Niesteroidowe leki

przeciwzapalne

Katedra i Zakład Farmakologii

Określenia

„niesteroidowy lek przeciwzapalny'

użyto po raz pierwszy w odniesieniu

do fenylbutazonu, zastosowanego

w praktyce klinicznej

w 3 lata po wykazaniu spektakularnych

właściwości przeciwzapalnych

glikokortykosteroidów.

czasy antyczne:

kora wierzby, topoli
suszone liście borówek

wiek dziewiętnasty:

salicylany

wiek dwudziesty:

większość stosowanych NLPZ

Histamina

Mechanizm działania

W 1971 roku sir John Vane

zasugerował,

że mechanizm działania NLPZ może

polegać na hamowaniu syntezy

prostaglandyn przez hamowanie

enzymu -

cyklooksygenazy.

Mechanizm działania

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

hamują aktywność cyklooksygenaz.

Niektóre (ketoprofen i diklofenak)

hamują dodatkowo aktywność

lipooksygenazy.

Cyklooksygenzy

Na początku lat 90-tych

wysunięto hipotezę, że istnieją

dwie izoformy cyklooksygenazy:

COX-1 i C0X-2.

C0X-3

COX-1

COX-2

enzym

konstytutywny

nie hamowany

przez GKS

fizjologicznie:

przewód pokarmowy

płytki krwi
nerki
śródbłonek naczyń (?)

•

enzym

indukowalny

•

hamowany przez GKS

•

fizjologicznie:

- CUN

- nerki

- oskrzela
- jądra
- śródbłonek naczyń (?)

C0X-2

indukowana np. przez:

endotoksyny, cytokiny

hormony w jajnikach i błonach płodowych

wytwarzana w tkankach podczas

procesów naprawczych

kontrola apoptozy (?)

Centrum aktywne

wąski, hydrofobowy kanał

obecność

waliny w pozycji 523

w COX-2 zamiast

izoleucyny w COX-1

blokowanie COX-1 - kompetycyjne,

odwracalne

blokowanie COX-2- nieodwracalne,

zależne od czasu

Działanie prostanoidów

wpływ na

naczynia:

skurcz - PGF

2a

, TXA

2

rozkurcz - PGE

2/

PGI

2

wpływ na

agregację płytek krwi:

wzrost - TXA

2

zmniejszenie - PGI

2

A wpływ na

oskrzela:

skurcz - PGF

2a

, wzrost sekrecji - LT

Działanie prostanoidow

wpływ na

nerki:

hamowanie retencji wody i sodu - PGE

2

wpływ na

przewód pokarmowy:

regulacja mikrokrążenia - PGE

2

, PGI

2

wzrost wydzielania śluzu i wodorowęglanów

PGE

2

zmniejszenie produkcji HCI

Odczyn zapalny

najważniejsza - PGE

2

(PGG

2

?)

w podwzgórzu PGE

2

- silny czynnik

gorączkotworczy wytwarzanym pod

wpływem pirogenów i Il-1

inne mediatory - leukotrieny,

tromboksany, wolne rodniki tlenowe

Działanie NLPZ

• PRZECIWZAPALNE

(obwodowe)

• PRZECIWBÓLOWE

(obwodowe i ośrodkowe)

• PRZECIWGORĄCZKOWE

(ośrodkowe)

• ANTYAGREGACYJNE

NLPZ vs OPIATY

nie wywołują tolerancji

i uzależnienia

nie mają (lub słabe) działania

sedatywnego

nie tłumią ośrodka oddechowego

mają górny pułap działania

Zastosowanie NLPZ

Powszechne dolegliwości bólowe:
• bóle głowy
• migrena

• bolesne miesiączkowanie
• bóle zębów

Zastosowanie NLPZ

Schorzenia układu ruchu:

•

reumatoidalne zapalenie stawów

• zesztywniające zapalenie stawów
• zapalenie ścięgien, kaletek stawowych

•

choroba zwyrodnieniowa stawów

•

zapalenia stawów w chorobach

ogólnoustrojowych

(np. łuszczyca, choroby zapalne jelit)

Zastosowanie NLPZ

Inne schorzenia:

• urazy sportowe

• gorączka
• zawał serca, udar mózgowy

• dna moczanowa

• zamknięcie przetrwałego przewodu Botalla

• bóle pooperacyjne, nowotworowe
• zapalenie osierdzia

Działania

niepożądane NLPZ

Przewód pokarmowy

górny odcinek: dolny odcinek:

objawy dyspeptyczne
owrzodzenia żołądka

i dwunastnicy

krwawienia
perforacja

zwężenia

nadżerki, owrzodzenia
perforacja

zapalenie
enteropatia (utrata

białka, zapalenie,

mikrokrwawienie)

Ok. 8 0 % pacjentów,

u których wystąpiło groźne

dla życia powikłanie,

nie miało wcześniejszych

objawów !

1. bezpośrednie działanie miejscowe -

tzw.

„pułapka jonowa"

większość NLPZ to słabe kwasy, niezjonizowane

przy pH < 7

••dyfuzja leku do komórek nabłonka

(PH > 7)

••jonizacja i „uwięzienie" leku w komórkach

••działanie drażniące, niszczenie warstwy śluzu

Mechanizm uszkodzenia

produkcji śluzu i wodorowęglanów
wydzielania HCI

ukrwienia

hamowanie angiogenezy
hamowanie gojenia się owrzodzeń

hamowanie syntezy PGs w ścianie

żołądka

Czynniki ryzyka

choroba wrzodowa

w przeszłości
wiek > 60 rż.

większe dawki

NLPZ
leki obarczone

dużym ryzykiem

powikłań

jednoczesne

stosowanie:

g I i kokorty kosteroidów
antykoagulantów
leków alkalizujących

(w tym także

antagonistów H

2

)

Zjawisko adaptacji

uszkodzenia żołądka spowodowane

NLPZ są większe w początkowym

okresie leczenia (kilka dni)

niż po kilku tygodniach

czas leczenia nie jest więc

jednoznacznym czynnikiem ryzyka

powstawania owrzodzeń

Zapobieganie

stosowanie

antagonistów receptora

H

2

zapobiega powstawaniu

tylko

wrzodów dwunastnicy (nie żołądka)

mizoprostol -ma udokumentowane działanii

ale nie jest polecany gdyż:

źle likwiduje objawy dyspeptyczne
źle tolerowany - biegunki, bóle brzucha

ryzyko poronienia

Zapobieganie

^inhibitory pompy protonowej
^ leki hamujące bardziej wybiórczo

COX-2

• w fazie badań - NLPZ + tlenek azotu (?):

• stymulacja przepływu śluzówkowego
• zwiększenie syntezy śluzu
• zmniejszenie przylegania neutrofili do śródbłonka

naczyń

Leczenie

gdy można

odstawić NLPZ:

inhibitory pompy

protonowej

antagoniści

receptora H

2

mizoprostol

gdy nie można

odstawić NLPZ:

owrzodzenia -

inhibitory pompy

protonowej

nadżerki -

inhibitory pompy

protonowej

jub ew. mizoprostol

Nerki

układ krążenia

retencja sodu i wody

zmniejszenie filtracji kłębuszkowej

obrzęki

nadciśnienie tętnicze

pogorszenie niewydolności krążenia

oraz parametrów czynności nerek

Nerki

ostra przednerkowa niewydolność nerek

hiperkaliemia
białkomocz

ostra niebakteryjna nefropatia

śródmiąższowo - cewkowa

martwica brodawek nerkowych
zmiany zapalne dróg moczowych i pęcherza

moczowego

Czynniki ryzyka

wiek > 60 r.ż.

wcześniejsze

choroby nerek

choroby układu

krążenia
choroby wątroby

(obrzęki)

hipowolemia

stosowanie

preparatów:

o przedłużonym

działaniu
wydalanych

z moczem w postaci

aktywnej

Układ oddechowy

zablokowanie COX -> nasilenie syntezy LT

skurcz oskrzeli

wzrost wydzielania śluzu

nasilenie chemotaksji neutrofili i eozynofili

obrzęk ściany oskrzeli

„astma aspirynozależna"

inne odczyny alergiczne: pokrzywka,
odczyny skórne, obrzęk krtani,
wstrząs anafilaktyczny

uszkodzenie wątroby (diklofenak),
zastój żółci
opóźnienie i przedłużenie porodu

(ryzyko krwawień śródczaszkowych

u dziecka)

Inne działania niepożądane

uszkodzenie szpiku - leukopenia

(agranulocytoza), trombocytopenia,

anemia aplastyczna - szczególnie

pirazolony i indometacyna
anemia hemolityczna
CUN: bóle i zawroty głowy,

depresja, szum w uszach

• wzrost wydzielania ADH

Inne działania niepożądani

Nowy podział NLPZ

Nowy podział NLPZ

oparty na ocenie hamowania

aktywności COX-l/COX-2

przez poszczególne leki

najczęściej wykorzystywany test

wg

Carla Patrono

ocena hamowania aktywności COX-1

i COX-2 w pełnej krwi pobranej

od pacjenta po podaniu leku

Nowy podział NLPZ

wybiórcze inhibitory COX-1

kwas acetylosalicylowy w małych

dawkach, indobufen

niewybiorcze inhibitory COX

np. ibubrofen, naproksen, piroksykam,

diklofenak,

średnie i duże dawki kwasu

acetylosalicylowego

Nowy podział NLPZ

preferencyjne inhibitory COX-2

meloksykam

nimesulid

etodolak

nabumeton - nie wszyscy zaliczają

selektywne inhibitory COX-2

celekoksyb

rofekoksyb \

Preferencyjne inhibitory

* C0X-2

nimesulid

nie podlega pułapce

jonowej

hamowanie COX-2

w zależności od czasu
ochronne dzianie na

chrząstkę stawową

nabumeton

prolek
nie podlega pułapce

jonowej

słabo hamuje PGs

w żołądku

nie podlega krążeniu

wątrobowo-jel itowemu

Wybiórcze inhibitory C0X-2

hamują aktywność C0X-2 bez wywierania

wpływu na COX-1 w zakresie stężeń

występujących w osoczu po dawkach

terapeutycznych

nie hamują wytwarzania PGs w żołądku
są bezpieczniejsze u osób z wysokim

ryzykiem wystąpienia powikłań

gastrologicznych

Wybiórcze inhibitory CO

nie wywierają wpływu na funkcję

trombocytów

(w płytkach krwi jest tylko COX-1)
u chorych, którzy muszą przyjmować lek

antyagregacyjny dodanie ASA

do selektywnych inhibitorów COX-2 znosi

w dużym stopniu ich ochronne działanie

na przewód pokarmowy

Celekoksyb (Celebrex)

okres półtrwania - 11 godzin
wiązanie z białkami - 97%

objętość dystrybucji - 400 I

metabolizm przy udziale CYP2C9,

metabolity nieaktywne

wydalany z moczem i kałem

Rofekoksyb (Vioxx)

okres półtrwania - 17 godzin
wiązanie z białkami - 87%
objętość dystrybucji - 86-91 I

przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową
metabolizm - redukcja przez cytozolowe

enzymy wątroby, metabolity nieaktywne

wydalany z moczem i kałem

współczynnik terapeutyczny > 300

Dawkowanie

CELEKOKSYB

kapsułki 100 mg, 200 mg

200 - 400 mg/dobę w 1 - 2 dawkach

ROFEKOKSYB

tabletki 12,5 mg, 25 mg

12,5 - 25 mg/dobę w 1 dawce

Potencjalne zagrożenia

działanie

proagregacyjne

opóźnienie

. gojenia się

wrzodów

zaburzenie

procesów

reprodukcji

nadmierna

retencja

wody i sodu

Potencjalne zastosowania

Leki przeciwbólowe

i

przeciwgorączkowe

Paracetamol

o- zastosowany po raz pierwszy w 1893 r. j

• najczęściej stosowany, szczególnie

u dzieci

+ szczególnie polecany przy nadwrażliwości

na ASA

<> może być stosowany w II i III trymestr*

ciąży

Paracetamol

hamuje syntezę PGs w CUN oraz na

poziomie rdzenia kręgowego

nie hamuje syntezy PGs w ognisku

zapalnym -

brak działania przeciwzapalnego!

właściwości przedwutleniające:

hamowanie COX-3 (?)

Przedawkowanie paracetamolu

jest jedną

z częstszych przyczyn zatruć

(niezamierzonych jak i w celach

samobójczych).

Mechanizm zatrucia

zależne od dawki
ok. 95% leku wydalane jest

w postaci glukuronianów

lub siarczanów
ok. 5% leku ulega hydroksylacji

przez izoenzymy cytochromu P-450

(CYP2E1, CYP3A4, CYP1A2)

Mechanizm zatrucia

toksyczny metabolit przejściowy

(N-acetylo-para-benzochinoimina

NAPQI) jest szybko redukowany

przez GSH i wydalany przez nerki

wyczerpanie zapasów GSH

doprowadza do masywnego

uszkodzenia hepatocytów

Dawki lecznicze

dorośli - leczenie ostre:

4 g/dobę do 10 dni

5 - 2 0 mg/ kg co 6 godzin (do 3 dni)

dorośli - leczenie przewlekłe:

2 - 2.5 g/dobę

dzieci:

Dawki toksyczne

osoby bez czynników ryzyka:

dawka potencjalnie toksyczna

ok. 7,5 g leku

dawka potencjalnie śmiertelna

ok. 10 — 15 g leku

osoby z czynnikami ryzyka:

uwaga na dawki rzędu 5 - 6 g!

Czynniki ryzyka

wcześniejsze choroby wątroby

przyjmowanie innych leków lub narażenie

na ksenobiotyki indukujące izoenzymy

cytochromu P-450

niedobór glutationu (wyniszczenie,

wygłodzenie, niedobory kaloryczne)

przewlekłe nadużywanie alkoholu

(indukcja enzymatyczna, niedobór

glutationu

Przewlekłe nadużywanie

alkoholu

nie powinno się przekraczać

4 g/dobę!

bardzo niebezpieczne jest przyjmowanie

paracetamolu po ok. 12 godzinach od

zaprzestania regularnego picia alkoholu

t aktywność enzymów cytochromu P-450,

(metabolizm paracetamolu bez

konkurencyjnego działania alkoholu)

Propacetamol

ester paracetamolu do stosowania

dożylnego - ulega szybkiej hydrolizie

przez esterazy osocza do paracetamolu i

dietyloglicyny.
działanie rozpoczyna się po 15 min.,

utrzymuje się do 6 h
może zafałszować wyniki oznaczania

kwasu moczowego i glukozy

Propacetamol

lekami

1 g propacetamolu = 0,5 g

paraceatamolu

nie stosować u dzieci do 13 r.ż.

Działania niepożądane

specyficzne dla tej formy:

zawroty głowy, nieznaczny spadek ciśnienia

tętniczego krwi, omdlenia, ból w miejscu

wstrzyknięcia

charakterystyczne dla paracetamolu:

skórne reakcje uczuleniowe, niedokrwistość

hemolityczna, trombocytopenia, uszkodzenie

nerek i wątroby I

Dawkowanie

1 - 2 g propacetamolu nie częściej niż

co 4 godziny (do 8 g propacetamolu/dobę)

Dożylnie:

w powolnym (ok. 2 min) wstrzyknięciu

szybkim (ok. 15 min) wlewie

rozpuszczamy bezpośrednio przed podaniem

Domięśniowo

Farmakoterapia

reumatoidalnego

zapalenia stawów

NLPZ w leczeniu RZS

NLPZ zmniejszają szybko podmiotowe

i przedmiotowe objawy stanu zapalnego:

ból
obrzęk

zaczerwienienie

utratę sprawności

nie wpływają na postęp choroby

(nie hamują destrukcji stawów

stwierdzanej radiologicznie)

Leki modyfikujące

przebieg choroby

Leki podstawowe

Ogólna charakterystyka

brak działania przeciwbólowego

i przeciwgorączkowego

mogą całkowicie zahamować postęp
choroby
działanie rozwija się powoli

znaczna toksyczność

(wprost proporcjonalna do skuteczności)

Leki podstawowe

1. Sole złota:

tiojabłczan sodowo-złotawy

tiosiarczan sodowo-złotawy

aurotioglukoza
auranofina _ . ..

2. Leki przeciwzimnicze:

v chlorochina

hydroksychlorochina

Leki podstawowe

3. D-penicylamina

4. Leflunomid

5. Sulfasalazyna

Leki podstawowe

Leki immunosupresyjne:

metotreksat
azatiopryna

cyklofosfamid
cyklosporyna

Leki anty-TNF

etanercept

infliksimab

Leki anty-TNF

- TNF (czynnik martwicy guza):

blokuje aktywność lipazy lipoproteinowej

-> ciężkie wyniszczenie

• indukuje apoptozę

pobudza uwalnianie cytokin prozapalnych

np. Il-l, 11-6,11-8

Etanercept (Enbrel)

Rekombinowany,

rozpuszczalny

receptor TNF połączony

z fragmentem ludzkiej IgGl

wiąże krążące we krwi cząsteczki TNF,

przez co jest silnym inhibitorem

wiązania TNF do receptora

może też modulować działanie innych

cząsteczek np. cytokin, proteinaz

aktywowanych przez TNF

Etanercept (Enbrel)

^Działania niepożądane:

• łagodne odczyny w miejscu podania

• częstsze infekcje górnych dróg

oddechowych (czasem ciężkie)

<• bóle i zawroty głowy
• uwaga na osoby z choroba nowotworową

Infliksimab (Remicade)

chimeryczne

przeciwciało

monoklonalne anty-TNF, składające się

ze stałego regionu ludzkiej

immunoglobuliny oraz zmiennego

regionu immunoglobuliny mysiej
hamuje aktywność TNF-a
wcześniej zarejestrowany do leczenia

choroby Leśniowskiego - Crohna

Infliksimab (Remicade)

Działania niepożądane:
reakcje poinfuzyjne
zakażenia wirusowe

zakażenia górnych i dolnych dróg

oddechowych (reaktywacja zakażeń

np. gruźlicy)

ropnie, posocznica

zespół toczniopodobny