoda projektowania – transformata Laplacea
Badanie indentyfikalności modelu metodą transformacji Laplace’a bazuje na analizie
operatorowej funkcji przenoszenia G(s). Najprościej można to opisać jako przeniesienie funkcji z
dziedziny czasu to dziedziny częstotliwości (j
).
Załóżmy sygnał w chwili czasu zależny zarówno od pobudzenia jak i od stanu poprzedniego z
nadanym warunkiem początkowym
̇( ) ( ) ( ) ( )
Oraz sygnał wyjścia
( ) ( )
Gdzie
( ) to sygnał pobudzenia.
Przyjmijmy że sygnały mają postacie kolumnowych wektorów:
T
t
x
t
x
t
x
t
3
2
1
,
,
x
T
t
y
t
y
t
y
t
y
t
4
3
2
1
,
,
,
y
T
t
u
t
0
,
0
,
1
u
Przyjmując pobudzenie jako bardzo duży przyrost substancji w bardzo krótkiej chwili czasu,
stwierdzamy że możemy takie pobudzenie potraktować jako deltę diraca dziedzinie czasu
( ) ( )
Tak więc w dziedzinie częstotliwości będzie miało postać :
( )
Dla każdej pary pobudzenie-odpowiedź należy wyznaczyć operatorową funkcję przenoszenia i
zbadać jej właściwości. W tym celu zapiszemy równania stanu w postaci macierzowej na
płaszczyźnie zmiennej zespolonej s.
7
( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( )
( )
( )
( )
Poszczególne elementy macierzy G(s) to funkcje przenoszenia od wejścia w obszarze pierwszym
(przewód pokarmowy) do kolejnych wyjść.
0
0
0
0
0
0
0
0
5
3
4
2
1
5
2
4
2
1
3
4
5
3
4
2
1
4
5
1
5
3
4
2
1
5
2
7
2
1
3
7
5
3
4
2
1
4
6
1
mod
s
p
p
s
p
s
p
p
s
p
p
p
p
p
p
p
s
p
p
s
p
s
p
p
s
p
p
p
s
p
p
s
p
s
p
p
s
p
p
p
p
p
p
p
s
p
p
s
p
s
p
p
s
p
p
p
s
G
Aby rozstrzygnąć kwestię identyfikowalności modelu należy skonfrontować obliczenia
teoretyczne z wynikami eksperymentu. Po przeprowadzeniu eksperymentu, dla zmierzonych,
fizycznych sygnałów, tj. dla pobudzenia i dla odpowiedzi, wyznacza się transmitancję
operatorową. Teraz, w miejscu kombinacji poszukiwanych parametrów pi, znajdą się wartości
liczbowe.
0
0
0
0
0
0
0
0
3
2
2
1
0
1
0
3
2
2
1
0
1
0
3
2
2
1
0
1
0
3
2
2
1
0
1
0
s
s
b
s
b
b
s
e
e
s
s
b
s
b
b
s
d
d
s
s
b
s
b
b
s
c
c
s
s
b
s
b
b
s
a
a
s
pom
G
,
8
gdzie ai, bi, ci oraz ei to wyznaczone eksperymentalnie wartości liczbowe
Dla poprawnie obranego modelu i dobrze przeprowadzonego eksperymentu stopnie licznika i
mianownika transmitancji Gmod(s) oraz Gpom(s) muszą być zgodne. Jeżeli ten warunek jest
spełniony układa się układ równań względem poszukiwanych parametrów. Np. dla
( )
2
5
4
3
2
1
1
5
2
5
2
5
1
4
3
4
2
4
1
3
2
3
1
0
5
4
2
5
4
1
4
3
2
4
3
1
1
1
5
0
4
1
5
3
2
5
4
3
2
1
5
2
5
2
5
1
4
3
4
2
4
1
3
2
3
1
5
4
2
5
4
1
4
3
2
4
3
1
1
5
4
1
5
31
s
b
p
p
p
p
p
b
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
b
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
a
p
p
a
p
p
p
s
s
p
p
p
p
p
s
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
p
s
M
M
s
p
p
p
p
p
s
G
Równanie 1 i 2 są liniowo zależne.
W równaniach nie występują p6 i p7.
Parametry w równaniach 3 i 4 uwikłane są w nieliniowe zależności; rozwiązania, które
wyznaczymy mogą być niejednoznaczne.
Należy sprawdzić wszystkie kombinacje wejście odpowiedź dlatego że w układzie równań
algebraicznych w ogóle nie występują p6 i p7 więc model nie jest strukturalnie globalnie
identyfikowalny. W układzie 5 równań algebraicznych, z których dwa pierwsze są liniowo
zależne, występuje 5 parametrów, które są uwikłane są w nieliniowe zależności, układ ten ma
zatem więcej niż jedno rozwiązanie, niektóre parametry są lokalnie identyfikowalne.
9
4. Rozwiązanie zadania
Uwzględniając twierdzenia z treści zadania dochodzimy do podsumowania i zapisu
macierzowego danych:
Wejścia :
̇ ( ) (
)
( )
( )
( )
̇ ( )
( ) (
)
( )
( )
̇ ( )
( )
( )
( )
( )
̇( ) ( ) ( )
( ) [
( )
( )
( )
]
( ) [
( )
]
[
(
)
(
)
]
[
]
Co daje:
̇( ) [
(
)
(
)
] [
( )
( )
( )
] [
] [
( )
]
Gdzie
( ) ( )
Wyjścia:
( )
( )
( )
( )
( )
( )
10
( )
( )
Zapisując macierzowo dla formatu :
( ) ( )
[
] ,
otrzymujemy:
( ) [
] [
( )
( )
( )
]
Nawiązując do metody rozwiązywania poprzez użycie transformaty Laplace’a otrzymujemy
równanie podstawowe postaci:
̇( ) ( ) ( )
⇒ ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( )
⇒
( )
W formie zredukowanej ponieważ
( ) [ ]
( ) ( ) ( )
Co jest podstawą metody. Odpowiednio transformując sygnały wyjściowe otrzymujemy:
( ) ( )
⇒ ( ) ( )
W sumie otrzymując funkcję transmitacji:
( )
( )
( )
,
która po głównym podstawieniu jest postaci:
( ) [
]
,
11
zaś po szczegółowym:
( ) [
] [ [
] [
(
)
(
)
]]
[
]
( )
[
(
)(
)
(
)
(
)(
)(
)
(
)(
)
(
)
(
)(
)
]
Oznaczamy
(
)(
)
(
)
(
)(
)(
)
(
)(
)
(
)
(
)(
)
Sprowadzając do wspólnego mianownika otrzymujemy:
(
)
(
)(
)(
)
(
)
(
)(
)(
)
(
)
(
)(
)(
)
(
)
(
)(
)(
)
12
Rozwijając mianownik otrzymujemy :
( ) (
)(
)(
)
( )
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Dla ułatwienia kolejnych zapisów przyjmiemy że
(
)(
)
(
(
) (
)(
))
(
)
Dlatego mianownik przyjmie postać:
( )
W sumie tworząc :
(
) (
)
( )
(
) (
(
))
( )
(
) (
)
( )
(
) (
(
))
( )
Załóżmy eksperymentalną transmitację postaci :
( )
Aby zbadać indentyfikowalność parametrów oraz modelu należy porównać postacie teoretyczne
uzyskane wcześniej do eksperymentalnej postaci transmitancji.
13
Wyjście 1:
Postać:
(
) (
)
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Z dwóch pierwszych równań wnioskujemy jednoznaczne rozwiązanie dla parametru
,
parametr ten jest strukturalnie globalnie indentyfikowalny.
W równaniach nie występuje parametr
, dlatego zarówno ten parametr jak i model jest
strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów, prócz argumentu
możemy określić
niejednoznaczne wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie indentyfikowalne.
Podsumowując:
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
5
, p
6
Parametry s.g.i. :
p
4
Parametry s.n.i. :
p
7
Model:
s.n.i.
Wyjście 2:
14
(
) (
(
))
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
W równaniach nie występuje parametr
, dlatego zarówno ten parametr jak i model jest
strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów możemy określić niejednoznaczne
wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie indentyfikowalne.
Podsumowując:
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
4
, p
5,
p
7
Parametry s.g.i. :
brak
Parametry s.n.i. :
p
6
Model:
s.n.i.
Wyjście 3:
(
) (
)
(
)
(
)
(
)
15
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Z dwóch pierwszych równań wnioskujemy jednoznaczne rozwiązanie dla parametru
,
parametr ten jest strukturalnie globalnie indentyfikowalny.
W równaniach nie występuje parametr
i
, dlatego zarówno te parametry jak i model jest
strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów, prócz
, możemy określić
niejednoznaczne wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie identyfikowalne.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
5
Parametry s.g.i. :
p
4
Parametry s.n.i. :
p
6,
p
7
Model:
s.n.i.
Wyjście 4:
(
) (
(
))
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
16
W równaniach nie występuje parametr
i
, dlatego zarówno te parametry jak i model jest
strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów możemy określić niejednoznaczne
wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie identyfikowalne.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
4
, p
5
Parametry s.g.i. :
brak
Parametry s.n.i. :
p
6,
p
7
Model:
s.n.i.
Wyjście 1 i 2:
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Pogrubione zostały znaczące równania.
(
)
(
)
17
p
4
– parametr jest strukturalnie globalnie identyfikowalny (s.g.i.).
Reszta parametrów jest s.l.i. , żaden nie jest s.n.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
5
, p
6,
p
7
Parametry s.g.i. :
p
4
Parametry s.n.i. :
brak
Model:
s.l.i.
Wyjście 1 i 3
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy:
(
)
(
)
(
)
(
)
18
Parametr
jest s.g.i, parametr
jest s.n.i. , reszta parametrów jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
5
, p
6
Parametry s.g.i. :
p
4
Parametry s.n.i. :
p
7
Model:
s.n.i.
Wyjście 1 i 4
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy równania:
(
)
(
)
(
)
19
Parametrami s.g.i. są
, reszta parametrów jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
3
, p
5
, p
6,
p
7
Parametry s.g.i. :
p
2
, p
4
Parametry s.n.i. :
brak
Model:
s.l.i.
Wyjscie 2 i 3
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
20
Weźmy:
(
)
(
)
Parametr s.g.i. – p
4
, s.n.i. – p
6
, reszt parametrów jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
5
, p
7
Parametry s.g.i. :
p
4
Parametry s.n.i. :
p
6
Model:
s.n.i.
Wyjscie 2 i 4:
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Parametr p
6
jest s.n.i., natomiast reszta parametrów jest s.l.i.
21
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
4
, p
5,
p
7
Parametry s.g.i. :
brak
Parametry s.n.i. :
p
6
Model:
s.n.i.
Wyjscie 3 i 4
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy:
(
)
(
)
(
)
22
Parametry p
4
i p
2
sa s.g.i., parametr p
6
jest s.n.i., natomiast reszta parametrów jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
3
, p
5
, p
7
Parametry s.g.i. :
p
2
,p
4
Parametry s.n.i. :
p
6
Model:
s.n.i.
Wyjscie 1, 2 i 3
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy:
23
(
)
(
)
(
)
(
)
Parametr p
4
jest s.g.i., reszta parametrów jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
2
, p
3
, p
5
, p
6,
p
7
Parametry s.g.i. :
p
4
Parametry s.n.i. :
brak
Model:
s.l.i.
Wyjście 1, 2 i 4
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
24
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy:
(
)
(
)
(
)
(
)
Parmaetry p
4
,p
2
,p
7
są s.g.i., reszta parametrów natomiast jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
3
, p
5
, p
6
Parametry s.g.i. :
p
2
, p
4
, p
7
Parametry s.n.i. :
brak
Model:
s.l.i.
Wyjście 1, 3 i 4
(
)
(
)
25
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy:
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
Parametry s.g.i. to: p
2
i p
4
, rezsta parametrów jest s.l.i.
26
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
3
, p
5
, p
6
, p
7
Parametry s.g.i. :
p
2
, p
4
Parametry s.n.i. :
brak
Model:
s.l.i.
Wyjscie 2, 3 i 4
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy:
(
)
27
(
)
(
)
(
)
Parametry p
2
,p
4
,p
7
są s.g.i., parametr p
6
jest s.n.i., natomiast reszta parametrów jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
3
, p
5
Parametry s.g.i. :
p
2
, p
4
, p
7
Parametry s.n.i. :
p
6
Model:
s.n.i.
Wyjscie 1, 2, 3 i 4
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
28
(
)(
)
(
)
(
)
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
(
)
(
(
))
(
)
(
(
) (
)(
))
(
)(
)
Weźmy:
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
(
)
29
Parametry p
2
, p
4
, p
7
mają jednocznaczne rozwiązanie, zatem są s.g.i., natomiast reszta
parametrów jest s.l.i.
Parametry s.l.i. :
p
1
, p
3
, p
5
, p
6
Parametry s.g.i. :
p
2
, p
4
, p
7
Parametry s.n.i. :
brak
Model:
s.l.i.
30
Podsumowanie i wnioski
Port
wyjściowy
Model jest
Które parametry
są s.g.i.?
Które parametry są
s.l.i.?
Które parametry są
s.n.i?
1
2
3
4
S.N.I
S.N.I
S.N.I
S.N.I
P4
BRAK
P4
BRAK
P1 P2 P3 P5 P6
P1 P2 P3 P4 P5 P7
P1 P2 P3 P5
P1 P2 P3 P4 P5
P7
P6
P6 P7
P6 P7
1 i 2
1 i 3
1 i 4
2 i 3
2 i 4
3 i 4
S.L.I
S.N.I
S.L.I
S.N.I
S.N.I
S.N.I
P4
P4
P2 P4
P4
BRAK
P2 P4
P1 P2 P3 P5 P6 P7
P1 P2 P3 P5 P6
P1 P3 P5 P6 P7
P1 P2 P3 P5 P7
P1 P2 P3 P4 P5 P7
P1 P3 P5 P7
BRAK
P7
BRAK
P6
P6
P6
1 i 2 i 3
1 i 2 i 4
1 i 3 i 4
2 i 3 i 4
S.L.I
S.L.I
S.L.I
S.N.I
P4
P2 P4 P7
P2 P4
P2 P4 P7
P1 P2 P3 P5 P6 P7
P1 P3 P5 P6
P1 P3 P5 P6 P7
P1 P3 P5
BRAK
BRAK
BRAK
P6
1 i 2 i 3 i 4
S.L.I
P2 P4 P7
P1 P3 P5 P6
BRAK
Z przedstawionego powyżej zestawienia widać, że model ten jest strukturalnie globalnie nie
identyfikowalny. Nie istnieje żadna kombinacja wejście-wyjście, dla której wszystkie parametry
są globalnie identyfikowalny. W dużej ilości kombinacji model nawet nie jest strukturalnie
lokalnie identyfikowalny z powodu braku korelacji pomiędzy jednym z parametrów a
odpowiedzią. Jednakże, zdarzyło się że dla niektórych kombinacji model jest strukturalnie
lokalnie identyfikowalny, a co za tym idzie, model jest nierozróżnialny z punktu widzenia jego
odpowiedzi. Tak więc, pomimo prawidłowych pomiarów oraz ogólnego modelu, należałoby
zawężyć zakres poszukiwań wartości parametrów, jeżeli jednak nie udałoby się dzięki temu
uzyskać strukturalnej globalnej identyfikowalności, należałoby zastanowić się nad
przemodelowaniem modelu.