Ciąża u kobiet po przeszczepie nerki

Transplantacja nerki w schyłkowych stanach niewydolności nerek jest najczęstszym
przeszczepem w medycynie.

Z tego powodu każdego roku wykonywanych jest 10.000 przeszczepów nerki

Od 1958 roku ponad 5000 biorczyń przeszczepu zaszło w ciążę

Od

1/20 do 1/50 kobiet

z wydolną przeszczepioną nerką zachodzi w ciążę

U 65% ciężarnych dochodzi do wczesnego poronienia.

Ciąża po przeszczepie = ciąża wysokiego ryzyka

Prowadzenie ciąży - zespół lekarzy: położnik, nefrologa, transplantolog

2002r. – 3 przeszczepy od dawcy żywego w Gdańsku, 25 ogółem w Polsce

2001 – 53 przeszczepy
2002 – 70 przeszczepów (

28 K

,

42 M)

53 biorców z Oddziału Hemodializy w Gdańsku (83%)

67 przypadków

(96%) nerka pochodziła ze zwłok

,

3 żywy dawca (2 spokrewniony,

1 niespokrewniony)

Pod względem ilości transplantacji nerek Gdańsk zajmuje 5 miejsce
Po Wrocławiu, Poznaniu, Bydgoszczy, Szczecinie.

Rys historyczny

1902

pierwszy eksperymentalny przeszczep nerki u zwierzęcia

1945

pierwszy pomyślnie wykonany u człowieka przeszczep nerki
pochodzącej ze zwłok

1954

pierwszy udany przeszczep nerki od żyjącego krewnego

1958

pomyślnie zakończona ciąża u kobiety po przeszczepie nerki
pochodzącym od bliźniaczej siostry

1963

opisano przypadek dwóch ciąż pomyślnie zakończonych cięciem
cesarskim po przeszczepie od monozygotycznej bliźniaczki

1967

pierwsza udana ciąża po transplantacji od żyjącego dawcy przy
jednoczesnej immunosupresji azatiopryną i prednizonem.

1996

pierwsza udana ciąża po transplantacji nerki z zastosowaniem jako
immunosupresji preparatu FK 506 (tacrolimus)

U kobiet z niewydolnością nerek:

podwyższone poziomy – FSH, LH i PRL

niskie poziomy – estradiolu i progesteronu

przed przeszczepem długotrwały brak miesiączki

Hemodializa nie poprawia funkcji homrmonalnej.

Chore dializowane

–

obniżone libido i w większości bezowulacyjne cykle

miesiączkowe.
W trakcie dializ znaczna niedokrwistość i wyniszczenie w porównaniu do kobiet
po przeszczepie.

W trakcie hemodalizy

nieliczne doniesienia o kobietach, które

zaszły w ciążę i urodziły zdrowe dziecko.

Większość ciąż kończy się poronieniem

.

Poziom mocznika powyżej 60mg% nie sprzyja rozwojowi płodu.

Wpływ niewydolności nerek i dializoterapii na funkcję
hormonalną

Przed przeszczepem nerki u pacjentek z niewydolnością nerek obserwuje się
długotrwały brak miesiączek.


Zależność między wydolnością nerki przeszczepionej a odzyskaniem prawidłowego
miesiączkowania (badania 12 miesięcy po przeszczepie).

Stabilna czynność nerki przeszczepionej i poziom kreatyniny poniżej 1,4mg% -

94% pacjentek – powrót miesiączkowania

(

71% regularne miesiączki

)

Stabilna czynność nerki ale z poziomem kreatyniny 2-4mg% lub postępująca
utrata funkcji nerki i kreatynina powyżej 4mg%
Regularnych miesiączek nie miała żadna z pacjentek, nieregularne – 20%

Brak miesiączki- 80%

Wpływ przeszczepu na funkcję hormonalną

Ocena cykli miesiączkowych po ponad 24 miesiącach stabilnej funkcji nerki
przeszczepionej:

40% - cykle owulacyjne, zbliżone do prawidłowych

(wyższe poziomy okołoowula-

cyjne E2 i LH)
40% - cykle owulacyjne, ale skrócona faza lutealna, z niższymi poziomami progeste-
ronu w środku fazy.
20% - cykle bezowulacyjne, brak cyklicznych zmian stężenia FSH, LH

Poziom testosteronu niższy w porównaniu z pacjentkami zdrowymi (supresja
nadnerczy w trakcie sterydoterapii)

Zwiększenie owłosienia u pacjentek po transplantacji wiązane jest z obowodowym
działaniem Cyclosporyny A, a nie z hormonami płciowymi.

Wyższy poziom kreatyniny wiąże się z wyższym poziomem PRL.

Wpływ przeszczepu na funkcję hormonalną

Biorczynie z cyklami zbliżonymi do prawidłowych otrzymywały znacznie niższe
dawki leków immunosupresyjnych niż pacjentki z cyklami nieprawidłowymi.

Zaburzenia miesiączkowania u kobiet ze stabilną funkcją nerki przeszczepionej
przypisuje się działaniu leków immunosupresyjnych.

Wpływ przeszczepu na funkcję hormonalną

Ze względu na stosowane leki immunosupresyjne obniżające odporność
(glikokortykosterydy, azatiopryna, Cyclosporyna A) wzrasta częstość występowania
infekcji:

- grzybiczych (Candidiasis, Aspergillosis)

- wirusowych (grupa Herpes, Papilloma, HIV, WZW, CMV)

- bakteryjnych (gruźlica)

- pasożytniczych i pierwotniakowych (toksoplazmoza – w warunkach

immunosupresji możliwość reaktywacji nabytego zakażenia* – ok. 14%

u biorców przeszczepu może wystąpić zakażenie o ciężkim przebiegu,

z zajęciem OUN, obserwowano przypadki śmiertelne)

*- częściej w grupie leczonej azatiopryną i globuliną antytymocytarną
Badania w kierunku Toksoplazmozy przed zajściem w ciążę i w trakcie

Immunosupresja

Stosowanie glikokortykosterydów – następstwa:

- hipercholesterolemia i hiperlipidemia

- osteoporoza (wzrost kalciurii, spadek wchłaniania wapnia z przewodu

pokarmowego, przyspieszony katabolizm białek)

- powikłania zakrzepowo-zatorowe

Sterydoterapia

Wskazania do przeszczepu nerki

Cukrzyca

31%

Przewlekłe kłębkowe zapalenie nerek

28%

Nerka policystyczna

12%

Stwardnienie naczyniowe nerek (w nadciśnieniu)

9%

Toczeń rumieniowaty trzewny

3%

Śródmiąższowe zapalenie nerek

3%

Po 18 miesiącach
Między końcem drugiego a końcem 5 roku po przeszczepie
Ciąża powinna być odradzana przez co najmniej 18-24 miesięcy po przeszczepie

Pacjentki powinny zaczekać z decyzją o zajściu w ciążę (2003,
University of Texas):



1 rok od przeszczepu pochodzącego od żyjących krewnych



2 lata po przeszczepie nerki uzyskanej ze zwłok

Optymalny czas do zajścia w ciążę po przeszczepie nerki

Warunki, które powinny być spełnione przed zaplanowaniem ciąży:



Stabilna funkcja nerki - kreatynina w surowicy poniżej 2mg%



Brak niedawnych epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu



Ciśnienie tętnicze powinno być unormowane (



140/90mmHg podczas leczenia)



Proteinuria powinna być ściśle monitorowana (< 500mg/24h)



Prawidłowy obraz ultrasonograficzny przeszczepu

Planowanie ciąży

Powinno się każdorazowo

obniżyć:



Prednizon do dawki 15mg/dz lub niższej



Azatriprynę do 2mg/kg/dz lub niższej



Cyclosporynę do 4-5mg/kg/dz lub niższej

Kontrola przed zajściem w ciążę powinna obejmować

sprawdzenie statusu

immunologicznego

dla:



Wirusa zapalenia wątroby typu B i C



Wirusa opryszczki zwykłej



Cytomegalowirusa



Toksoplazma gondi

Jeśli poziom przeciwciał w kierunku różyczki jest niski należy podać szczepionkę
przed przeszczepem ponieważ szczepionka zawierająca żywe wirusy jest przeciw-
wskazana po przeszczepie.

Planowanie ciąży

Stosowane leki w immunosupresji oraz do profilaktyki
i leczenia odrzucania przeszczepu

Prednisone (Encorton, Deltasone, Orasone, Meticorten) Przeciwzapalny

Azathioprine (Imuran) pochodna 6-Merkaptopuryny

Immunosupresyjny

Cyclosporine (Sandimmune, Neoral, Gengraf, Eon)

Immunosupresyjny

Tacrolimus (Prograf, FK506)

Immunosupresyjny

Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3)

Monospecyficzne p/ciało

Sirolimus (Rapamune)

Inhibitor proliferacji limf

Antithymocyte globulin (ATGAM, Thymoglobulin)

Poliklonalna surowica

Mycophenolate mofetil (Cellcept)

Inhibitor proliferacji limf

Prednisone (Encorton, Deltasone,
Orasone, Meticorten)

Zwiększony apetyt, przyrost masy, bóle
stawów, skurcze mięśni, bezsenność, depresja,
niewyraźne widzenie, hiperglikemia,
nadciśnienie

Azathioprine (Imuran)

Pochodna 6-Merkaptopuryny

Zastoinowa żółtaczka, zaburzenia funkcji
wątroby, nudności, wymioty, biegunka

Cyclosporine (Sandimmune, Neoral,
Gengraf, Eon)

Upośledzenie czynności nerek – zwłóknienie
śródmiąższowe nerek,
nadciśnienie tętnicze (do 30%) –
prawdopodobnie z produkcji tromboxanu i
endotelin, zaburzenia czynności wątroby;
zalecana kontrola stężenia leku we krwi
Nudności, wymioty, biegunka, bóle głowy,
rozrost dziąseł

Działania uboczne leków immunosupresyjnych

u ciężarnej

Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3)

Gorączka, przeziębienie, duszność, złe
samopoczucie, drżenia, nudności, wymioty,
biegunka, obrzęk płuc

Tacrolimus (Prograf, FK506)

Nudności, wymioty, gorączka, hyperglikemia

Działania uboczne leków immunosupresyjnych

u ciężarnej

Azathioprine (Imuran)

Teratogenna

Mycophenolate mofetil (Cellcept)

Teratogenny

Tacrolimus (Prograf, FK506)

Nieznaczna aktywność teratogenna, nie
wykazano szkodliwych efektów w badaniach
na płodach mysich leczonych niskimi
dawkami

Wpływ leków immunosupresyjnych na płód

badania na zwierzętach

Azathioprine (Imuran)

Zależna od dawki supresja szpiku
Hypotrofia

Cyclosporyna

Nie jest skojarzona ze wzrostem wad
genetycznych;

Hypotrofia

Tacrolimus (Prograf, FK506)

Hyperkaliemia, przejściowa niewydolność
nerek u płodu

Prednisone (Deltasone, Orasone,
Meticorten)

Hypoplazja (niewydoloność) nadnerczy

Hypoplazja grasicy (mało prawdopodobne
jeśli dawka leku jest mniejsza niż 15mg/dz)

Wpływ leków immunosupresyjnych na płód

Steroidy

4%

Azathioprine (Imuran)

7%

Cyclosporine A (Sandimmune, Neoral,
Gengraf, Eon)

3-5%

Tacrolimus (Prograf, FK506)

5,9%

Spodziectwo
Niedorozwój dróg żółciowych

Wpływ leków immunosupresyjnych na płód

Wady wrodzone u żywo urodzonych noworodków

Steroidy

Przechodzi przez łożysko w stosunku: matka do
pępowiny: 1:10 (Prednizon)

Azathioprine (Imuran)

Bardzo małe stężenie wykrywa się w płynie owodniowym
i we krwi płodu
W mleku nie została wykryta

Cyclosporine A
(Sandimmune, Neoral,
Gengraf, Eon)

Tacrolimus (Prograf, FK506)

Przechodzi przez łożysko

Leki immunosupresyjne – przejście przez barierę

łożyskową

U ok. 4%-7%* ciężarnych obserwuje się ostre i przewlekłe odrzucenie przeszczepu

Ostre odrzucenie przeszczepu

( 3 typy) występują w okresie kilku godzin do 3 miesięcy

od wykonania przeszczepu – w leczeniu stosuje się wysokie dawki steroidów

Przewlekłe odrzucenie przeszczepu

(może również dotyczyć ciężarnych lub wystąpić

po ciąży)
- powolne, postępujące pogarszanie się funkcji nerki charakteryzujące się zmianami
histologicznymi obejmującymi kanaliki nerkowe, włośniczki i tkankę śródmiąższową.
Dokładny mechanizm jest słabo zdefiniowany i jest przedmiotem intensywnych badań.
Zastosowanie konwencjonalnych leków stosowanych w leczeniu odrzucenia, takich
jak kortykosterydy czy przeciwciała przeciwko komórkom typu T, nie wpływa na
postępujący przebieg procesu. Jest to główna przyczyna utraty przeszczepu,
pojawiająca się po okresie ponad 2 lat po wykonaniu przeszczepu.

Powikłania

Wizyty kontrolne (położnicze i nefrologiczne)

I i II trymestr – co 2 tygodnie
III trymestrze – co 1 tydzień

Oprócz badań rutynowych badania (co 2 tygodnie):
Elektrolitów
Funkcji nerek: kreatynina, mocznik
Wątroby: ASPAT, ALAT (monitorowanie działań ubocznych leków immunosupres.)
Poziomy Cyklosporyny – jeśli wskazane

Posiewy moczu co miesiąc
Badania USG co miesiąc
W każdym trymestrze poziom przeciwciał IgM w kierunku Cytomegalii i
Toksoplazmozy (u kobiet seronegatywnych)
W III trymestrze poziom IgM dla HSV
Profil biofizyczny płodu – co 2 tyg. w III trymestrze

Prowadzenie ciąży po przeszczepie nerki

Leczenie nadciśnienia

– według zasad obowiązujących u kobiet ciężarnych

Nowe metody monitorowania ciśnienia krwi – automatyczne, nieinwazyjne,
24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego – zmienność i dobowy rytm
ciśnienia krwi.

Pacjentki ciężarne po transplantacji powinny być

wcześnie hospitalizowane

najpóźniej do 8 m-ca ciąży

lub w zależności od występowania powikłań - głównie

nadciśnienia, stanu ogólnego wyników badań dodatkowych

Niedokrwistość

Uzupełnianie niedoborów żelaza i kwasu foliowego.
Zastosowanie Erytropetyny w leczeniu niedokrwistości – pojawienie się lub
pogorszenie już istniejącego nadciśnienia 30-50% leczonych (potrzeba stałego
monitorowania RR)

Prowadzenie ciąży po przeszczepie nerki

Spodziewane ryzyko wystąpienia powikłań w ciąży po przeszczepie ściśle zależy
od poziomu kreatyniny - według najnowszych danych (VIII 2003):

Poziom kreatyniny – poniżej 1,4mg% - powikłany przebieg ciąży 30%
Poziom kreatyniny – powyżej 1,4mg% - powikłany przebieg ciąży 82%

Prowadzenie ciąży po przeszczepie nerki

Ze względu na leczenie immunosupresyjne niezbędne jest stosowanie profilaktyki
antybiotykowej podczas porodu.

Ponadto na czas porodu wskazane jest zwiększenie dawki sterydów.
Lokalizacja nerki przeszczepionej w miednicy (zwykle po stronie lewej,
pozaotrzewnowo), wymaga ostrożnego wykonania cięcia cesarskiego.

Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do porodu drogami natury.

Opisywano pęknięcie macicy, krwawienie poporodowe ewentualnie pogorszenie
funkcji przeszczepu, a niekiedy zgon.

Odsetek cięć cesarskich: od

40-50%

do

87-92%

Śmiertelność okołoporodowa – ok. 10% (10-krotny wzrost)
Wcześniactwo i hypotrofia – do 70% (10% pozostała populacja)

Ukończenie ciąży po przeszczepie nerki

Fakt przechodzenia azatiopryny i cyklosporyny do pokarmu matki przemawia
przeciwko karmieniu piersią.


Ponowne ciąże u kobiet biorczyń przeszczepu w 14%

Połóg i karmienie piersią

Dosyć często po porodzie obserwuje się niewielkie pogorszenie czynności
przeszczepu – zjawisko o złożonym podłożu.

Poziom kreatyniny :

przed ciążą – 1,25mg%

tuż po porodzie – 1,4mg%

9 lat po porodzie – 1,35mg%

Według części autorów ciąża nie ma wpływu na odległą funkcję przeszczepu

Pregnancy after renal transplantation in italian patients: focus on fetal
outcome. Miniero R. et al., J Nephrol., 2002

Leczenie: CsA + AZA+ kortykosteroidy lub FK 506 przed i podczas ciąży

56 ciąż pochodzących od 42 biorczyń przeszczepu
Średni czas od przeszczepu do ciąży 5,2 lat (1-15 lat)
Średni wiek matki – 31,4 lat
Powikłany przebieg ciąży – 44,4%

- nadciśnienie (27,7%)

- poronienie zagrażające (14%)

- niedokrwistość (9%)

- zaburzenia funkcji wątroby (9%), cholestaza wewnątrzwątrobowa (6%)

Odrzucenie przeszczepu u 4 pacjentek (11,8%), u 2 nieodwracalny
Z 56 ciąż, 20 uległo poronieniu – 35,7% (samoistne – 17,9%, ze wskazań med. – 17,9%)

Poród w terminie – 44,4% (16/36). Poród przedwczesny – 55,6% (20/36)
Średnia masa noworodków: 2474g (1150-4000g)

Cięcie cesarskie: 33/36 – 91,7%

Nie stwierdzono wad u płodów, rozwój dzieci prawidłowy

Pregnancy after renal transplantation in italian patients: focus on fetal
outcome. Miniero R. et al., J Nephrol., 2002

Wskazania do cięcia cesarskiego (33/36):

Niedotlenienie płodu

2

IUGR

4

Dystocja

2

Położenie miednicowe

1

Pogorszenie funkcji nerki

4

Nadciśnienie lub stan przedrzucawkowy

9

Nie odnotowane

11

Powikłania u noworodków

IUGR

4

Hypotonia

1

Hypoglikemia, hypotermia, bradykardia

1

Niedokrwistość

1

Małopłytkowość

1

Zgon noworodka

1

Ciąża po przeszczepie nerki

Materiał Instytutu Położnictwa i Chorób Kobiecych AMG

Liczba pacjentek

9

Wiek

17-38 lat

Poród przedwczesny (30 i 34 tydzień)

2

22%

Nadciśnienie

8

89%

Niedokrwistość

6

67%

Pierwiastki/wieloródki

5/4

Czas od przeszczepu do porodu

1,5-8 lat

Odrzucenie przeszczepu

0

Sposób ukończenia ciąży (cięcie cesarskie)

9

100%

Średnia masa urodzeniowa (1170-3100g)

2240g