Agata Karpińska
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej
WUM

Lęk



Uczucie zagrożenia bez wyraźnej przyczyny
zewnętrznej (w odróżnieniu od strachu) z
towarzyszącymi reakcjami wegetatywnymi i /lub
behawioralnymi.



Negatywny stan emocjonalny związany z
przewidywaniem nadchodzącego z zewnątrz lub
pochodzącego z wewnątrz organizmu
niebezpieczeństwa, objawiający się jako
niepokój, uczucie napięcia, skrępowania,
zagrożenia.

Lęk vs. strach



Lęk w odróżnieniu od strachu jest procesem
wewnętrznym, nie związanym z
bezpośrednim zagrożeniem lub bólem.

Lęk patologiczny



gdy stale dominuje w zachowaniu



gdy nie pozwala na swobodę, a w konsekwencji

prowadzi do zaburzeń i utrudnia codzienne życie



gdy reakcje lękowe tracą swoją przystosowawczą

funkcję i są nieadekwatne do bodźców, a niepokój

wywołują sytuacje nie mające znamion zagrożenia.

Objawy somatyczne lęku



pocenie się



drżenie



tężenie mięśni



kołatanie serca



objawy napięciowe ze

strony obręczy

barkowej, kręgosłupa



świąd skóry



bóle brzucha



zawroty głowy



mrowienie



ból serca



zakłócenia oddychania



biegunka



moczenie się



omdlenia



zaburzenia snu

Podział lęku

lęk

fobie

lęk uogólniony

lęk napadowy

swoiste

społeczna

agorafobia

Lęk napadowy (napad paniki)



objawia się występowaniem epizodów

silnego strachu (przerażenia)



napady lęku zwykle występują

niespodziewanie i nie są związane z

realnym zagrożeniem lecz ze zbyt bujną

wyobraźnią



napadowi towarzyszą nieprzyjemne

doznania somatyczne, trudności w
rozumowaniu i poczucie nieuchronnej
katastrofy

Leczenie



Psychoterapia



Farmakoterapia:



Leki p/depresyjne: SSRI, SNRI (przewlekle)



Benzodiazepiny krótkodziałające (doraźnie)

Lęk uogólniony



ang. GAD

– General Anxiety Disorder



nierealistyczny, uporczywy i przesadzony lęk
przed potencjalnym nieszczęściem, które
może dotknąć zarówno osobę chorą jak i jej
rodzinę (bankructwo, choroba,
niepowodzenia życiowe).



często skojarzony z depresją lub stanem
subdepresyjnym

Leczenie



Psychoterapia grupowa lub
indywidualna



Farmakoterapia:



Buspiron



Leki p/depresyjne

– SSRI, SNRI



Pregabalina



Benzodiazepiny (doraźnie)

Fobie



uporczywy lęk przed określonymi sytuacjami,
zjawiskami lub przedmiotami, związany z
unikaniem przyczyn go wywołujących i
utrudniający funkcjonowanie w społeczeństwie



rodzaje: społeczna, ff.specyficzne, agorafobia



Leczenie:



Psychoterapia



Farmakoterapia (f. społeczna): benzodiazepiny
doraźnie, leki p/depresyjne (SSRI, MAOi,
trójpierścieniowe p/depr)

Leczenie lęku



PSYCHOTERAPIA



behawioralna (fobie swoiste, agorafobia)



grupowa (f. społeczna, lęk uogólniony)



trening relaksacyjny (lęk napadowy)



Farmakoterapia

– wspomagająco:



W lęku uogólnionym



W fobii społecznej



W lęku napadowym

Zaburzenia snu

Bezsenność

pierwotna

wtórna

Bezsenność wtórna - przyczyny



Stres



Zespół bezdechu nocnego



Psychostymulanty



Brak higieny snu



Ból



Choroba Parkinsona



Depresja

Bezsenność – czas trwania



Przygodna (kilka dni)



Krótkotrwała (< 3 tygodnie)



Przewlekła (> 1 miesiąc)

Bezsenność - objawy



Trudności z zaśnięciem



Wybudzenia



Przedwczesne budzenie



Senność za dnia



Stan subdepresyjny



Lęk przed pójściem do łóżka

Leczenie bezsenności



Przyczynowe!



Higiena snu



Farmakoterapia krótkoterminowo (do kilku
tygodni):



benzodiazepiny krótkodziałające



leki niebenzodiazepinowe (3Z)



coraz rzadziej barbiturany



melatonina + fototerapia

– zaburzenia rytmu

dobowego



melatonina

– zespół „jet-lag”

Układ GABA-ergiczny



GABA

– najważniejszy neurotransmiter

hamujący w OUN



receptory: A (jonotropowy), B (metabotropowy)



GABA-A:



kanał chlorkowy bezpośrednio hiperpolaryzujący

błonę



6 podjednostek



, 3



, 3



, inne:



,



,





posiada domeny rozpoznające barbiturany,

benzodiazepiny, alkohole, pikrotoksynę, niektóre
anestetyki



typowy receptor ma budowę A2B2G

Ligandy receptora GABA-A

Typ działania

Przedstawiciele

Agonisty

GABA, Gaboxadol, Muscimol

Antagonisty

Bikukulina

Dodatnie modulatory allosteryczne

benzodiazepiny, barbiturany, etanol,
neurosteroidy, meprobamat,
anestetyki wziewne

Ujemne modulatory allosteryczne

Flumazenil, Gabazyna

Blokery kanałowe niekompetencyjne

Cikutoksyna, Pikrotoksyna

Benzodiazepiny



działanie zależne od budowy i lokalizacji
receptora GABA-A (ile podjednostek i
które)



wiążą się z miejscem pomiędzy
podjednostkami



i





nie wpływają na układ autonomiczny

Receptor GABA-A

2 rodzaje receptorów
benzodiazepinowych w
OUN:

BZD1, BZD2

Działanie benzodiazepin
zależne od podjednostki α;
nie łączą się z α4 i α6

Po przyłączeniu – zmiana
konformacji

– zwiększenie

działania GABA

Receptor benzodiazepinowy

podjednostka

działanie

α1

sedacja, ataksja, amnezja

α2

anksjolityczne

α3

anksjolityczne

α4

-

α5

sedacja, ataksja, amnezja

α6

-

Receptor benzodiazepinowy – c.d.

receptor

BZD1

BZD2

gdzie

móżdżek, kora mózgowa

hipokamp, prążkowie, kora
mózgowa, podwzgórze i
rdzeń kręgowy, ciałao
migdałowate

działanie

sedacja,
przeciwdrgawkowe,
zaburzenia koordynacji

uspakajające,
przeciwdrgawkowe,
amnestyczne,
miorelaksacyjne

Benzodiazepiny – działanie



przeciwlękowe (zależne od jednostki α2)



sedacja i działanie nasenne (zależne od
jednostki

α1)



amnezja następowa (zależne od jednostki

α1)



przeciwdrgawkowe (zależne w znacznym
stopniu od jednostki

α1)



miorelaksacyjne (w dużych dawkach,

zależne od jednostki α2 w rdzeniu

kręgowym)

Benzodiazepiny - zastosowanie



zaburzenia lękowe (lęk napadowy, lęk

uogólniony, fobia społeczna, nerwica

natręctw)



zaburzenia mięśniowe – spastyczność

mięśni, porażenie dziecięce,
stwardnienie rozsiane



premedykacja przed zabiegami
chirurgicznymi, stomatologicznymi;
wprowadzenie do anestezji (midazolam)

Benzodiazepiny – zastosowanie c.d.



napady drgawkowe



klonazepam



diazepam, lorazepam

– z wyboru w

napadzie padaczkowym grand mal



depresja



alkoholowy zespół abstynencyjny



bezsenność (krótkodziałające)

Flurazepam



benzodiazepina długodziałająca



skraca czas zasypiania



zmniejsza liczbę wybudzeń



wydłuża czas snu



skuteczny do 4 tygodni zażywania



może powodować „bezsenność z
odbicia”

Triazolam



benzodiazepina krótkodziałająca



zastosowanie w przypadkach trudności
z zasypianiem



tolerancja juz po kilku dniach



„bezsenność z odbicia”

Benzodiazepiny – podział



długodziałające (1-3 dni) – klorazepat,
chlordiazepoksyd, diazepam,
flurazepam, kwazepam



średniodziałające (10-20h) –
alprazolam, estazolam, lorazepam,
temazepam



krótkodziałające (3-8h) – oxazepam,
triazolam

Benzodiazepiny - farmakokinetyka



Bardzo dobre wchłanianie z p.pok.



i.m.

– w stanie padaczkowym



silnie wiążą się z białkami (85-95%)



redystrybucja z OUN do innych tkanek



metabolizm:



krótkodziałąjące do nieaktywnych metabolitów



długodziałające – do aktywnych metabolitów



wydalanie

– 60% przez nerki, reszta z

kałem

Benzodiazepiny – działania
niepożądane



senność



dezorientacja, splątanie



zaburzenia koordynacji ruchowej, osłabienie refleksu



zaburzenia funkcji poznawczych, trudności z uczeniem



rozwój tolerancji



spłycenie snu, bezsenność z odbicia



zespoły odstawienne (drażliwość, agresja, koszmary)



złamania



porfiria

Benzodiazepiny – przeciwwskazania



jaskra z wąskim kątem przesączania



niewydolność wątroby



ostrożnie u osób zażywających alkohol i
inne leki działające hamująco na OUN



ciąża i karmienie – w wyjątkowych
sytuacjach



miastenia gravis



nadwrażliwość

Benzodiazepiny - przedawkowanie



nie zagraża życiu



występuje kilkudniowy sen



w połączeniu z alkoholem czy
barbituranami

– zwiększone ryzyko

zgonu



Postępowanie:



flumazenil i.v.



płukanie żołądka

Flumazenil



antagonista receptora GABA-A



szybko odwraca działanie
benzodiazepin



działa szybko i krótko – t(1/2) = 1 h



działania niepożądane: nudności,
wymioty, zawroty głowy, pobudzenie

Uzależnienie i zespół abstynencyjny



krótkodziałające



uzależniają po kilkunastu dniach



zespół abstynencyjny juz następnego dnia

po przerwaniu leczenia (bezsenność,
depresja, ataksja, napady paniki)



długodziałające



uzależniają po kilku miesiącach



objawy odstawienne po tygodniu:

męczliwość, bezsenność, depresja, poty,
drgawki)

Barbiturany



łączą się z receptorem GABA-A



pentobarbital blokuje dodatkowo kanały sodowe o
dużej częstotliwości



powodują wydłużenie czasu otwarcia kanału
chlorkowego



HAMOWANIE AKTYWNOŚCI NEURONU



wyparte praktycznie przez benzodiazepiny



tiopental używany w anestezjologii



wąskie okno terapeutyczne

Barbiturany – podział



bardzo krótkodziałające (do pół godziny)
– tiopental



krótkodziałające – (3-8h) –
pentobarbital, secobarbital, amobarbital



długodziałające – (1-2 dni) –
fenobarbital

Barbiturany – działanie



depresja OUN:



w małych dawkach – sedacja



w większych dawkach – efekt nasenny, anestezja



w zbyt dużych dawkach – śpiączka, śmierć.



depresja układu oddechowego:



osłabienie odpowiedzi na hipoksję



przedawkowanie

– depresja ukł. odd. i śmierć



indukcja enzymów CYP450

Barbiturany – zastosowanie



wprowadzenie do anestezji

– bardzo

krótkodziałające (tiopental), i.v.



padaczka

– p/drgawkowe –

długodziałające (napady toniczno –
kloniczne, stan padaczkowy, rzucawka)



nasennie

Barbiturany - przeciwwskazania



porfiria



astma oskrzelowa



ciąża i laktacja



niewydolność oddechwa i krążeniowa



niewydolność wątroby i nerek



zażywanie innych leków działających na
OUN i alkoholu



nadwrażliwość



hipowolemia

Barbiturany – farmakokinetyka



wchłanianie p.o. – b. dobre



wiązanie z białkami – 50-60%



redystrybucja

– z OUN do innych tkanek

–mięśniowej, tłuszczowej, trzewii



przenikają przez barierę łożyskową



metabolizm w wątrobie



wydalanie przez nerki

Barbiturany – działania niepożądane



nadmierna depresja OUN (senność, brak
koncentracji)



uczucie zmęczenia po obudzeniu



nudności, zawroty głowy (rzadko)



interakcje z innymi lekami (pobudzenie
CYP450)



wzrost syntezy porfiryn



zespoły odstawienne – drżenie, lękliwość,

osłabienie, wymioty, nudności, zawał serca,

bezsenność

Barbiturany – przedawkowanie



ataksja, agresja, śpiączka



płytki, nieregularny oddech



depresja ośrodka oddechowego i

krążeniowego – prowadząca do śmierci



Postępowanie:



oddech wspomagany



płukanie żołądka



alkalizacja moczu (po fenobarbitalu)



dializa

Inne anksjolityki



Antydepresanty



Buspiron



Zioła:



Kozłek lekarski (valeriana officinalis)



Passiflora



Szyszki chmielu



Miłek wiosenny

Antydepresanty



Szczególnie zalecane u osób skłonnych do

uzależnień lub u osób z uzależnieniem w
wywiadzie



Lęk często towarzyszy depresji



SSRI

– Selective Serotonin Reuptake

Inhibitors (Escitalopram)



SNRI

– Selective Serotonin and

Noradrenalin Reuptake Inhibitors
(wenlafaksyna)



Można dołączyć do nich małe dawki

benzodiazepin (na początku terapii)

Antydepresanty – c.d.



Terapia:



lęku uogólnionego (GAD)



Terapia fobii społecznej



Terapia lęku napadowego (zapobiegawczo)



Nie wywołują uzależnienia

Buspiron



Do stosowania długotrwałego



Nie w ostrych stanach lękowych



Terapia GAD



Działanie głównie poprzez receptor
serotoninowy 5-HT

1a

(ale też DA

2

5-HT

1b

)

– hamujący aktywność OUN

Buspiron



Brak efektów:



Przeciwdrgawkowego



Miorelaksacyjnego



Bardzo niewielka sedacja



Inne efekty działania:



Hipotermia



Wzrost stężenia prolaktyny i GH

Buspiron – działania niepożądane



Występują stosunkowo rzadko:



Bóle głowy



Nerwowość



Zawroty głowy



Uzależnienia – bardzo rzadkie



Interakcje z alkoholem

– nie powoduje

nadmiernej depresji OUN



Powolny początek działania

Buspiron - przeciwwskazania



Nadwrażliwość



Ciężkie uszkodzenie wątroby i/lub nerek



Ciąża i laktacja (brak danych)



Padaczka



Miastenia gravis



Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO

(ryzyko przełomu nadciśnieniowego)



Jaskra z wąskim kątem przesączania



Wiek <18 lat (brak danych)

Inne leki nasenne



3Z:



Z

olpidem



Z

aleplon



Z

opiklon



Ramelteon



Leki przeciwhistaminowe
(difenhydramina, hydroksyzyna)



Klometiazol

Zolpidem, Zopiklon, Zaleplon



Działają poprzez receptor BZD1



Brak działania na mięśniówkę



Nie rozwija się tolerancja



Brak efektu bezsenności z odbicia



Nie uzależniają



Farmakokinetyka

– szybkie wchłanianie,

szybkie i krótkotrwałe dzialanie, krótki

okres półtrwania, metabolizm –
CYP450.

3Z



Efekt nasenny utrzymuje się:



ok. 5 godzin

– Zolpidem



ok. 3 godzin

– Zaleplon



ok. 7 godzin

– Zopiklon



Działania niepożądane:



Koszmary senne



Bóle i zawroty głowy



Senność za dnia



Suchość w ustach, niesmak

Ramelteon



Agonista receptorów MT1 i MT2 dla
melatoniny



W nocy poziom melatoniny wzrasta



Światło hamuje wydzielanie melatoniny



Stosuje się w trudnościach z zasypianiem



Można stosować długotrwale



Nie wywołuje uzależnienia



Działania niepożądane: senność, zawroty
głowy,



poziomu prolaktyny, zmęczenie

Klometiazol



Pochodna witaminy B1



Działanie uspakajające, nasenne,
spazmoliyczne



Poprzez receptor GABA-A



Stosowanie: zaburzenia snu, zespół
abstynencyjny poalkoholowy, zab.

lękowe



P/wskazania: nadwrażliwość, ciąża,

karmienie, niewydolność oddechowa

Klometiazol – działania niepożądane



zaburzenia przewodu pokarmowego
(bóle brzucha, nudności, biegunka),



bóle głowy,



skórne reakcje alergiczne,



zwiększenie aktywności
aminotransferaz,



zwiększenie wydzielania śluzu w górnej
części układu oddechowego

Dziękuję za uwagę