1

WSTĘP

Od kilkudziesięciu lat badacze poszukują nowych, bardziej skutecznych metod

pozwalających na efektywną terapię pacjentów z ostrą (ALF) lub przewlekłą zaostrzoną

niewydolnością wątroby (AoCLF).

Do chwili obecnej jedyną uznaną metodą leczenia takich chorych pozostaje

transplantacja wątroby (LTx).

Niestety stopień skomplikowania tej procedury, jej wysokie koszty bezpośrednie i

pośrednie, brak specjalistycznych ośrodków, a przede wszystkim stały niedobór dawców

powoduje, że znaczna liczba pacjentów umiera nie doczekawszy zabiegu.

Sytuacja ta wymusiła zintensyfikowanie prac nad zastosowaniem innych niż LTx

metod terapii. Wśród nich znalazły się tzw. niebiologiczne i biologiczne sposoby

pozaustrojowego podtrzymywania funkcji wątroby.

O ile systemy biologiczne okazały się stosunkowo drogie oraz technicznie

skomplikowane, metody niebiologiczne dały nadzieję na możliwość ich niemal

powszechnego zastosowania.

Jedną z najbardziej dostępnych i bezpiecznych dla chorego niebiologicznych metod

podtrzymywania funkcji wątroby okazała się albuminowa dializa wątroby systemem MARS

(Molecular Adsorbent Recirculating System) i/lub Prometheus (Fractionated Plasma

Separation Adsorption).

Dr n. med. Jacek Sein Anand

2

METODY POZAUSTROJOWEGO PODTRZYMYWANIA

FUNKCJI WĄTROBY

Jedną z pierwszych metod zastosowanych w terapii niewydolności wątroby była

konwencjonalna przerywana dializoterapia (IHD). Wykonywano ją przede wszystkim u tych

chorych, u których w przebiegu uszkodzenia wątroby rozwinęła się dodatkowo ostra

niewydolność nerek (ryc. 4).

Ryc. 4. Zasada działania IHD.

W kolejnych latach do terapii podtrzymywania funkcji wątroby wprowadzono różne

odmiany HD, w tym przede wszystkim ciągłą żylno – żylną hemodiafiltrację (CVVHD) oraz

SPAD (Single Pass Albumun Dialysis).

Druga z opisanych metod polega na ciągłej podaży do płynu dializacyjnego roztworu

albumin w taki sposób, aby ich stężenia w dializacie osiągnęło ok. 4 – 6%.

Niestety konieczność zużywania dużych ilość albumin, a także wynikające z tego

wysokie koszty pojedynczego zabiegu w dużym stopniu ograniczyły bardziej powszechne

zastosowanie tej procedury (ryc. 5).

Układ płynu dializacyjnego

Układ krwi pacjenta

Linia tętnicza

Linia żylna

3

Ryc. 5. Zasada działania SPAD

Liczne ograniczenia HD w terapii niewydolności wątroby doprowadziły w latach 40.

do

intensyfikacji

badań

nad

zastosowaniem

nowych

metod

pozaustrojowego

podtrzymywania funkcji wątroby.

Procedurą, z którą wiązano duże nadzieje była hemoperfuzja (HP). Zabieg ten

polega na pasażowaniu dużej objętości krwi chorego przez substancję adsorbującą. Po

licznych udoskonaleniach techniki HP, które miały miejsce w latach 50. i 60., metoda została

wprowadzona do użytku klinicznego na przełomie lat 70. i 80. XX w.

Hemoperfuzja charakteryzuje się dużą skutecznością eliminacji przede wszystkim

ksenobiotyków nierozpuszczalnych w wodzie oraz związanych z białkami osocza.

Adsorberem są żywice jonowymienne i niejonowymienne, a także różne formy węgla

aktywowanego. Zadaniem węgla jest przede wszystkim eliminacja ksenobiotyków oraz

toksyn endogennych, żywice charakteryzują się zaś dobrą eliminacją endo- i egzogennych

toksyn rozpuszczalnych w tłuszczach.

Wśród stosowanych obecnie adsorbentów dominują:

•

kolumny węglowe, w których cząsteczki węgla opłaszczone są otoczką zbudowaną

z celulozy,

Układ płynu dializacyjnego

Układ krwi pacjenta

Linia tętnicza

Linia żylna

Układ albumin podawanych do płynu dializacyjnego

4

•

kolumny węglowe, w których cząsteczki węgla opłaszczone są otoczką akrylowo –

hydrożelową,

•

niejonowe żywice polistyrenowe.

W piśmiennictwie istnieją sprzeczne dane na temat skuteczności i działań

niepożądanych występujących podczas zastosowania poszczególnych adsorberów. Wydaje

się, że wydłużenie czasu krwawienia, wzrost aktywności fibrynolitycznej jak również

przemijający spadek ilości leukocytów i płytek krwi jest największy w przypadku żywic

polistyrenowych, najmniejszy zaś w przypadku kolumn węglowych opłaszczonych celulozą

(ryc. 6).

Ryc. 6. Zasada działania HP.

Kolejnym krokiem w terapii pozaustrojowego wspomagania funkcji wątroby były

metody, które ze względu na zasadę działania zostały podzielone na tzw. systemy

niebiologiczne i biologiczne. Pierwsze, obejmowały takie procedury jak MARS [1999 r.] (ryc.

7) oraz FPSA [2003 r.] (ryc. 8), drugie zaś polegały na wykorzystaniu do leczenia

zwierzęcych oraz ludzkich komórek wątrobowych.

Kolumna do hemoperfuzji

Układ krwi pacjenta wraz z pompą

Linia tętnicza

Linia żylna

5

Ryc. 7. Zasada działania systemu MARS.

Ryc. 8. Zasada działania systemu FPSA.

Układ albumin Układ płynu dializacyjnego

wraz z pompą

Układ krwi pacjenta

wraz z pompą

Linia tętnicza

Linia żylna

Układ krwi pacjenta

wraz z pompą

Linia tętnicza

Linia żylna

Układ płynu dializacyjnego

Układ oczyszczania osocza

Układ separacji elementów
morfotycznych i osocza wraz z pompą

6

W systemach biologicznych, wykorzystywano początkowo łatwe do pozyskania

hepatocyty świńskie (Hepat Assist 2000 System), a perfuzji poddawano wyłącznie osocze

krwi pacjenta. Liczne działania niepożądane, związane m.in. z wykorzystaniem

obcogatunkowych komórek wątrobowych, doprowadziły do wprowadzenia do użycia aparatu

ELAD Artificial Liver (1990 r.). W metodzie tej po raz pierwszy zastosowano hepatocyty

ludzkie. Kolumna do zabiegu ELAD przypomina dializator do konwencjonalnej HD, w którym

kapilary od strony zewnętrznej pokryte są hepatocytami, a perfuzji poddawana jest pełna

krew pacjenta.

W 1994 r. dokonano modyfikacji systemu ELAD, która polegała na wykorzystaniu

hepatocytów oznaczonych symbolem C3A. System Hepatix ELAD – C3ASLI charakteryzuje

się przede wszystkim większą ilością komórek opłaszczających poszczególne kapilary.

Warto podkreślić, że do pełnej oceny skuteczność wszystkich wymienionych metod,

wymagane jest przeprowadzenie szeregu dalszych randomizowanych badań klinicznych.

Podstawowe dane na temat różnych metod pozaustrojowego podtrzymywania

funkcji wątroby przedstawiono w tab. 1.

7

Tab. 1. Pozaustrojowe metody podtrzymywania funkcji wątroby.

Metoda

Zasada działania

Uwagi

Hemodializa

(HD)

Opiera się na wykorzystaniu efektu

dyfuzji

substancji

przez

błonę

półprzepuszczalną.

Stosowana

w

przypadku

współistnienia

z

niewydolnością

wątroby tzw. zespołów watrobowo –

nerkowych typu I lub II.

Hemoperfuzja

(HPc i HPr)

Wykorzystuje

się

adsorbcyjne

właściwości

węgla

aktywowanego

(HPc) i żywic (HPr) jonowymiennych

oraz

niejonowymiennych

-

makroporowych.

W

przypadku

dobrej

eliminacji

ksenobiotyku za pomocą HP i HD

preferowana jest hemodializa (metoda

tańsza, dająca dodatkową możliwość

wyrównywania gospodarki wodno –

elektrolitowej i kwasowo – zasadowej).

Dobre efekty, w naszej Klinice,

obserwowano podczas zastosowania

HPc w przypadkach intoksykacji

tetrachlorkiem

węgla,

teofiliną,

salicylanami,

fenobarbitalem,

karbamazepiną

i

zatruciach

mieszanych. Podczas zabiegu HP

może dochodzić do przejściowych

objawów

hipoglikemii,

trombocytopenii oraz leukopenii.

Pozaustrojowe

wspomaganie funkcji

wątroby

Pozaustrojowe

niebiologiczne

wspomaganie funkcji wątroby:

W trakcie SPAD roztwór egzogennych

albumin i płynu dializacyjnego (stale

usuwanych z obiegu) oczyszcza krew

z

substancji

rozpuszczalnych

w

wodzie

oraz

połączonych

z

albuminami

chorego.

Podczas

zabiegów MARS egzogenne albuminy

są oczyszczane za pomocą filtrów, a

następnie ponownie wykorzystane w

procesie wymiany. W metodzie FPSA

krew chorego jest rozdzielana na

elementy morfotyczne oraz osocze z

albuminami.

Albuminy,

po

oczyszczeniu w systemie filtrów,

zostają

ponownie

połączone

z

elementami morfotycznymi krwi.

1. SPAD – Single Pass Albumin

Dialysis.

2. MARS – Molecular Adsorbent

Recirculating System.

3. FPSA – Fractionated Plasma

Separation Adsorption System.

Pozaustrojowe

biologiczne

wspomaganie funkcji wątroby:

W metodach tych wykorzystuje się

różnego rodzaju komórki wątrobowe

(świńskie,

ludzkie).

Ograniczenia

powyższych metod wynikają zarówno

z przyczyn technicznych jak również

kosztów

przygotowania

i

przechowywania komórek, a także

kosztów wykonania samego zabiegu.

1. Hepat Assist 2000 (komórki

ś

wińskie)

2. ELAD – Extracorporeal Liver

Assist Device (komórki ludzkie).

3. Hepatix ELAD – C3ASLI – ELAD

z linią komórek C3A (komórki

ludzkie).

4. MELD – Modular Extracorporeal

Liver

Support

(system

hybrydowy).

8

Wskazania i przeciwwskazania do zabiegu

Wskazania do zabiegu ELS

Procedurę albuminowej dializy wątroby wykonuje się w celu usunięcia z organizmu

zarówno ksenobiotyków związanych z białkami jak również toksyn rozpuszczalnych

w wodzie.

Do chwili obecnej zarówno w Polsce jak i na świecie nie ma ścisłych wskazań oraz

przeciwwskazań do stosowania powyższej metody.

Podstawowym kryterium włączenia terapii powinien być przede wszystkim stan

kliniczny chorego oraz doświadczenie lekarza przeprowadzającego zabieg.

Metoda ELS jest szczególnie polecana i skuteczna w następujących

przypadkach klinicznych:

9

Ostra niewydolność wątroby (ALF)

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

1. Kryteria King’s College

A. ostra

niewydolność

wątroby

z

powodu

zatrucia

paracetamolem

•

pH krwi < 7,3 i/lub

•

poziom mleczanów we krwi tętniczej > 3 mmol/l lub występowanie

jednego z poniższych warunków

•

INR > 6,5 lub wydłużenie czasu protrombinowego > 100 s

•

poziom kreatyniny w surowicy krwi > 3,4 mg%

•

encefalopatia wątrobowa 3 lub 4 stopnia

B. ostra niewydolność wątroby z powodu innego niż zatrucie

paracetamolem

•

INR > 6,5 lub wydłużenie czasu protrombinowego > 100 s lub

występowanie 3 z wymienionych poniżej warunków:

•

wiek poniżej 10 lat lub powyżej 40 lat

•

czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a pojawieniem się

encefalopatii wynosi więcej niż 7 dni

•

INR > 3,5 lub wydłużenie czasu protrombinowego > 50 s.

•

etiologia - choroba wywołana lekiem lub seronegatywnym

wirusowym zapaleniem watroby

•

poziom bilirubiny w surowicy krwi > 17,5 mg%

2. Kryteria Clichy

•

encefalopatia wątrobowa 3 i 4 stopnia lub poziom czynnika V

krzepnięcia krwi < 30% lub

•

poziom czynnika V < 20% i wiek poniżej 30 lat lub

•

poziom czynnika V < 30% i wiek powyżej 30 lat

•

podwyższone ciśnienie śródczaszkowe

•

encefalopatia wątrobowa ≥2 stopnia

•

niewydolność nerek spowodowana niewydolnością wątroby

•

narastająca żółtaczka z poziomem bilirubiny w surowicy krwi >

10 mg%

•

powrót

czynności

wątroby

i

uniknięcie

przeszczepu wątroby

•

wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja

stanu ogólnego pacjenta oczekującego na

transplantację wątroby

•

uniknięcie lub ustąpienie obrzęku mózgu

10

Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby (AoChLF) powikłane narastającą żółtaczką

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

•

narastająca żółtaczka ze stężeniem bilirubiny > 20 mg%, która

utrzymuje się powyżej 3 dni mimo standardowego leczenia

•

poziom bilirubiny w surowicy krwi wynoszący > 12 mg% nie

obniżający się mimo standardowego leczenia trwającego 3 dni

•

poalkoholowe uszkodzenie wątroby

•

wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja

stanu ogólnego pacjenta oczekującego na

transplantację wątroby

•

samoistna poprawa czynności wątroby i

uniknięcie przeszczepu wątroby

•

uniknięcie niewydolności wielonarządowej

Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby powikłane niewydolnością nerek (zespół wątrobowo – nerkowy)

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

•

narastanie stężenia kreatyniny i skąpomocz mimo standardowego

leczenia trwającego 2 - 3 dni

•

poziom kreatyniny w surowicy krwi > 1,5 mg%, utrzymujący się

mimo standardowego leczenia przez 3 doby

•

poalkoholowe uszkodzenie watroby

•

samoistna poprawa czynności wątroby i

uniknięcie przeszczepu wątroby

•

wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja

stanu ogólnego pacjenta oczekującego na

transplantację wątroby

•

uniknięcie

rozwoju

zespołu

watrobowo-

nerkowego

11

Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby powikłane encefalopatią wątrobową

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

•

encefalopatia wątrobowa 3 i 4 stopnia

•

encefalopatia wątrobowa ≥2 stopnia

•

poalkoholowe uszkodzenie watroby

•

samoistna poprawa czynności wątroby i

uniknięcie przeszczepu wątroby

•

wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja

stanu ogólnego pacjenta oczekującego na

transplantację wątroby

•

uniknięcie

wystąpienia

bądź

pogłębienia

encefalopatii

Dysfunkcja przeszczepionej wątroby (LTx)

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

•

re-transplantacja wątroby

co najmniej 2 z niżej wymienionych objawów, stwierdzonych po

okresie od 24 do 72 godzin od czasu reperfuzji graftu:

•

INR > 1,5

•

Aspat, Alat > 1500 U/l

•

encefalopatia wątrobowa ≥ 2 stopnia

•

poziom bilirubiny > 10 mg%

•

unikniecie re-transplantacji wątroby

•

samoistna poprawa czynności wątroby

•

wydłużenie okresu przeżycia i stabilizacja

stanu ogólnego przed ponowną transplantacją

wątroby

12

Niewydolność wątroby po zabiegu operacyjnym

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

•

brak

•

zbyt mała objętość pozostałej wątroby lub 2 kryteria z

poniższych:

•

poziom bilirubiny w surowicy krwi > 10 mg%

•

encefalopatia wątrobowa ≥ 2 stopnia

•

INR > 1,5

•

Aspat, Alat > 1500 U/l

•

ustąpienie żółtaczki i stanu zapalnego

•

czasowe

zastąpienie

wydalniczej

funkcji

wątroby

Wtórna niewydolność wątroby spowodowana innymi przyczynami (niedotlenieniem, niedostateczną perfuzją wątroby, ciężką sepsą,

zespołem ostrej niewydolności oddechowej itd.)

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

•

wskazania do transplantacji wątroby

2 z poniżej wymienionych:

•

poziom bilirubiny > 10 mg%

•

encefalopatia wątrobowa ≥ 2 stopnia

•

INR > 1,5

•

Aspat, Alat > 1500 U/l

•

ustabilizowanie

stanu

hemodynamicznego

pacjenta

•

poprawa czynności wątroby

•

niedopuszczenie

do

niewydolności

wielonarządowej

Ś

wiąd skóry oporny na leczenie konwencjonalne

Wskazania bezwzględne

Wskazania względne

Cele terapii

•

wskazania do transplantacji wątroby z powodu świądu opornego

na leczenie innymi metodami

•

ś

wiąd skóry występujący w ostrej lub przewlekłej żółtaczce

•

poprawa jakości życia pacjenta poprzez

złagodzenie lub zniwelowanie świądu

•

uniknięcie transplantacji wątroby

13

Duże bezpieczeństwo procedury ELS, a także jej znaczna skuteczność

terapeutyczna spowodowały, że w ostatnich latach, sugeruje się rozważenie decyzji o

wprowadzeniu terapii albuminową dializą wątroby już przy spełnieniu przez pacjenta tzw.

względnych wskazań do zabiegu:

1.

ALF

−

obecne wskazanie – spełnienie kryteriów Clichy i/lub Kings College.

−

proponowane wskazanie – HE (Hepatic Encaphalopathy) > 2; wzrost ICP, ostra

niewydolność nerek wymagająca dializoterapii, hiperbilirubinemia > 10 mg/dl.

2.

AoChLF powikłana żółtaczką:

−

obecne wskazanie – bilirubina powyżej 15 – 20 mg/dl.

−

proponowane wskazanie – bilirubina powyżej 10 mg/dl.

3.

AoChLF powikłana encefalopatią:

−

obecne wskazanie – HE powyżej 3 – 4.

−

proponowane wskazanie – HE powyżej 2.

4.

AoChLF powikłana niewydolnością nerek:

−

obecne wskazanie – postępująca niewydolność nerek (HRS – hepatorenal

syndrome), wzrost poziomu kreatyniny w surowicy pomimo 2-3 dniowej terapii

zachowawczej.

−

proponowane wskazanie – poziom kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl.

5.

Niewydolność wątroby po przeszczepie narządu:

−

obecne wskazanie – konieczność retlansplantacji narządu.

−

proponowane wskazanie – INR > 1,5; ASPAT i ALAT > 1500 U/l; HE > 2;

hiperbilirubinemia > 10 mg/dl.

6.

Niewydolność wątroby po zabiegu chirurgicznym na narządzie:

−

obecne wskazanie – brak ścisłych wskazań.

−

proponowane wskazanie – krytyczna objętość pozostawionej wątroby lub dwa

objawy z poniższych: INR > 1,5; ASPAT i ALAT > 1500 U/l; HE > 2;

hiperbilirubinemia > 10 mg/dl.

7.

Świąd skóry oporny na leczenie:

−

obecne wskazanie – wskazania do LTx.

−

proponowane wskazanie – świąd oporny na leczenie konwencjonalne.

14

ELS jest wskazany u wszystkich chorych, którzy spełniają

kryteria włączenia do zabiegów transplantacji wątroby.

Wynika to m.in. z możliwości zastosowania procedury jako metody

„pomostowej” do LTx lub też próby „zachowania własnego

narządu”.

ELS powinien być wykonywany jako leczenie z wyboru, u

wszystkich chorych z nagłym pogorszeniem funkcji wątroby, którzy

nie zostali zakwalifikowani do zabiegu transplantacji wątroby

(zaawansowany wiek chorego, zbyt krótki okres abstynencji u

alkoholika z AoCLF, podejrzenie uzależnienia od środków

narkotycznych itd.).

2.1. Przeciwwskazania do zabiegu ELS

W chwili obecnej nie są znane bezwzględne przeciwwskazania do terapii za

pomocą ELS wykonywanej w trybie ratującym życie.

W przypadku zabiegów planowych, przeciwwskazania względne obejmują:

•

rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC),

•

ciężkie uogólnione zakażenia i wstrząs septyczny,

•

nagłe krwawienia zewnętrzne lub wewnętrzne,

•

niską liczbę płytek krwi,

•

niestabilność hemodynamiczną pacjenta,

•

trwające ponad 3 doby wcześniejsze leczenie za pomocą dializoterapii

konwencjonalnej.

15

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących wskazań

i/lub przeciwwskazań do zabiegu proponujemy kontaktować się

telefonicznie z Ośrodkami Toksykologii Klinicznej.

Centra Toksykologii Klinicznej udzielają całodobowych i

nieodpłatnych porad na temat diagnostyki i terapii ostrych oraz

przewlekłych intoksykacji ksenobiotykami, a także wskazań i

przeciwwskazań do zabiegów pozaustrojowej eliminacji trucizn

spowodowanych

przyczynami

zarówno

poza-

jak

i

toksykologicznymi.