Farmakoterapia otyłości

Prof. dr hab. n. med. Barbara Zahorska-Markiewicz

Katedra Patofizjologii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Poradnia Chorób Metabolicznych “WAGA” w Katowicach

Otyłość jest stanem nadmiernego gromadzenia się tłuszczów w organizmie, u

mężczyzn powyżej 25%, a u kobiet powyżej 30% masy ciała.

Ocena nadwagi dokonywana jest przy użyciu wskaźnika masy ciała

(BMI - body mass index).

BMI = masa ciała (kg) / wzrost (m2)

Zakres normy BMI wynosi do 25, powyżej 25 to nadwaga, a BMI > 30 świadczy o otyłości.

Przyczyną otyłości jest dodatni bilans energetyczny wynikający z nadmiernego

dowozu pokarmu w stosunku do potrzeb organizmu. Dowóz energii w postaci spożywanego

pokarmu jest zużytkowany na podstawową przemianę materii (około 60%), wydatek

energetyczny związany z aktywnością fizyczną (około 20%) i termogenezę, czyli produkcję

energii cieplnej, a nadmiar energii jest magazynowany w tkance tłuszczowej.

Podstawą leczenia otyłości jest uzyskanie ujemnego bilansu energetycznego poprzez

zalecenia dietetyczne, aktywność fizyczną, modyfikacje zachowań oraz farmakoterapię.

Leki jako element wspomagający kurację odchudzającą mogą być stosowane u osób

otyłych (BMI > 30 kg/m

2

), lub pacjentów z nadwagą z BMI > 27 kg/m

2

, u których istnieją

dodatkowe czynniki ryzyka związane z otyłością ( ze strony układu sercowo-naczyniowego,

nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia, zespół bezdechu sennego).

Sytuacje, w których często wskazane jest wdrożenie farmakoterapii to :

- trudności z uzyskaniem ubytku masy ciała

- okres menopauzy

- rzucenie palenia papierosów

- sezonowa choroba afektywna

- po stosowaniu diety Cambridge

- zespół policystycznych jajników

- efekt yo-yo

Podstawowe farmaceutyki stosowane w leczeniu otyłości to leki :

- hamujące łaknienie

- zmniejszające wchłanianie w jelitach

- działające termogenicznie.

Leki hamujące łaknienie

W przypadkach trudności z dostosowaniem się do zaleceń dietetycznych z powodu

odczuwanego głodu lub zaniżonej samooceny ilości spożywanego pożywienia, korzystne jest

zastosowanie leków hamujących łaknienie i zwiększających zasycenie.

Leki hamujące łaknienie obwodowo są to substancje hydrofilne, pęczniejące, zawierające

metylocelulozę, agar, lub włókna ksantanowe (Trimline). Wielu pacjentom wypełnienie

żoładka nie daje uczucia zasycenia, które zależy od ośrodkowej regulacji.

Podejmowane były próby hamowania łaknienie przez zastosowanie antagonistów

endogennych peptydów opiatowych np. naloxonu, naltreksonu, syntetycznych analogów

cholecystokininy.

Zastosowanie znalazły różne leki sympatykomimetyczne (adrenergiczne) :

fentermina, amfepramon, phenylpropanolamina, mazyndol.

Pochodne amfetaminy (np. chlorphentermina – Avipron tabl. 25 mg 3xdz) nie powinny

być stosowane ze względu na możliwość uzależnienia.

Fentermina ( Adipex, Fastin, Ionamin tabl. 15, 30 mg ) działa anorektycznie, ale

stosowaniu jej towarzyszą objawy niepożądane związane z pobudzeniem ośrodkowego

układu nerwowego takie jak bezsenność, pobudzenie, niepokój. Dla zmniejszenia objawów

niepożądanych korzystne było stosowanie przerw w leczeniu.

Amfepramon (Diethylpropion, Tenuate tabl. 25 mg 3xdz., Tenuate Dospan tabl. 75

mg 1xdz.) powoduje poza działaniem anorektycznym pobudzenie ośrodkowego układu

nerwowego. Ze względu na możliwość uzależnienia stosowany był z przerwami. Stosunkowo

małe są niepożądane działania pobudzające, ale szybkie pojawienie się tolerancji zmniejsza

wpływ na łaknienie i hamuje ubytek masy ciała.

Phenylpropanolamine (Norephedrine, Acutrim) działa pobudzająco na ośrodkowy

układ nerwowy, zwiększa ryzyko udaru krwotocznego, zmniejsza obrzęk błon śluzowych

dróg oddechowych. Stosowana w preparatach złożonych w katarze siennym.

Mazyndol (Mazindol, Teronac, Sanorex tabl. 1 mg) - pochodna izoindolowa,

stosowana w tabl. 1 mg, działa anorektycznie przez hamowanie wychwytu zwrotnego

noradrenaliny i dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym. Poza działaniem

anorektycznym, pobudzanie ośrodkowego układu nerwowego może wywołać czasami

niepożądane objawy uboczne takie jak pobudzenie, bezsenność, bicia serca, nadciśnienie

tętnicze, suchość w ustach, zaparcia, zaburzenia czynności płciowych.

Najkorzystniej zasycająco działały leki serotoninergiczne.

Deksfenfluramina (Isolipan) zwiększa uwalnianie i hamuje wychwyt zwrotny

serotoniny w synapsach nerwowych. Po doniesieniach z USA o wystąpieniu choroby

zastawkowej serca u pacjentów długotrwale stosujących leki hamujące łaknienie

(szczególnie fenfluraminy z fenterminą) deksfenfluramina została wycofana z lecznictwa.

Fluoksetyna (Prozac, Bioxetin, Seronil kaps. 20 mg) jest inhibitorem wychwytu

zwrotnego serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Znana jest i stosowana jako lek

przeciw depresyjny. W trakcie stosowania fluoksetyny uzyskiwano, zwłaszcza w

początkowym okresie kuracji obniżanie masy ciała. Objawy niepożądane to bóle głowy,

nudności, biegunka, bezsenność, a przy dłuższym stosowaniu możliwość uzależnienia.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – chlorowodorek fluoksetyny,

sertraliny; zmniejszenie łaknienia zanika po około 5 miesiącach, a po roku stwierdzano brak

efektu.

W celu uzyskania poprawy efektów leczenia otyłości stosowane są leki o różnym

mechanizmie działania.

Mechanizm działania leków

Serotoninergiczny Adrenergiczny

Sibutramina (Meridia)

Fluoksetyna (Prozac, Bioxetin)

Efedryna / Kofeina

Fentermina (Adipex)

Mazyndol (Mazindol, Teronac)

↓ wychwyt ↓ wychwyt

↓ wychwyt

↑ wyrzut

↑ wyrzut
↓ wychwyt

Sibutramina ( Meridia ) zmniejsza przyjmowanie pokarmów wywołując uczucie

sytości. Mechanizm jej działania jest podwójny. Hamując wychwyt zwrotny serotoniny nasila

poposiłkowe uczucie sytości, a poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny

nasilając termogenezę zwiększa wydatek energetyczny, co łącznie prowadzi do

zmniejszenia masy ciała.

Działania niepożądane, takie jak suchość w jamie ustnej, zaparcia, bezsenność były

na ogół łagodne. Obserwowano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia

tętniczego krwi od 1 do 3 mm Hg, a średnie przyspieszenie częstości tętna wynosiło od 3 do

7 na minutę. Ze względu na możliwość działania presyjnego i wpływu na częstotliwość

rytmu serca, podczas stosowania sibutraminy należy często kontrolować ciśnienie krwi i

częstość pracy serca. Przeciwwskazaniem do stosowania sibutraminy jest choroba

wieńcowa, zaburzenia rytmu serca i niewyrównane nadciśnienie krwi. Nie należy stosować

sibutraminy u osób stosujących leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, leki przeciwmigrenowe,

opioidy. Jaskra, ciężka niewydolność wątroby i nerek stanowią przeciwwskazania. Ze

względu na możliwość potencjalnych interakcji, należy zachować ostrożność podczas

stosowania sibutraminy z lekami takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna, które

mogą hamować metabolizowanie sibutraminy z udziałem cytochromu P450.

Stosowanie sibutraminy polega na rozpoczynaniu od dawki 10 mg na dobę, którą w

razie potrzeby można zwiększyć do 15 mg. Lek stosuje się rano, jeden raz na dobę ; u

pacjentów, u których nasilenie głodu występuje popołudniu i w godzinach wieczornych, lek

można stosować w godzinach przedpołudniowych.

Program STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) jest

dwuletnim badaniem oceny skuteczności sibutraminy w redukcji masy ciała i utrzymaniu

uzyskanego efektu (James WPT.: Lancet 2000, 356, 2119). W okresie pierwszych sześciu

miesięcy stosowania sibutraminy 10 mg dziennie średni ubytek masy ciała u 605 leczonych

pacjentów wynosił 10 kg, a w dalszym okresie obserwacji do dwóch lat, sibutramina

pomagała utrzymać zredukowaną masę ciała. Poza obniżeniem i utrzymaniem zredukowanej

masy ciała, u osób leczonych sibutraminą obserwowano znamiennie niższe stężenie

triglicerydów i wyższe stężenie HDL-cholesterolu jak w grupie leczonej placebo (Dujovne

CA.: Am.Heart J. 2001, 142, 489). U chorych otyłych z cukrzycą typu 2 w czasie kuracji z

zastosowaniem sibutraminy obserwowano wraz z obniżeniem masy ciała poprawę regulacji

cukrzycy (Finer N.: Diabet,Obes,Metab. 2000, 2, 105; Fujioka K.: Diabet. Obes., Metab.

2000, 2, 175). Korzystnym sposobem stosowania sibutraminy okazało się jej stosowanie w

terapii przerywanej (Wirth A.: JAMA 2001, 286, 1331).

Leki zmniejszające wchłanianie w jelitach

Substancje hamujące trawienie pokarmu wpływają na zmniejszenie wchłaniania

w jelitach. Ważną rolę w patogenezie otyłości odgrywa tłuszcz pokarmowy. Jego wysoka

wartość kaloryczna i słabe własności zasycające, wraz z często obserwowaną

nadkonsumpcją sprzyjają otyłości. Enzymatyczne trawienie tłuszczów pokarmowych

dokonywane jest głównie przez lipazę trzustkową. Hamowanie trawienia triglicerydów i

wchłaniania tłuszczów może być osiągnięte zastosowaniem inhibitora lipazy.

Orlistat ( Xenical ) hamuje działanie lipazy trzustkowej i żołądkowej. Orlistat działa

miejscowo bezpośrednio w jelitach hamując trawienie tłuszczów; skutkiem tego 30%

zjedzonego tłuszczu w ogóle się nie wchłania i zostaje wydalonych ze stolcem. Objawy

niepożądane dotyczą jedynie dolegliwości z zakresu przewodu pokarmowego takich jak gazy

jelitowe, tłuszczowe stolce. Objawy te są krótkotrwałe, a nasilają się przy zwiększeniu ilości

spożywanych pokarmów tłuszczowych. Przypomina to natychmiast pacjentowi o

konieczności ograniczenia tłuszczów w diecie i ułatwia przyzwyczajenie się do właściwego

stylu żywienia. Dodatkową zaletą orlistatu jest obniżenie stężenia cholesterolu we krwi, co

jest korzystne zwłaszcza dla osób otyłych z towarzyszącym podwyższonym stężeniem

cholesterolu we krwi.

W dotychczasowych badaniach stwierdzono, że najkorzystniejszą jest dawka 120 mg

3xdziennie ułatwiająca długoterminowe obniżenie masy ciała przy stosunkowo dobrej

tolerancji leku, braku klinicznych objawów niedoboru witamin i zmniejszającymi się z

czasem dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, oraz korzystnym obniżeniem

stężenia cholesterolu we krwi. Zaleca się stosowanie orlistatu 3 x 120 mg /dobę ,

przyjmowanego z głównymi posiłkami. Dawka może być pominięta w przypadku posiłku nie

zawierającego tłuszczu. Orlistat powinien być stosowany w połączeniu z umiarkowanie

niskokaloryczną dietą (deficyt 500 - 800 kcal) zawierającą do 30% tłuszczu.

W europejskim wieloośrodkowym dwuletnim badaniu (Sjostrom L.: Lancet 1998, 352,

167) przeprowadzonym u 688 otyłych pacjentów z średnią masą ciała około 100 kg przez rok

stosowano, metodą podwójnie ślepej próby, orlistat lub placebo. W drugim roku badano

utrzymanie uzyskanego obniżenia masy ciała, zalecając dietę tzw. eukaloryczną,

odpowiadającą metabolizmowi dla utrzymania stabilnej masy ciała. Po roku obniżenie masy

ciała u leczonych orlistatem wynosiło 10 %, a w grupie placebo 6 %. Po 2 latach utrzymał

się podobny ubytek masy ciała w grupach otrzymujących orlistat przez dwa lata i przez drugi

rok badania, natomiast w grupach z placebo masa ciała zwiększała się. W dwuletnich

wieloośrodkowych badaniach ( Davidson MH.: JAMA 1999, 281, 235) obniżenie masy ciała

powyżej 10% masy wyjściowej stwierdzono u 34.1 % osób leczonych przez dwa lata

orlistatem (w dawce 3x120 mg) i u 17.5 % grupy placebo. Kolejne przeprowadzone

dwuletnie wieloośrodkowe badanie ( Rossner S.: Obes. Res. 2000, 8, 49) wykazało w

pierwszym roku stosowania diety niskokalorycznej zwiększenie ubytku masy ciała w grupie

leczonej orlistatem w porównaniu do placebo, oraz mniejszy przyrost masy ciała w drugim

roku, w którym zalecano dietę dla utrzymania efektu kuracji.

Ważną zaletą stosowania orlistatu jest redukcja czynników ryzyka związanych z

otyłością – działanie hipolipemizujące, obniżenie stężeń glukozy i insuliny w surowicy oraz

obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, co stanowi podstawę do stosowanie orlistatu w prewencji

i leczeniu cukrzycy typu 2 u osób otyłych (Keating GM.: Drugs 2001, 61, 1).

Chitosan wiąże tłuszcze w przewodzie pokarmowym i hamuje wchłanianie

pokarmów. Przy zastosowaniu Chitininu (3xdziennie po 2 tabl. zawierające 750 mg

chitosanu) jako środka wspomagającego w kuracjach odchudzających uzyskano większy

ubytek masy ciała niż w grupie osób otrzymujących placebo.

Substytuty tłuszczowe produkowane są z węglowodanów (np. polydextrosa, pektyna,

xanthan, guar gum), białek (np. Simplesse) lub tłuszczów (olestra). Są one dodawane do

produktów spożywczych, aby zmniejszyć kaloryczność przy zachowaniu właściwości

smakowych. Olestra jest poliestrem, który nie jest hydrolizowany przez enzymy trawienne i

nie wchłania się, zawiera 0 kcal/g. Przy stosowaniu mogą występować objawy niepożądane

w zakresie przewodu pokarmowego, luźne stolce i zmniejszone wchłanianie witamin A, D, E i

K.

Leki działające termogenicznie

Duże znaczenie w patogenezie otyłości przypisuje się zaburzeniom termogenezy,

czyli wytwarzania ciepła, które powstaje w czasie zużytkowania pokarmu na przemiany

związane z podstawową przemianą materii i aktywnością fizyczną. Zmniejszony wydatek

energetyczny na termogenezę w otyłości powoduje odkładanie się nadmiaru spożytych

kalorii w postaci zapasów tłuszczowych.

W przebiegu kuracji odchudzających występuje dalsze obniżenie termogenezy.

Uzasadnia to zastosowanie czynników pobudzających termogenezę. Należą do nich leki

adrenomimetyczne, metyloksantyny. Sibutramina, poza działaniem zasycającym, poprzez

hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny pobudza termogenezę.

Mechanizm działania efedryny polega na zwiększaniu uwalniania endogennych

amin katecholowych. Działania niepożądane, objawiające się przyspieszeniem akcji serca,

wzrostem ciśnienia krwi, drżeniem mięśni i uczuciem niepokoju ograniczają praktyczne

zastosowanie efedryny. Termogeniczny efekt efedryny potęguje równoczesne zastosowanie

metyloksantyn i kwasu acetylosalicylowego.

Gdy w przebiegu kuracji odchudzającej następuje zatrzymanie ubytku masy ciała

mimo realizowanych zaleceń dietetycznych, w celu zwiększenia termogenezy i poprawy

skutków kuracji zalecano równoczesne podawanie 20 mg efedryny i 200 mg kofeiny 3 x

dziennie, co pozwalało uzyskać zmniejszenie masy ciała z mniejszym ubytkiem

beztłuszczowej masy ciała. Nie można tego typu leczenia zalecać u osób w wieku średnim i

podeszłym, z nadciśnieniem tętniczym, dolegliwościami sercowymi lub cukrzycą.

Występujące u niektórych osób objawy niepożądane związane są z efektem adrenergicznej

stymulacji układu krążenia objawiające się przyspieszeniem akcji serca, zwyżką ciśnienia

krwi, drżeniami mięśniowymi i uczuciem niepokoju. Objawy te dzięki zjawisku tachyfilaksji –

stopniowego obniżania się progu pobudliwości receptorów, są przemijające. Objawy

pożądane w postaci zwiększonej termogenezy utrzymują się w czasie przewlekłego

stosowania efedryny.

Poza stosowaniem efedryny z kofeiną jako kombinacji syntetycznych leków pod

nadzorem lekarskim, reklamowane są dla odchudzających się, liczne preparaty ziołowe

zawierające alkaloidy efedrynowe (Ma huang) i kofeinę (Guarana). Brak długoterminowych

badań oceniających efektywność i bezpieczeństwo tych preparatów. Opisywano przypadki

poważnych powikłań krążeniowych, a nawet nagłe zgony w czasie stosowania preparatów

ziołowych. Spowodowane to mogło być nie uwzględnieniem przeciw wskazań do stosowania

lub zbyt dużą dawką alkaloidów efedryny w preparacie.

Trwają poszukiwania leków pobudzajacych wybiórczo

β3-adrenoreceptory, które

wykazywałyby własności termogeniczne, aktywowały lipolizę, a nie wywierały wpływu na

czynność serca i ciśnienie krwi.

Nadzieje są też związane z ogromnym postępem badań dotyczących mechanizmów

regulacji łaknienia. Leptyna zmniejsza pobór pokarmu i zwiększa wydatek energetyczny.

Neuropeptyd Y zwiększa pobór pokarmów. Prowadzone są badania nad zastosowaniem

analogów leptyny i antagonistów Np Y w otyłości.

Do leków o różnym mechanizmie działania, podlegającym obecnie badaniom dla oceny

ich efektywności i bezpieczeństwa w zastosowaniu u osób otyłych należą :

-

Bupropion – atypowy lek antydepresyjny, który hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny,

serotoniny i dopaminy.

-

Topiramat – lek przeciw padaczkowy, którego niepożądanymi efektami są objawy ze

strony ośrodkowego układu nerwowego, kamienie nerkowe.

Leczenie otyłości wymaga obecnie kompleksowego podejścia uwzględniającego

zalecenia dietetyczne, aktywność fizyczną, modyfikację zachowań, oraz farmakoterapię.

Zwrócić należy uwagę na długoterminowy program zabezpieczający przed ponownym

zwiększeniem masy ciała.

Piśmiennictwo u autorki