plik

Za zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej

(MEN – multiple endocrine neoplasia) typu 1 i 2 odpowia-

dają zmiany genetyczne w genach supresorowych i pro-

toonkogenach. Te zespoły dziedzicznych nowotworów

charakteryzują się występowaniem transformacji no-

wotworowej w wielu docelowych tkankach endokryn-

nych, a także patologicznymi zmianami tkanek nieen-

dokrynnych. Towarzyszące im guzy endokrynne mogą

mieć charakter łagodny lub złośliwy i mogą rozwijać

się zarówno synchronicznie, jak i metachronicznie.

W obrębie dotkniętej chorobą docelowej tkanki endo-

krynnej rozwój cech mikroskopowej inwazyjności lub

makroskopowo ewidentnego wieloogniskowego raka

jest zwykle poprzedzony występowaniem rozlanego

rozrostu preneoplastycznego. W przypadku zespołów

MEN genetyczna predyspozycja do rozwoju wielu no-

wotworów endokrynnych o złośliwym potencjale doty-

czy generalnie zdrowych młodych ludzi. Co szczegól-

nie istotne, niedawne odkrycie specyficznych genów,

odpowiedzialnych za rozwój zespołów MEN 1 i 2, po-

zwoliło na opracowanie strategii badań genetycznych,

co umożliwia wczesne podjęcie leczenia operacyjnego.

Wczesna tyreoidektomia jest wskazana u chorych z ge-

netycznym rozpoznaniem MEN 2. Celem tego zabiegu

jest niedopuszczenie do dalszego rozwoju przerzutów

regionalnych lub odległych raka rdzeniastego tarczycy

(MTC – medullary thyroid carcinoma). Natomiast ostatnio

bardziej kontrowersyjny jest wybór optymalnego mo-

mentu do wczesnej interwencji chirurgicznej w celu za-

pobieżenia rozsiewowi potencjalnie złośliwych guzów

neuroendokrynnych (NET) u chorych z genetycznie

potwierdzonym zespołem MEN 1.

Zespoły MEN charakteryzuje różny wzorzec eks-

presji. Zespół MEN 1 w pełnej ekspresji charakteryzu-

je się rozwojem mnogich guzów przytarczyc, guzów

neuroendokrynnych trzustki i dwunastnicy, gruczola-

ków przedniego płata przysadki mózgowej, rakowia-

ków górnego odcinka przewodu pokarmowego i gra-

sicy oraz innych towarzyszących nowotworów. Zespół

MEN 2A charakteryzuje się rozwojem MTC, guzów

chromochłonnych i guzów przytarczyc, natomiast na

zespół MEN 2B składa się MTC, guzy chromochłonne,

nerwiaki błon śluzowych, nieprawidłowości budowy

szkieletu, ganglioneuromatoza przewodu pokarmowe-

go i wyraźna sylwetka marfanoidalna.

ZESPÓŁ GRUCZOLAKOWATOŚCI

WEWNĄTRZWYDZIELNICZEJ TYPU 1

Badania genetyczne i patogeneza

Gen MEN 1 początkowo zmapowany na chromosomie

11q13 w wyniku kombinacji sprzężenia genetycznego

i mappingu delecji guza [1] został ostatecznie zidenty-

fikowany w wyniku miejscowego klonowania w 1997

roku [2]. MEN 1 jest przypuszczalnie genem supreso-

rowym, którego białko – jak się uważa – działa hamu-

jąco na wzrost komórkowy i proliferację, stąd też cał-

kowite wypadnięcie jego funkcji powinno prowadzić

do niekontrolowanego wzrostu komórki i transformacji

nowotworowej. Zgodnie z teorią „podwójnego uderze-

nia” pierwszym czynnikiem jest mutacja odziedziczona

w linii germinalnej, która odpowiada za wrażliwość na

nowotworzenie w obrębie dotkniętych nią tkanek. Eli-

minacja pozostałej kopii czynnościowej w obrębie poje-

dynczej komórki w wyniku przypadkowej mutacji soma-

tycznej lub drugiego uderzenia (np. delecji genu) prowadzi

247

R O Z D Z I A Ł

Zespoły gruczolakowatości

wewnątrzwydzielniczej

Terry C. Lairmore i Jeffrey F. Moley

R o z d z i a ł

Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1
Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2

do ekspansji klonalnej i rozwoju raka. Wystąpienie zin-

dywidualizowanych czynników o charakterze drugiego

uderzenia w obrębie kilku organów docelowych wyja-

śnia wieloogniskowość choroby, tak charakterystyczną

dla zajętych tkanek endokrynnych. Mutacje somatyczne

w obrębie genu MEN 1 pojawiają się często w sporadycz-

nych gruczolakach przytarczyc, guzach o typie insulino-

ma, gastrinoma, gruczolakach przysadki i rakowiakach

oskrzela, potwierdzając, że utrata genu MEN 1 przyczy-

nia się do rozwoju podgrupy niepodlegających dziedzi-

czeniu guzów endokrynnych.

Gen MEN 1 składa się z 10 eksonów o rozpiętości

9 kb genomicznego DNA i koduje 610-aminokwasowe

białko, nazywane białkiem menin [2]. Ekspresja białka

menin jest wszechobecna zarówno w tkankach endo-

krynnych, jak i nieendokrynnych. Inaczej niż w przy-

padku jądrowych mechanizmów sygnałowych, analiza

sekwencji białka menin nie wykazuje istotnej homologii

w stosunku do innych znanych rodzin białek. Sekwen-

cja białka menin jest bardzo konserwatywna z ewolu-

cyjnego punktu widzenia, bo wykazuje 98% zgodności

z mysim MEN 1. Wypadnięcie obu alleli MEN 1 prowa-

dzi u myszy do śmierci embrionu [3], co sugeruje, że

białko menin ma zasadnicze znaczenie we wczesnym

rozwoju i może odgrywać większą rolę w regulacji

wzrostu komórkowego, który nie podlega regulacji

w tkankach endokrynnych, zajętych chorobą w zespole

MEN 1. Heterozygotyczne myszy MEN 1

+/-

wykazują

utratę somatyczną dzikich odmian alleli MEN 1 w ob-

rębie komórek guza [3], co prowadzi do rozwoju kon-

stelacji guzów endokrynnych, znacząco podobnych do

zespołu MEN 1 u ludzi.

Białko menin jest dominującym białkiem jądrowym

wiążącym się z JunD, członkiem AP-1 z rodziny czyn-

ników transkrypcyjnych, i odpowiada za transkrypcję

mediowaną przez JunD. Ponadto białko menin – jak się

okazało – fizycznie wchodzi w interakcję z różnymi od-

mianami innych białek, w tym czynnikami transkryp-

cyjnymi, czynnikami obróbki DNA, białkami napraw-

czymi DNA i białkami szkieletowymi komórki (Smad3,

NF-kappaB, nm23, Pem, FANCD2, RPA2, ASK i inne)

[4,5]. Wyniki wszystkich ostatnich badań nie pozwalają

na jasne przedstawienie obrazu mechanizmów aktyw-

ności supresorowej białka menin, a także szczegółowe

określenie jego roli w tumorogenezie endokrynnej, cho-

ciaż różne interakcje tego białka sugerują kluczową rolę

w regulacji transkrypcji, obróbki i naprawy DNA oraz

zachowaniu integralności cytoszkieletu.

Wykazano, że nadekspresja białka menin osłabia fe-

notyp przekształconych komórek Ras NIH-3T3, co jest

równoznaczne z jego przypuszczalną funkcją supresoro-

wą. Ponadto wysunięto przypuszczenie co do możliwej

roli białka menin w ograniczaniu aktywności telomerazy

w komórkach somatycznych, co przynajmniej w części

tłumaczy jego właściwości supresorowe. Jak niedawno

wykazano, białko menin reguluje procesy transkrypcji

w obrębie zróżnicowanych komórek poprzez wiązanie

i modulację aktywności metylotransferazy histonowej

kompleksu białek jądrowych w kierunku aktywacji wy-

branych genów, do których należą zależne od cyklin

kinazy inhibitorowe p27

Kip1

i p18

Ink4c

[6,7], a także inne

czynniki regulatorowe cyklu komórkowego. W kilku

niedawnych badaniach zasugerowano, że poprzez pro-

mowanie modyfikacji histonu za pomocą wybranych

promotorów genów białko menin promuje podtrzymy-

wanie transkrypcji krytycznych czynników regulatoro-

wych cyklu komórkowego o zasadniczym znaczeniu dla

kontroli wzrostu normalnych komórek endokrynnych.

Odkrycia te sugerują, że białko menin może odgrywać

rolę mediatora podczas czynności supresyjnej poprzez

regulację procesu metylacji histonów w obrębie regio-

nów promotorowych genów HOX i p18

Ink4c

, p27

Kip1

, a być

może także i innych inhibitorów CDK.

Białko MML (mixed-lineage leukemia) jest zmutowaną

metylotransferazą histonową, spotykaną w pewnej gru-

pie ostrych białaczek. Wykazano, że białko supresoro-

we menin jest zasadniczym czynnikiem onkogenetycz-

nym w patogenezie białaczek związanych z MML [8,

9]. Istnieje pewien nieoczekiwany paradoks, dotyczący

interakcji między białkiem menin, które jest produk-

tem białkowym genu supresorowego, i MML, który jest

produktem protoonkogenu. W komórkach hematopo-

etycznych białko menin współdziała (zachowując się

jak zasadniczy kofaktor onkogenny) ze zmutowanym

białkiem MML, odgrywając z nim wspólnie rolę w pa-

togenezie białaczki. W komórkach neuroendokrynnych

dzika odmiana białka menin wchodzi w interakcje

z białkiem MML, by promować ekspresję inhibitorów

antyproliferacyjnych CDK (p18, p27), które odgrywają

prawdopodobnie podstawową rolę w aktywności su-

presorowej menin. Stosując metodę mikropłytkowej

analizy szerokogenowej immunoprecypitacji chroma-

tyny, wykazano ostatnio częstą bliską kolokację biał-

ka menin z kompleksem białkowym, modyfikującym

strukturę chromatyny, i potwierdzono, że może on także

wiązać wiele innych promotorów poprzez alternatyw-

ny mechanizm [10]. Utrata mysiego genu supresorowe-

go Men 1 in vitro przez mysie fibroblasty embrionalne

przyspiesza cykl komórkowy poprzez przejście z fazy

- do fazy S, a in vivo związane allele Men 1 mogą

być wycięte w sposób kontrolowany na pewien czas, co

bezpośrednio wzmacnia proliferację komórek wysepek

trzustkowych [11]. Rola białka menin jako białka supre-

sorowego jest złożona i nie została jak dotąd całkiem

wyjaśniona, pomimo tych ostatnich odkryć.

W obrębie genu MEN 1 opisano ponad 300 niezależ-

nych mutacji (omówionych w pozycji piśmiennictwa nr

12). Dlatego też istnieje prawie tak wiele unikatowych

mutacji, jak wiele jest genetycznie niezależnych rodzin.

Wśród rozmaitych mutacji MEN 1 znajdują się mutacje

nonsensowne, zmieniające sens, zmiany ramki odczytu

i delecje, a także defekty prowadzące do rozdzielenia

RNA. Mutacje są rozrzucone po całej sekwencji kodują-

cej i w obrębie połączeń genów intron-ekson (ryc. 40-1).

Około jedna trzecia spośród opisanych mutacji w obrę-

bie genu MEN 1 prowadzi do przedwczesnego zakoń-

czenia translacji i procesu wydłużania C-końcowego

fragmentu białka menin. W zespole MEN 1 nie stwier-

dzono występowania prostej korelacji genotypowo-fe-

notypowej, chociaż opisano różne odmiany fenotypowe

tej choroby (izolowana nadczynność przytarczyc, częste

występowanie prolaktinoma).

248

Część VIII Chirurgia endokrynologiczna

Obecnie w wyspecjalizowanych ośrodkach możliwe

jest przeprowadzenie badań genetycznych, ale z pew-

nymi ograniczeniami. Wykrycie mutacji wiążącej się

z chorobą w rodzinie, w której już wcześniej zdefinio-

wano specyficzną zmianę genetyczną, jest proste. Na-

tomiast w nowej rodzinie konieczne jest pracochłonne

przebadanie kolejnych sekwencji kodujących połączenia

intron-ekson w celu dokonania oceny wszystkich moż-

liwych mutacji. Z formalnego punktu widzenia zasad-

nicze znaczenie dla wszechstronnego programu badań

genetycznych ma poradnictwo genetyczne i uzyskanie

uświadomionej zgody chorego na potencjalne wykorzy-

stanie wiedzy, pochodzącej z przeprowadzanych badań

genetycznych, w dalszym leczeniu, z zachowaniem za-

strzeżeń, wynikających z prawa do prywatności i prawa

do pełnej informacji medycznej.

Obraz kliniczny i leczenie

Podstawową cechą, która rozwija się zasadniczo

u wszystkich chorych z wrodzoną mutacją MEN 1 jest

hiperkalcemia spowodowana wielogruczołowym roz-

rostem przytarczyc. U chorych mogą także wystąpić

NET trzustki i dwunastnicy, rakowiaki oskrzeli i gra-

sicy, a także gruczolaki przedniego płata przysadki.

U chorych z zespołem MEN 1 występują ponadto

znacznie częściej rakowiaki oskrzeli i grasicy, guzki tar-

czycy, rozrost guzkowy kory nadnerczy, tłuszczaki, wy-

ściółczaki i skórne naczyniowłókniaki. Klinicznie zespół

MEN 1 jest zdefiniowany jako występowanie u chorego

nowotworów w obrębie przynajmniej dwóch docelowo

endokrynnych tkanek (w przytarczycach, wewnątrz-

wydzielniczej części trzustki, przysadce), a rodzinny

zespół MEN 1 jest zdefiniowany poprzez dodatkowe

występowanie przynajmniej jednego typu guza u krew-

nych pierwszego stopnia.

Zespół MEN 1 stwierdza się równie często u męż-

czyzn i u kobiet, co wynika z autosomalnie dominu-

jącego sposobu dziedziczenia. Zespół MEN 1 opisano

w różnych regionach geograficznych i w wielu grupach

etnicznych, nie stwierdzając predylekcji do żadnej z ras.

Gen MEN 1 wykazuje się zasadniczo 100% penetracją,

ale różnym stopniem ekspresji, tak więc każdy z chorych

może prezentować niektóre, ale niekoniecznie wszyst-

kie składowe zespołu. Najczęstszą nieprawidłowością,

występującą w MEN 1, jest wielogruczołowy rozrost

przytarczyc, który zasadniczo ma miejsce u 98–100%

chorych. Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunast-

nicy (cechujące się złośliwym potencjałem) występują

u około 30–80% chorych, a guzy przysadki ujawniają

się klinicznie u około 15–50% chorych. W badaniach

autopsyjnych opisano zmiany patologiczne w obrębie

wszystkich trzech tkanek wewnątrzwydzielniczych

zasadniczo u wszystkich chorych. Guzy endokrynne,

rozwijające się w przebiegu rodzinnej postaci zespołu

MEN 1, w porównaniu z guzami endokrynnymi roz-

wijającymi się sporadycznie charakteryzują się pojawia-

niem się u chorych w młodszym wieku, wieloognisko-

wym zajęciem docelowych tkanek endokrynnych i rów-

noległym rozwojem nowotworów w różnych tkankach

endokrynnych.

Manifestacja kliniczna zespołu u chorych z MEN 1 za-

leży od rodzaju zajętej tkanki endokrynnej, rodzaju pro-

dukowanego w nadmiarze hormonu lub miejscowego

oddziaływania masy guza, a także od skłonności no-

wotworu do złośliwej progresji. W przeszłości najczęst-

szymi dolegliwościami zgłaszanymi przez chorych

były ciężkie dolegliwości wrzodowe lub hipoglikemia,

będące następstwem nadmiaru hormonów. W ostat-

nim czasie główną przyczyną śmiertelności u chorych

z zespołem MEN 1 jest złośliwa progresja nowotworów

neuroendokrynnych trzustki bądź też złośliwych rako-

wiaków klatki piersiowej.

Przytarczyce

Najczęstszą patologią endokrynną (>98% chorych)

w zespole MEN 1 są wielogruczołowe zmiany guzowa-

te przytarczyc. Guzy przytarczyc w zespole MEN 1 są

wynikiem rozrostu klonalnego wskutek inaktywacji

obu alleli genu supresorowego MEN 1, do czego do-

149Ggt

→ct

→a–9

→c–1

→a+1

G156D

Del 11 +1

559insC

*N527X

*210,211delACAG

*307delC

C241R

Q393X

Q349X

*W341X

Y313X

263-266del9

219insA

319delAT

MUTACJE GERMINALNE GENU MEN 1

W471X

464,465delGGCC

Rycina 40-1

Mutacje germinalne w obrębie genu MEN 1 w grupie 25 krewnych. Mutacje są rozmieszczone w obrębie dziewięciu

kodujących eksonów genu. Zaburzenia genetyczne mogą obejmować zmianę sensu, mutację nonsensowną, zmianę ramki od-

czytu lub defekt dzielący RNA, które mogą wystąpić gdziekolwiek w obrębie eksonów kodujących i bezpośrednio otaczających

je sekwencji intronów. Powyżej ryciny przedstawiono pięć defektów dzielących i dwie mutacje zmieniające sens genu MEN 1,

a poniżej ryciny także siedmiu mutacji nonsensownych i sześciu mutacji zmieniających ramkę odczytu. (Za: Mutch MG, Dilley

WG, Sanjurjo F et al: Germline mutations in the multiple endocrine neoplasia type 1 gene: Evidence for frequent splicing defects.

Hum Mutat 13:175-185, 1999).

Rozdział 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej

249

chodzi w następstwie dwóch odrębnych zdarzeń, stąd

też ze ściśle genetycznego punktu widzenia mają

charakter mnogich gruczolaków [13]. Przeciwnie jest

w przypadkach sporadycznej pierwotnej nadczynności

przytarczyc, gdy mniej niż 15% chorych ma chorobę

wielogruczołową. Powiększenie przytarczyc u chorych

z zespołem MEN 1 zwykle ma charakter asymetryczny

(ryc. 40-2), co zawsze stwierdza się w przypadku jed-

norazowej interwencji [13].

Zazwyczaj pierwszą biochemiczną nieprawidłowo-

ścią, wykrywaną u chorych z MEN 1, jest hiperkalcemia,

która może wyprzedzać o kilka lat wystąpienie klinicz-

nych objawów NET trzustki lub gruczolaka przysadki.

Bezobjawową hiperkalcemię stwierdza się u wielu cho-

rych w toku wieloletniej obserwacji. Czasem zdarzają

się kamica nerkowa lub powikłania w zakresie kośćca,

lecz niezbyt często. Zasadniczo nadczynność przytar-

czyc u chorych z MEN 1 ujawnia się we wcześniejszym

wieku i zazwyczaj powoduje łagodniejszą hiperkalce-

mię niż obserwowana u chorych ze sporadyczną po-

stacią pierwotnej nadczynności przytarczyc. Rozpozna-

nie polega na wykazaniu podwyższonego osoczowego

stężenia wapnia z towarzyszącym nieadekwatnie pod-

wyższonym stężeniem parathormonu (PTH). Chorzy

z MEN 1 mają zwykle znacznie podwyższone wyda-

lanie wapnia w 24-godzinnej zbiórce moczu. U cho-

rych z genetycznie potwierdzonym zespołem MEN 1,

przechodzących prospektywne biochemiczne badania

przesiewowe, moment wystąpienia hiperkalcemii wy-

stępuje zazwyczaj między 11 a 14 rokiem życia [14]

(ryc. 40-3).

Celem leczenia operacyjnego nadczynności przytar-

czyc u chorych z zespołem MEN 1 jest osiągnięcie moż-

OSOCZOWE STĘŻENIE WAPNIA A WIEK CHORYCH Z POTWIERDZENIEM GENETYCZNYM

11,5

10,5

9,5

Wiek (lata)

ęż

)

Pacjent 1
Pacjent 2
Pacjent 3
Pacjent 4
Pacjent 5
Pacjent 6

Rycina 40-2

Fotografia czterech przytarczyc, wyciętych chore-

mu z zespołem MEN 1, ułożonych zgodnie z ich lokalizacją na

szyi. Zwraca uwagę asymetria guzów przytarczyc ze znacznie

powiększonymi górnymi przytarczycami i słabiej powiększo-

nymi dolnymi przytarczycami. Przytarczyca lewa dolna była

zlokalizowana w obrębie górnego bieguna grasicy.

Rycina 40-3

Osoczowe stężenia wapnia w zależności od wieku i płci chorych genetycznie obciążonych zespołem MEN 1. Dane

te zbierano prospektywnie po genetycznym potwierdzeniu rozpoznania. Każda krzywa jest oznaczona innym kolorem i dotyczy

innego chorego zgodnie z legendą zamieszczoną w górnym lewym rogu. Osoczowe stężenie wapnia (mg/dl) przedstawiono

w odniesieniu do wieku (lata). Górna granica zakresu referencyjnego dla wapnia została oznaczona linią przerywaną. W tej wy-

selekcjonowanej podgrupie chorych z dodatnim wynikiem badań genetycznych, obserwowanych prospektywnie, ewidentny jest

gwałtowny wzrost stężenia wapnia między dziesiątym a piętnastym rokiem życia. (Za: Lairmore TC, Piersall LD, DeBenedetti

MK et al.: Clinical genetic testing and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 [MEN1].

Ann Surg 239:637-647, 2004).

250

Część VIII Chirurgia endokrynologiczna

liwie najniższego odsetka nawrotowej hiperkalcemii

przy jednoczesnej minimalizacja ryzyka wystąpienia

utrwalonej niedoczynności przytarczyc. Ze względu na

to, że chorzy z MEN 1 mają chorobę wielogruczołową,

w grupie tej obserwuje się znacząco wyższy odsetek

nawrotowej i przetrwałej nadczynności przytarczyc

po paratyreoidektomii niż u chorych ze sporadycz-

ną pierwotną nadczynnością przytarczyc. Do ostatnio

akceptowanych zabiegów operacyjnych u chorych

z MEN 1 zalicza się albo subtotalną paratyreoidekto-

mię (usunięcie 3 i pół przytarczycy) z pozostawieniem

remnantu przytarczycy na szyi, albo całkowitą paraty-

reoidektomię (wycięcie całkowite wszystkich czterech

przytarczyc) z autotransplantacją tkanki przytarczyc

do mięśni przedramienia. Konieczne jest także wyko-

nanie tymektomii z dostępu szyjnego ze względu na

możliwość ektopowej lokalizacji tkanki przytarczyco-

wej lub obecność dodatkowej przytarczycy w jednym

z górnych biegunów grasicy. Generalnie u chorych

z MEN 1 przed pierwszym zabiegiem operacyjnym

nie ma potrzeby wykonywania przedoperacyjnych

badań obrazowych, ponieważ właściwe ich leczenie

i tak polega na wykonaniu obustronnej eksploracji

szyi ze śródoperacyjną identyfikacją wszystkich czte-

rech przytarczyc. Nieinwazyjne badania lokalizacyjne,

takie jak scyntygrafia przytarczyc i badanie USG szyi,

są natomiast pomocne w lokalizacji przytarczyc przed

zabiegiem reoperacji.

Wciąż trwa dyskusja na temat optymalnego zabiegu

operacyjnego w zakresie przytarczyc u chorych z ze-

społem MEN 1. W okresie do 5 lat po zabiegu odse-

tek nawrotowej nadczynności przytarczyc u chorych

z chorobą wielogruczołową w przebiegu MEN 1 wy-

nosi od 30–40%, co odzwierciedla genetyczne podło-

że predyspozycji, wynikającej z istnienia „pierwszego

uderzenia” w każdej komórce przytarczyc. Potencjalną

zaletą całkowitej paratyreoidektomii i heterotropowej

autotransplantacji do przedramienia jest możliwość ła-

twiejszego leczenia nawrotowej nadczynności przytar-

czyc, jeżeli dojdzie do jej wystąpienia, poprzez wycięcie

przeszczepionej tkanki, co można zrobić w znieczule-

niu miejscowym (unikając ewentualnych powikłań po-

wtórnej operacji w obrębie szyi). Subtotalna resekcja

– jak uważa wielu autorów – prowadzi do podobnych

wyników bez narażania się na ryzyko utrwalonej hi-

pokalcemii w przypadku niewydolności autoprzesz-

czepu [15, 16]. W ostatnim czasie oba sposoby leczenia

dają zasadniczo takie same rezultaty, a odpowiedź na

pytanie, która z technik jest lepsza, będzie możliwa

po uzyskaniu wyników prospektywnych badań z ran-

domizacją. Późna transplantacja autologicznej tkanki

przytarczyc, poddanej krioprezerwacji, zmniejsza od-

setek chorych z przetrwałą pooperacyjną hipokalce-

mią po obu wyżej omówionych zabiegach. W jednym

z ostatnich badań [17] w około 60% przypadków au-

toprzeszczepione tkanki krioprezerwowanych przy-

tarczyc wykazywały cechy żywotności przeszczepu

w badaniu gradientu żylnego stężenia PTH między

ramieniem po stronie przeszczepu i stronie przeciw-

nej, a w 40% przypadków autoprzeszczepy zapewnia-

ły wystarczającą suplementację.

Trzustka i dwunastnica

Drugą co do częstości składową zespołu MEN 1 są

NET dwunastnicy i trzustki. U 30–80% (w zależności

od metodyki badania) chorych z MEN 1 rozwijają się

klinicznie jawne guzy. Guzy te, razem z rakowiakami

wewnątrz klatki piersiowej, niosą ze sobą istotny poten-

cjał złośliwości i odpowiadają za większość powikłań

i śmiertelność u chorych z MEN 1. Zmiany patologiczne

są zazwyczaj wieloogniskowe, a rozlany rozrost komó-

rek wysepek trzustkowych i tworzenie mikrogruczola-

ków mogą następować w obszarach trzustki odległych

od makroskopowo widocznego guza. Guzy gastrino-

ma często występują w obrębie ściany dwunastnicy lub

w okolicy pozatrzustkowej. Guzy okolicy głowy trzust-

ki i dwunastnicy u chorych z MEN 1 powodują objawy,

wynikające albo z ich nadmiernej czynności wydziel-

niczej, albo z efektu masy guza, i cechują się dużym

potencjałem złośliwienia.

U chorych z MEN 1 najczęściej występują nieczynne

hormonalnie NET trzustki oraz NET wydzielające poli-

peptyd trzustkowy. Najczęstszym czynnym hormonalnie

guzem NET u chorych z MEN 1 jest gastrinoma. Do

objawów stwierdzanych u chorych z hipergastryne-

mią lub zespołem Zollingera-Ellisona (ZES) należą bóle

w nadbrzuszu, zapalenie refluksowe przełyku, biegun-

ka wydzielnicza i utrata masy ciała. W obecnych cza-

sach, kiedy w leczeniu rozpowszechnione są inhibitory

pompy protonowej, czynna postać choroby wrzodowej

jest stwierdzana w chwili rozpoznania u około 20% cho-

rych. Czasami chorzy mogą doświadczać ciężkiej skazy

wrzodowej, a także zwężenia lub perforacji przełyku,

spowodowanego zapaleniem refluksowym. Rozpozna-

nie gastrinoma polega na wykazaniu hipersekrecji kwa-

su żołądkowego (>15 mEg/l u nieoperowanych chorych,

lub >5 mEq/l u chorych po przebytym leczeniu opera-

cyjnym choroby wrzodowej) w powiązaniu z podwyż-

szonym osoczowym stężeniem gastryny na czczo (>100

pg/ml). Rozpoznanie może potwierdzić nieprawidłowy

wynik testu z sekretyną.

Guzy gastrinoma, rozwijające się u chorych z MEN

1, są zazwyczaj złośliwe (około 80%), co potwierdza-

ją przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych bądź

przerzuty odległe. Dawniej uważano, że gastrinoma

lokalizują się głównie w obrębie głowy trzustki w re-

jonie tzw. trójkąta gastrinoma. Nowsze dane sugerują,

że gastrinoma u chorych z MEN 1 występują częściej

w ścianie dwunastnicy [18,19] (ryc. 40-4). Ze względu

na małą wielkość gastrinoma mogą nie zostać zlokali-

zowane w przedoperacyjnych badaniach obrazowych,

takich jak tomografia komputerowa (TK) i angiogra-

fia. Gastrinoma w obrębie ściany dwunastnicy i gło-

wy trzustki bywają z powodzeniem lokalizowane za

pomocą ultrasonografii endoskopowej. Istnieją kontro-

wersje co do możliwości rozwoju gastrinoma pierwot-

nie w obrębie węzłów chłonnych. Chociaż niekiedy

uzyskiwano biochemiczne wyleczenie po wycięciu

gastrinoma w lokalizacji węzłowej [20], to nie ma ja-

sności, czy nie są to przypadki ukrytego i niezlokali-

zowanego ogniska pierwotnego gastrinoma w obrębie

trzustki lub ściany dwunastnicy z przerzutami do wę-

złów chłonnych.

Rozdział 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej

251