PRACA POGLĄDOWA DO SPECJALIZACJI Z ZAKRESU NEFROLOGII

Nowotwory u chorych po przeszczepieniu nerki

Lek. med. Dariusz Madejczyk

Oddział Nefrologiczny i Stacja Dializ

Specjalistyczny Szpital im. dra Alfreda Sokołowskiego w Wałbrzychu

Kierownik specjalizacji

Lek. med. Dorota Radziszewska, specjalista chorób wewnętrznych, nefrolog

Oddział Nefrologiczny i Stacja Dializ

Specjalistyczny Szpital im. dra Alfreda Sokołowskiego w Wałbrzychu

Wstęp

Postęp w transplantologii spowodował wydłużenie czasu przeżycia chorych po przeszczepieniu narządów. Nowoczesne leczenie immunosupresyjne, zaawansowane metody diagnostyczne oraz lepsza opieka nad pacjentami spowodowały zmniejszenie ryzyka odrzucenia przeszczepu. Z drugiej strony przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań, w tym, chorób układu sercowo-naczyniowego, infekcji oraz wzrostem ryzyka zachorowania na nowotwory.

Obok powikłań sercowo-naczyniowych i zakażeń, nowotwory stanowią narastającą przyczynę śmiertelności w tej populacji chorych.

Epidemiologia

Częstość występowania nowotworów po transplantacji nerki wynosi od 2,3% do 31% i jest wyraźnie wyższa niż w populacji ogólnej.

Większość informacji dotyczących częstości występowania nowotworów u chorych po przeszczepieniu narządów pochodzi z dużych rejestrów.

Najczęściej opisywanymi nowotworami u pacjentów po przeszczepieniu narządów są nowotwory skóry, mięsak Kaposiego oraz chłoniaki. Wyraźnie częściej pojawiają się również nowotwory nosogardzieli oraz jelita grubego. Uwagę zwraca częste występowanie nowotworów układu moczowego, głównie nerek własnych, które pojawiają się nawet do 100 razy częściej niż w populacji ogólnej. Nowotwory przeszczepione wraz z narządem dawcy oraz nawrót nowotworu istniejącego u biorcy przed transpalntacją stanowią niewielką grupę.

Należy jednak zaznaczyć, że mimo zachowania wszystkich środków ostrożności istnieje minimalne ryzyko przeniesienia nowotworu od dawcy i biorca powinien być o tym poinformowany.

Wzrost zachorowalności na nowotwory skóry rośnie wraz z przeżywalnością pacjentów po transplantacji. Ryzyko rozwoju nowotworu skóry już rok po transplantacji wynosi 7%, po 10 latach 10-15% aż do 45%, a po 20 latach wzrasta nawet do 70%. Częste jest współwystępowanie ze sobą nowotworów, dotyczy to zwłaszcza raka płaskonabłonkowego (SCC, squamous cell carcinoma) oraz podstwanokomórkowego (BCC, basal cell carcinoma), które są najczęstszymi nowotworami u biorców przeszczepów nerek. Nowotwory te stanowią nawet 90% nowotworów skóry i pojawiają się u chorych po przeszczepieniu wcześniej niż w populacji ludzi zdrowych. Mają też tendencję do szybszego i naciekającego wzrostu, znacznie częściej są wieloogniskowe i tworzą przerzuty.

Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów po przeszczepieniu nerki

Czynniki ryzyka rozwoju nowotworu po transplantacji nerki możemy podzielić na tradycyjne, występujące w populacji ogólnej, takie jak wiek, płeć, rasa, ekspozycja na promieniowanie słoneczne, nadużywanie środków analgetycznych, palenie papierosów, uwarunkowania genetyczne, środowiskowe i geograficzne oraz związane z transplantacją, takie jak leczenie immunosupresyjne, zaburzona odpowiedź układu immunologicznego, przewlekłe zakażenia wirusowe, przewlekła choroba nerek. W leczeniu immunosupresyjnym rolę odgrywa czas leczenia, dawki i ekspozycja na leki, liczba podawanych leków, rodzaj stosowanych leków, wreszcie leczenie immunosupresyjne przed transplantacją. Terapia cyklofosfamidem choroby nerek lub nadużywanie leków analgetycznych związane jest z większą czystością występowania nowotworów dróg moczowych.

Zakażenia wirusowe

Informacje dostępne w piśmiennictwie wskazują na większą częstość występowania nowotworów po przeszczepieniu narządów związanych z infekcją potencjalnie onkogennymi wirusami. Do najczęściej obserwowanych nowotworów u osób po przeszczepieniu nerki należą: mięsak Kaposiego związany z infekcją ludzkim wirusem opryszczki typu 8 (HHV 8, human herpes virus type 8), limfoproliferacyjna choroba potransplantacyjna (zakażenie wirusem Epsteina-Barr), a także nowotwory związane z infekcją wirusem brodawczaka ludzkiego lub wirusami zapalenia wątroby typu B i C. Wirusy onkogenne posiadają zdolność zaburzania szlaków regulacji biorących udział w kontroli proliferacji komórek, ekspresja białek wirusowych powoduje uszkodzenie transmisji sygnałów wzrostu komórek lub inaktywację genów supresorowych.

Charakterystyka wybranych nowotworów u chorych po przeszczepieniu narządów

Raki skóry i czerniak

Nowotwory powstające de novo po udanym przeszczepieniu nerki stanowią duży problem kliniczny. U predysponowanych pacjentów może rozwinąć się nawet kilkadziesiąt ognisk raka skóry, zwłaszcza SCC (squamous cell carcionoma). Rak płaskonabłónkowy może mieć różnorodny obraz kliniczny, należy zaznaczyć, że nowotwory te w populacji osób po przeszczepieniu pojawiają się wcześniej niż u osób immunokompetentnych, a tempo ich wzrostu jest szybsze, częściej też dają przerzuty.

Niekorzystne rokowniczo są zmiany wieloogniskowe, lokalizujące się w obrębie głowy i szyi, starszy wiek chorego oraz duża ekspozycja na światło słoneczne.

Rak płaskonabłonkowy może się rozwijać często wieloogniskowo i mieć nietypowy obraz kliniczny. U pacjentów, u których rozwinął się SCC, ryzyko wystapienia następnego ogniska wynosi ponad 60% w ciągu 5 lat od pojawienia się pierwotnego nowotworu.

Czerniak jest trzecim co do częstości nowotworem skóry występującym w populacji osób po przeszczepieniu nerki. Najczęściej rozwija się de novo po przeszczeieniu narządu lub w miejscu obecnego wcześniej znamienia. Stopień ryzyka nie jest dokładnie znany i jest opisywany jako identyczny z tym w grupie chorych immunokompetentnych. Średni czas od transplantacji do pojawienia się czerniaka u biorców przeszczepów to około 5 lat. Rokowanie zależy od grubości naciekania i typu histopatologicznego guza oraz od obecności mikroprzerzutów w regionalnych węzłach chłonnych.

Nowotwory skóry u biorców przeszczepów są wynikiem nakładania się czynników nieimmunologicznych oraz immunologicznych. Czynnikami ryzyka są: wiek, płeć, palenie papierosów, fenotyp pacjenta oraz ekspozycja na promieniowanie UVA i UVB. U osób po przeszczepieniu nerki dodatkowymi czynnikami są: zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego, oraz długość trwania dializoterapii w okresie przedtransplantacyjnym. Niezależnym czynnikiem mającym wpływ na zwiększone ryzyko nowotworów skóry jest wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco.

Wieloogniskowe występowanie raków skóry u ludzi starszych jest związane z nagłym uaktywnieniem pod wpływem włączonych leków immunosupresyjnych uprzednio kontrolowanych licznych mutacji DNA w skórze.

Poznanych jest kilka czynników genetycznych mających wpływ na większa tendencję do występowania czerniaka w obciążonych rodzinach. Zidentyfikowano liczne zaburzenia dotyczące genów podejrzewanych o wpływ na powstawanie czerniaka.

Najlepiej poznanymi jest gen CDK4, którego produkt hamuje reakcje kinaz zależnych od cyklin. Gen ten ma również związek z występowaniem zespołu znamion dysplastycznych. Gen dla receptora melanokortykotropowego 1 (MC1R) jest odpowiedzialny za fenotyp rudych włosów i szczególnie często bywa spotykany w populacji celtyckiej. Większa ekspresja fenomelaniny we włosach i skórze tych ludzi powoduje mniejszą zdolność do opalania i zwiększa ryzyko czerniaka.

Największy jednak wpływ na pojawienie się nowotworów skóry w populacji biorców przeszczepów ma rodzaj, czas trwania i dawka leków immunosupresyjnych.

Leki immnunosupresyjne mają za zadanie zapobiegać odrzuceniu przeszczepu, wykorzystując różne mechanizmy, do których zalicza się między innymi hamowanie aktywacji komórek układu odpornościowego, hamowanie produkcji cytokin oraz proliferacji limfocytów T i B.

Dodatkowo niektóre leki promują karcynogenezę przez mechanizmy niezależne od ich efektów immunosupresyjnych.

Na powstawanie raków skóry udowodniony wpływ mają dawki leków immunosupresyjnych.

W piśmiennictwie można znaleźć wiele sprzecznych opinii na temat wpływu poszczególnych leków immunosupresyjnych na rozwój raka skóry. Stosowanie połączenia cyklosporyny, azatiopryny i prednizonu wpływa w większym stopniu na ryzyko powstania nowotworów skóry niż stosowanie jedynie azatiopryny i prednizonu.

Korzystny efekt terapeutyczny inhibitorów mTOR w grupie chorych po przeszczepieniach narządowych rozwijających wieloogniskowe raki skóry zachęca do stosowania tych leków w wymienionej populacji.

Szczególnie duże znaczenie kliniczne może mieć leczenie inhibitorami mTOR tych chorych, którzy rozwijają wieloogniskowe raki skóry oraz u których takie zmiany pojawiają się w młodym wieku.

W przypadku rozwoju wieloogniskowych raków skóry korzystną metodą terapeutyczną może być również zastosowanie retinoidów doustnie.

Opisywano wpływ tej grupy leków na redukcję liczby ognisk raka skóry, zmian dysplastycznych i rogowacenia słonecznego wśród chorych po przeszczepieniach narządowych.

Jednocześnie retinoidy nie zaburzają metabolizmu leków immunosupresyjnych i nie stymulują reakcji odrzucania. Leczenie raków skóry u chorych poddanych immunosupresji jest najczęściej chirurgiczne. Przy zmianach płytkich stosowana jest również krioterapia, leczenie miejscowe 5-fluorouracylem, w zależności od wskazań stosowana jest niekiedy radio i chemioterapia.

1. Rak podstawnokomórkowy 2. Rak podstawnokomórkowy

3. Rak kolczystokomórkowy 4. Rak kolczystokomórkowy

5. Rak kolczystokomórkowy 6. Rak kolczystokomórkowy

Mięsak Kaposiego

Częstość występowania mięsaka Kaposiego (KS, Kaposi's sarcoma) jest od 80 do 500 razy większa po przeszczepieniu narządów w porównaniu z populacją ogólną. Obraz kliniczny KS zmienił się istotnie w epoce zakażenia wirusem nabytego niedobory odporności (HIV) oraz stosowanej po przeszczepieniu narządów immunosupresji. Czynnikiem etiologicznym wszystkich postaci klinicznych KS jest zakażenie ludzkim wirusem opryszczki typu 8 (HHV-8). Zakażenie szerzy się na drodze seksualnej, przez ślinę, lub krew i przeszczepiony narząd. Dochodzi do rozsiewu wirusa w komórkach skóry, śródbłonka naczyń oraz nabłonkach.

Patomechanizm rozwoju KS obejmuje początkowo latentną infekcje HHV-8 komórek , które przekształcają się w komórki wrzecionowate wchodzące w cykl proliferacyjny.

Wirusowe białko vGPCR aktywuje liczne śródkmórkowe kinazy, które zwiększają transkrypcję genów regulujących angiogenezę. Zwiększa się sekrecja czynnika stymulującego wzrost śródbłonka (VEGF, vascular endothelial growth factor) oraz wydzielanie licznych prozapalnych i proangiogennych cytokin. Czynniki te stymulują angiogenezę i tworzenie nacieku zapalnego, stymulując wzrost nowotworu.

Nowotwór ten zwykle zajmuje skórę, zmiany początkowo mają charakter drobnych czerwonych, sinych lub fioletowych plam, które zmieniają się w zgrubienia, a następnie w różnej wielkości guzy. Zmiany lokalizują się preferencyjnie w okolicach ciała o gorszym utlenowaniu tkanek (podudzia, małżowiny uszne, koniuszek nosa), ale także na tułowiu, twarzy, w okolicach narządów płciowych, mogą one ulec owrzodzeniom lub nadkażeniom bakteryjnym.

Zmiany na śluzówkach mają postać fioletowych plam.

Poza skórą KS najczęściej lokalizuje się w węzłach chłonnych, przewodzie pokarmowym oraz płucach, co może być powodem krwawień, bólów brzucha, biegunek, niedrożności jelit, kaszlu, krwioplucia i niewydolności oddechowej.

Podejrzenie KS stawia się na podstawie stwierdzanych zmian skórnych, rozpoznanie powinno być potwierdzone histopatologicznie.

W leczeniu KS należy rozważyć zastosowanie leków z grupy inhibitorów sygnału proliferacji (PSI, proliferation signal inhibitors), z równoczesnym zmniejszeniem innych dawek leków immunosupresyjnych. Przy nieskuteczności takiego leczenia należy rozważyć inne metody (krioterapia, kriochirurgia, laseroterapia, chemio i radioterapia).

7. Mięsak Kaposiego 8. Mięsak Kaposiego

9. Mięsak Kaposiego 10. Mięsak Kaposiego

Potransplantacyjna choroba proliferacyjna (PTLD, post-transplant limphoproliferative disease)

Stanowi ona heterogenną grupę chorób charakteryzujących się niekontrolowaną proliferacją komórek układu chłonnego (najczęściej limfocytów B). Podłożem procesu jest zakażenie wirusem Epsteina-Barr, przy jednoczesnym upośledzeniu funkcji limfocytów T spowodowanym immunosupresją.

Ryzyko wystąpienia patologicznej proliferacji imfocytów uzależnione jest między innymi: od rodzaju przeszczepionego narządu, stosowanej immunosupresji, obecności zakażenia EBV, a także od wieku chorych ( zwiększone ryzyko rozwoju u najmłodszych i najstarszych biorców).

Pierwotne zakażenie EBV związane jest z 10 krotnie większą częstotliwością występowania PTLD, niż reaktywacja utajonego zakażenia. PTLD w 90% przypadków są proliferacjami B-komórkowymi, które w 90-95% wykazują obecność genomu wirusa EBV, który jest głównym onkogenem. Białko błonowe wirusa poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego powoduje transformację limfocytów. W prawidłowych warunkach proliferacja jest hamowana przez sprawny układ immunologiczny gospodarza, zwłaszcza limfocyty T.

Największe ryzyko rozwoju PTLD występuje w pierwszym roku po transpalntacji, dotyczy ono zwłaszcza biorców EBV-seronegatywnych. Związane jest ono także z rodzajem stosowanej immunosupresji, zwiększa się przystosowaniu takrolimusu, poliklonalnych surowic antylimfocytarnych.

Objawy kliniczne PTLD są bardzo zróżnicowane, obserwuje się zespół mononukleozopodobny lub niespecyficzne objawy ogólne. Postęp choroby doprowadza do wystąpienia objawów narządowych. W odróżnieniu od chłoniaków występujących w populacji ogólnej, w PTLD częsta jest pozawęzłowa i wieloogniskowa lokalizacja zmian, często dochodzi także do zajęcia narządu przeszczepionego.

Leczenie jest uzależnione od stopnia zaawansowania , redukcja immunosupresji do 25-50% dawek i włączenie PSI jest postępowaniem najważniejszym w PTLD. Czasami konieczne jest całkowite odstawienie immunosupresji.

Terapią drugiego rzutu jest humanizowane przeciwciało przeciwko limfocytom B (rituximab). W bardziej zaawansowanych postaciach konieczne może być zastosowanie chemioterapii.

Rak odbytniczo-genitalny

Nowotwory anogenitalne występują częściej u chorych leczonych immunosupresyjnie, do czynników ryzyka ich rozwoju należą: liczne kontakty seksualne, brodawki tej okolicy, palenie tytoniu, infekcja wirusem HPV. Najczęściej nowotwory te są wieloogniskowe, bardziej rozległe, częściej też dają przerzuty. Występują też u osób w młodszym wieku, niż w populacji ogólnej.

Nowotwory rozpoznane i leczone przed przeszczepieniem nerki

Chorych, u których rozpoznano i leczono nowotwór złośliwy przed przeszczepieniem nerki, cechuje duże ryzyko wznowy nowotworu po transplantacji. Jest ono ponad dwukrotnie wyższe niż powstanie nowotworu de novo w pozostałej grupie biorców nerki. Ryzyko to zależy od rodzaju nowotworu przed transplantacją oraz intensywności i rodzaju immunosupresji. W badaniach retrospektywnych nawrót choroby obserwowano u 21% chorych, i to przede wszystkich tych nowotworów, które były leczone w okresie krótszym niż dwa lata przed przeszczepieniem nerki (54%). Nowotwory leczone w czasie dłuższym niż 5 lat stanowiły 13% wszystkich wznów. Na podstawie tych badań Penn i wsp. podzielili nowotwory ze względu na ryzyko nawrotu i wyróżnili: nowotwory o niskim (<10%), średnim (11-25%) i wysokim ryzyku wznowy (>25%). Według tego opracowania największym ryzykiem nawrotu po przeszczepieniu cechowały się: szpiczak mnogi (67%), raki skóry (53%), rak pęcherza moczowego (29%), mięsaki (29%), objawowy rak nerki (27%) oraz czerniak złośliwy (23%). Podjęcie decyzji o przeszczepieniu narządu u chorego, który miał wcześniej rozpoznanego i leczonego czerniaka jest trudna. Po pierwsze immunosupresja włączona u tych chorych zwiększa ryzyko wystąpienia kolejnego ogniska czerniaka a dodatkowo może uaktywnić proliferacje nieaktywnych mikroprzerzutów utrzymywanych przez długi czas pod kontrolą immunologiczną. W jednym z czterech badań opisujących chorych z czerniakiem złośliwym przed przeszczepieniem, 31 chorych miało czerniaka przed transplantacją i u 6 z nich obserwowano wznowę choroby, z powodu której, wszyscy chorzy zmarli. Należy podkreślić, że u wszystkich chorych w tej grupie nie obserwowano wznowy czerniaka minimum 10 lat przed przeszczepem. W kolejnej pracy dwóch chorych miało czerniaka przed przeszczepieniem, odpowiednio 5 i 22 lata przed transplantacją. Obaj chorzy zginęli z powodu czerniaka po przeszczepieniu narządu. W innej pracy opisano trzech chorych, u których czerniak wystąpił odpowiednio 1, 9 i 27 lat przed przeszczepem. Wszyscy chorzy zginęli po przeszczepie z powodu czerniaka złośliwego .

Nowotwory przeniesione od dawcy

Większa część przypadków przeniesienia nowotworu od dawcy pochodzi sprzed wielu lat, kiedy nie istniały ścisłe kryteria kwalifikacji dawców do transplantacji. Penn i wsp. opublikowali retrospektywną analizę dotyczącą 270 dawców z nowotworami. Przeniesienie nowotworu obserwowano u 107 biorców narządów od tych dawców (43%). U 66 (61%) biorców doszło do ujawnienia przerzutów odległych . Obecne dane literaturowe wskazują na niewielki odsetek nowotworów przeniesionych od dawcy (0,017%). Dokładna weryfikacja dawców pod kątem onkologicznym ma wielkie znaczenie ze względu na możliwość przeniesienia nowotworu od jednego dawcy do nawet sześciu biorców. Stwierdzenie nowotworu u dawcy jest przeciwwskazaniem do poboru narządów z wyjątkiem raków skóry o niskim stopniu zaawansowania i ośrodkowego układu nerwowego. Nowotwory stwierdzane u dawcy różnią się wskaźnikiem przeniesienia do biorcy. Wskaźnik ten jest szczególnie wysoki dla czerniaka złośliwego, kosmówczaka, chłoniaków, raka płuc, raka piersi, raka nerki oraz raka jelita grubego. Niższy wskaźnik mają nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ rzadko dają przerzuty i najczęściej charakteryzują się jedynie złośliwością miejscową. Wyjątek stanowi glejak wielopostaciowy (glioblastoma multiforme) i gwiaździak (astrocytoma) u dorosłych oraz rdzeniak (medulloblastoma) u dzieci. Nowotwory te stanowią łącznie 0,5-2,3% nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Czerniak złośliwy przeniesiony od dawcy jest jednym z najczęściej przenoszonych nowotworów i stanowi 28% wszystkich nowotworów przeniesionych od dawcy. W większości przypadków mikroprzerzuty czerniaka do mózgu nie są prawidłowo rozpoznawane i do końca traktowane jako pierwotny guz mózgu lub ostre mózgowe incydenty naczyniowe. Ryzyko przerzutów jest bardzo wysokie a 5-letnie przeżycie szacowane na zaledwie 5% . W największym badaniu przeprowadzonym przez Penna i wsp., z 20 chorych, którzy otrzymali narządy od 11 dawców z potwierdzonym czerniakiem złośliwym, 16 rozwinęło przerzuty, z czego 11 zmarło. Jeden chory miał przerzut w przeszczepionej nerce, którą usunięto a chory powrócił na dializoterapię. W innym badaniu nie obserwowano rozwoju czerniaka u biorców, których dawcy narządów mieli czerniaka leczonego minimum 5 lat przed pobraniem narządów.

Leczenie immunosupresyjne

Leczenie immunosupresyjne jest istotnym czynnikiem wpływającym na rozwój nowotworu, immunosupresja powoduje zaburzenia immunoregulacji. Wpływ leków immunosupresyjnych wynika bezpośrednio z ich działania proonkogennego oraz z hamowania odpowiedzi immunologicznej. Znaczenie ma łączna dawka immunosupresji oraz czas trwania leczenia. Zwykle pacjenci otrzymują kombinację kilku leków, wobec powyższego trudno jest ocenić wpływ pojedynczego leku na częstość rozwoju nowotworu.

Wieloletnie doświadczenie w stosowaniu glikokortykosteroidów w transplantologii pozwala sądzić o ich względnym bezpieczeństwie.

Cyklosporyna A wykazuje bezpośrednie działanie onkogenne w mechanizmie zależnym od TGFβ, może powodować rozwój nowotworów niezależnie od wpływu na układ immunologiczny poprzez bezpośrednie zmniejszenie zdolności komórki do naprawy DNA. Promuje inwazję guza i powstawanie przerzutów. Takrolimus podobnie jak cyklosporyna zwiększa ekspresję TGFβ.

Azatiopryna jest analogiem purynowym, interferuje z syntezą i metabolizmem RNA i DNA. Jej działanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem karcynogenezy.

Kwas mykofenolowy (MPA, mycophenolic acid) który jest silnym, odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy monofosforanu inozyny, kluczowego enzymu w procesie syntezy zasad purynowych w limfocytach T i B. Poza działaniem immunosupresyjnym hamuje glikację molekuł adhezyjnych pośredniczących w wiązaniu limfocytów T do śródbłonka oraz ma właściwości antyproliferacyjne.

Inhibitory sygnału proliferacji (PSI, proliferation signal inhibitors, np.: sirolimus, everolimus) wywierają zarówno efekt immunosupresyjny, jak i przeciwnowotworowy. Mechanizm działania polega na wiązaniu się z białkiem wiążącym, immunofiliną FKBP-12. Kompleks sirolimus/FKBP12 hamuje białko docelowe dla rapamycyny mTOR ( target of rapamycin), które odgrywa wiodącą rolę w regulacji wzrostu i proliferacji wielu komórek, ale przede wszystkim limfocytów, śródbłonków i guzów. Inhibitory mTOR mają potencjał hamowania wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów, włączonych w istotne życiowe funkcje, takie jak podziały komórkowe, aktywacja limfocytów T, produkcja czynników wzrostu. PSI hamują przekazywanie sygnałów przez mTOR, kluczową molekułę na szlaku PI3K – kinazy 3 fosfatydyloinozytolu. Szlak ten jest konstytutywnie aktywowany w wielu guzach. Rapamycyna hamuje także ekspresję TGFβ. Potencjalny efekt przeciwnowotworowy PSI obejmuje: zmniejszenie syntezy białek, pobudzenie apoptozy, hamowanie aktywacji limfocytów T, ograniczanie migracji i inwazji komórek, zmniejszenie ekspresji czynników wzrostu. W wielu badaniach eksperymentalnych wykazano przeciwnowotworowy efekt sirolimusa.

Wstępne doniesienia literaturowe wykazują mniejszą częstość występowania nowotworów u chorych leczonych sirolimusem, jak również regresję mięsaka Kaposiego lub PTLD po konwersji leczenia na inhibitory mTOR. Inhibitory mTOR wśród leków immunosupresyjnych cechują się unikalnym podwójnym działaniem, gdyż z jednej strony hamują reakcję na antygeny przeszczepu, a z drugiej mają efekt przeciwnowotworowy, co pozwala na regresję nowotworu przy zachowanym pełnym efekcie immunosupresyjnym.

Badania kontrolne

Wykrycie nowotworu, zwłaszcza we wczesnej fazie skutecznie zmniejsza chorobowość i śmiertelność. Jak dotąd brak jest szczegółowych zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów po przeszczepieniu narządów, konieczna wydaje się być indywidualizacja częstości oraz zakresu badań. Dotychczasowe zalecenia są bowiem czerpane z populacji ogólnej.

Podsumowanie

Nowoczesne leczenie immunosupresyjne spowodowało znaczące zmniejszenie ryzyka odrzucenia przeszczepu, równocześnie wraz z wydłużeniem czasu przeżycia pacjentów wzrosło ryzyko wystąpienia nowotworów, stanowiących istotną przyczynę zgonów. Zastosowanie nowych leków immunosupresyjnych o działaniu przeciwnowotworowym powinno zmniejszyć ryzyko rozwoju nowotworów, jednocześnie celem zmniejszenia ilości ich występowania po przeszczepieniu narządu, powinno się unikać stosowania leków powodujących deplecję limfocytów oraz ograniczać immunosupresję.

Piśmiennictwo

1. Imko-Walczuk B. Ocena zagrożenia chorobami nowotworowymi i możliwości ich zapobiegania u chorych po przeszczepach nerki. Praca doktorska. Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk 2009: 80-101

2. Durlik M. Nowotwory u biorców przeszczepu nerkowego- rola zakażeń wirusowych i leczenia immunosupresyjnego. Post. Nauk Med. 2009; 10: 827-833

3. Imko-Walczuk B., Ankudowicz A., Jaśkiewicz J. I wsp. Nowotwory skóry u chorych po przeszczepieniu narządów. Przegl. Dermatol. 2011; 98: 91-103

4. Jędrzejczak WW, Gradowska L. Zaburzenia hematologiczne i onkologiczne u chorych po przeszczepieniu narządu lub szpiku. Transplantologia Kliniczna. Warszawa: PZWL; 2004, 265-274

5. Zmonarski S., Boratyńska M., Puziewicz-Zmonarska A., Kazimierczak K., Klinger M., Kaposi's sarcoma in renal transplant recipients. Ann. Transplant. 2005; 10: 59-65

6. Lizakowski S., Rutkowski P., Nowotwory u chorych po przeszczepieniu nerki. W: Rutkowski B. (red.). Leczenie nerkozastępcze. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007: 409-418.

7. Karst J., Konopka L. Poprzeszczepowa choroba limfoproliferacyjna. Onkol. Pol. 2005; 8(4): 209-216.