NIESTERYDOWE LEKI

PRZECIWZAPALNE (NSAIDs

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował prof. dr hab. Marcin Świtała

Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (ćw.7a/2012)

Podział NSAIDs

Ze względu na budowę chemiczną leki należące do grupy
NSAIDs dzieli się na trzy grupy :

pochodne kwasów karboksylowych,

pochodne kwasów enolowych oraz

leki nie posiadające struktury kwasowej

Do leków o strukturze kwasów karboksylowych należą:

pochodne kwasu salicylowego

używane w lecznictwie weterynaryjnym : kwas acetylosalicylowy ,
salicylan sodowy oraz używane w lecznictwie człowieka: diflunisan i
benorylat

pochodne kwasu propionowego

używane w lecznictwie weterynaryjnym : karprofen, ketoprofen,
wedaprofen naproksen, oraz używane w lecznictwie człowieka: ibuprofen,
flurbiprofen, fenbufen

pochodne kwasu fenamowego (tzw fenamaty)

używane w lecznictwie weterynaryjnym : kwas meklofenamowy, kwas
tolfenamowy oraz używany w lecznictwie człowieka: kwas mefenamowy

pochodne kwasu aminonikotynowego

używany w lecznictwie weterynaryjnym - fluniksina

pochodne kwasu octowego używane używane w lecznictwie weterynaryjnym
: etodolak, w lecznictwie człowieka: indometacyna, sulindak, tolmetin

Do leków o strukturze kwasów enolowych należą:

pirazolony używane w lecznictwie weterynaryjnym – fenylobutazon
i metamizol

oksykamy używany w lecznictwie weterynaryjnym meloksikam

używany w lecznictwie człowieka: piroksikam

Koksyby firokoksyb, rofekoksyb, derakoksyb, tepoksalin

Do leków nie posiadających struktury kwasowej należą:

pochodne aniliny używane w lecznictwie człowieka: paracetamol i
fenacetyna

Pochodne kwasu salicylowego

używane w lecznictwie weterynaryjnym :

kwas acetylosalicylowy , salicylan sodowy

oraz używane w lecznictwie człowieka: diflunisan i benorylat

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

Półokres eliminacji

(godz.)

Kwas acetylosalicylowy

bydło

100 p.o. {12}

0,5 p.o. (cielęta),

3,7 i.v.

pies

10 p.o. {8-12}

8,5

kot

10 p.o. {48}

22-45

Kwas acetylosalicylowy- przeznaczenie dawkowanie i półokres

eliminacji (t1/2)

pochodne kwasu propionowego

używane w lecznictwie weterynaryjnym :

ketoprofen, karprofen, wedaprofen, naproksen,

oraz używane w lecznictwie człowieka: ibuprofen, flurbiprofen, fenbufen

N

COOH

CH

3

H

Karprofen

CH

3

COOH

O

Ketoprofen

CH

3

COOH

H

3

CO

Naproksen

CH

3

COOH

CH

3

H

3

C

Ibuprofen

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

Półokres eliminacji

(godz.)

ketoprofen

koń

2,2 i.v.{24}

0.9

bydło

3 i.v.{24}

3-5

pies

1-2

i.v.

{24}

1,6

kot

1-2

s.c.

{24}

karprofen

koń

0,7 i.v.{24}

22

bydło

niestosowany

30-40

pies

2-4 i.v., p.o.{24}

8-12

wedaprofen

pies

0,5 p.o. .{24}

10-13

naproksen

koń

10 p.o. {12}

5

świnia

Nie stosowany

5

pies

2-5 p.o. {24}

35-74

Poch. kwasu propionowego - przeznaczenie dawkowanie i półokres

eliminacji (t1/2)

pochodne kwasu fenamowego (tzw. fenamaty)

używane w lecznictwie weterynaryjnym :

kwas tolfenamowy, kwas meklofenamowy,

oraz używany w lecznictwie człowieka: kwas mefenamowy

N

H

Cl

CH

3

Cl

COOH

Kwas meklofenamowy

N

H

CH

3

Cl

COOH

Kwas tolfenamowy

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

Półokres eliminacji

(godz.)

Kwas tolfenamowy

koń

nie stosowany

7,3

bydło

2 i.v.{24}

11,3

świnia

nie stosowany

3,1

pies

4 p.o. i s.c.{24}

5,3

kot

4 p.o. i s.c.{24}

10,8

Kwas meklofenamowy

koń

2,2 p.o.{24}

1 - 8

pies

1,1 p.o.{24}

Fenamaty - przeznaczenie dawkowanie i

półokres eliminacji (t1/2)

pochodne kwasu aminonikotynowego

używany w lecznictwie weterynaryjnym -
fluniksyna (megluminian)

N

N

H

CH

3

CH

3

COOH

Fluniksyna

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

Półokres eliminacji

(godz.)

Fluniksyna

koń

1,1 i.v. i p.o. {24}

1.6 -2,1

bydło

2,2 i.v. {8 -12}

8

pies

1,0 p.o. {8 -12}

3,7

pochodne kwasu octowego

używane w lecznictwie weterynaryjnym : etodolak,

w lecznictwie człowieka: indometacyna, sulindak, tolmetin

O

N

H

COOH

CH

3

H

3

C

Etodolak

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

Półokres eliminacji

(godz.)

Etodolak

pies

10 -15 p.o. {24}

14

N

CH

3

Cl

O

H

3

CO

COOH

Indometacyna

oksykamy

używany w lecznictwie
weterynaryjnym meloksikam

używany głównie w lecznictwie
człowieka: piroksikam

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

Półokres eliminacji

(godz.)

meloksikam

koń

nie stosowany

3

bydło

nie stosowany

13

świnia

nie stosowany

4

pies

0,1-0,2 p.o. {24}

12-13

kot

4 p.o. i s.c.{24}

10,8

piroksicam

pies

0,3 p.o.{24}

kot

0,3 p.o.{24}

O

O

S

N

O

CH

3

OH

S

N

CH

3

Meloksikam

Piroksikam

O

O

S

N

O

CH

3

OH

N

N

H

Pirazolony

używane w lecznictwie
weterynaryjnym –
fenylobutazon i metamizol

N

N

H

3

C

O

O

Fenylobutazon

Metamizol

N

N

N

Na O

3

S

O

CH

3

H

3

C

H

3

C

.H

2

O

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

Półokres eliminacji

(godz.)

fenylobutazon

koń

2,2 – 4,4 p.o. {12h}

4,5 - 8

bydło

2,2 – 4,4 i.v. {12h}

36 - 55

świnia

nie stosowany

2 -6

pies

nie powinien być

stosowany

2,5 -6

Koksyby
używane w weterynarii to firokoksib, derakoksib oraz tepoksalin,

W lecznictwie człowieka stosuje się m.in. celekoksib i rofekoksib.

O

O

O

S

O

O

CH

3

Firokoksyb

N

O

H

3

C

S

N

CHF

2

F

O

O

H

2

N

Derakoksyb

N

N

CH

2

CH

2

C

O

O

H

3

C

Cl

N

CH

3

OH

Tepoksalin

lek

gatunek

dawka jednorazowa

mg/kg { interwał }

okres półtrwania

(godz.)

derakoksyb

pies

3 – 4 p.o. {24h)

3

firokoksyb

pies

5 p.o. {24h}

7,8

tepoksalin

pies

10-20 p.o. {24}

2

kot

10 p.o. {24}

4,7

robenakoksyb

kot

1-2,5 p.o. {24}

pies

1-2 p.o. {24}

OH

O

NH

F

F

F

F

robenakoxib

Mechanizm farmakologicznego działania NSAIDs

Mechanizm przeciwzapalnego, przeciwbólowego
i przeciwgorączkowego przeciwzakrzepowego
działania NSAIDs związany jest hamowaniem
syntezy prostanoidów (zwłaszcza zaś prostaglan-

dyn E

2

i D

2

i tromboksanu.

- rozszerzanie naczyń krwionośnych sprzyjające zwolnieniu
przepływu krwi oraz powstawaniu obrzęku

- stymulację uwalniania IL-1 (endogennego pirogenu),

- bezpośredni udział w stymulacji ośrodka termoregulacji w
warunkach gorączki (PGE

2

),

- obniżanie progu pobudliwości nocyceptorów (dla działań
substancji bólowych takich jak bradykinina),

- ułatwianie przewodzenia impulsu bólowego w rdzeniu
kręgowym i rdzeniu przedłużonym.

Prostaglandyny działają prozapalnie poprzez :

NSAIDs hamując syntezę prostaglandyn
przeciwdziałają ich efektom prozapalnym.

Mechanizm farmakologicznego działania NSAIDs

Miejscem działa-
nia NSAIDs jest
cyklooksygenaza
(COX)

uszkodzenie komórki

fosfolipidy

Fosfolipipaza

(hamowana przez glikortykoidy)

kwas arachidowy

Cyklooksygenaza

(hamowana przez

NSAIDs)

Lipooksygenaza
(hamowana przez
tepoksalin)

prostaglandyny

leukotrieny

Działania farmakologiczne NSAIDs

NSAIDs wywołują trzy główne efekty farmakologiczne
wynikające z zahamowania syntezy prostanoidów :

- Działanie przeciwzapalne związane ze spadkiem syntezy
czynników rozszerzająch naczynia (PDE

2

i PGI

2

), co prowadzi do

zmniejszenia przekrwienia (vasodilatatio) i pośrednio do
zmniejszenia obrzęku (oedema). NSAIDs nie ograniczają jednak
gromadzenia się komórek w ognisku zapalnym.-

Działanie przeciwbólowe wynikające ze
zmniejszenia wrażliwości nocyceptorowych zakończeń
nerwowych na działanie takich mediatorów stanu
zapalnego jak bradykinina czy serotonina

- Działanie przeciwgorączkowe w podwzgórzowym
ośrodku termoregulacji wywołane spadkiem syntezy
prostaglandyny PGE

2,

która stymulowana jest podczas

gorączki przez endogenny pirogen (interleukina-1)

Działania NSAIDs niezwiązane z wpływem na COX

1. Stabilizacja błon komórkowych będący wynikiem
bezpośredniego wpływu leków na warstwy lipidowe prowadzącego
do zmiany ich lepkości lub oddziaływania na białka błonowe

2.Inaktywacja wielu funkcji neutrofilów związana z wpływem na
ich błony prowadząca do spadku zdolności adhezji, migracji i
procesów generowania nadtlenków.

3. Niektóre NSAIDs hamują aktywność fosfodiesterazy - wysoki
cAMP stabilizuje błony, także lizosomalne i redukuje uwalnianie
szeregu enzymów w ognisku zapalnym.

4. Hamują w ognisku zapalnym uwalnianie niektórych enzymów -
kolagenazy, elastazy, hialuronidazy, beta-glukuronidazy.

5. Być może pełnią rolę zmiataczy rodników nadtlenkowych, oraz
blokerów wiązań receptorów dla prostaglandyn.

Działanie niepożądane

1. Uszkadzający wpływ na błonę śluzową żołądka (podrażnienie,

krwawienia, owrzodzenia) oraz jelit (zaburzenia w wydzielaniu śluzu)

Efektem tego działania mogą być następujące objawy: brak łaknenia,

nudności, dyspepsja, wymioty, czasem biegunki lub zaparcia.

Działanie to jest wywołane zahamowaniem syntezy prostaglandyn (PG)

w błonie śluzowej żołądka lub jelit, które biorą udział w hamowaniu

sekrecji kwasu żołądkowego i stymulują wydzielanie śluzu PG w błonie

śluzowej p. pokarmowego pełnią zatem rolę ochronną.

Reakcje te stwierdzano u zwierząt po podaniu salicylanów, pirazolonów,

indometacyny, kw. meklofenamowego i mefenamowego, naproksenu

2. Uszkadzający wpływ na funkcje szpiku (głównie pirazolony)

czego efektem może być leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

U zwierząt objawy takie obserwowano po podaniu fenylobutazonu

3. Uszkadzający wpływ na funkcje nerek w postaci:

- ostrej niewydolności nerek wywołanej brakiem PGE

2

, która rozszerzając

naczynia nerkowe kompensuje działanie czynników zwężających naczynia

np. angiotensyny (zaburzenie to grozi głównie zwierzętom z chorobami , w

których występuje zmniejszenie objętości wody w łożysku naczyniowym np.

podczas marskości wątroby, uszkodzeń nerek, niedomogi sercowej) .

U zwierząt niedomogę tą wykazano po stosowaniu pochodnych pirazolonu.

- lub przewlekłej nefropatii stwierdzanej tylko u ludzi nadużywających

NSAIDs zwłaszcza paracetamolu.

4. Uszkodzenie funkcji wątroby - wyrażone np. hypoproteinemią.

Efekt taki obserwowano po podaniu kw. meklofenamowego u koni

5. Obniżenie krzepliwości krwi - występujący po aspirynie w wyniku

zahamowania produkcji tromboksanu przez płytki krwi

6. Methemoglobinemia - pochodne aniliny – np. paracetamol u kotów

7. Reakcje skórne o charakterze uczuleniowym - pokrzywki, wysypki,

rzadko obserwowane u zwierząt reakcje fotouczuleniowe -

U niektórych gatunków zwierząt działania niepożądane określonych leków z
grupy NSAIDs wykazują tak duże nasilenie, że ich zastosowanie u
zagrożonego gatunku jest przeciwskazane np. zastosowanie paracetamolu u
kotów.

Najgroźniejsze działania niepożadane NSAIDs związane są z
uszkodzeniem błony śluzowej żołądka i nerek zwłaszcza
przy długich terapiach.

Wynikają one z hamowania nie tylko COX-2 ale także
aktywności konstytucyjnej COX-1, odpowiedzialnej za
syntezę prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i w
nerkach, gdzie spełniają one rolę ochronną.

Od lat poszukuje się NSAIDs o dużej selektywności w
stosunku do COX-2 z nadzieją uzyskania leków
bezpiecznych pozbawionych tych działań niepożądanych.

Z tego punktu widzenia ważny jest podział o charakterze
farmakodynamicznym uwzlędniający powinowactwo do dwóch
izoform cyklooksygenazy (COX)

- konstytucyjnej (COX1) i

- indukowanej (COX2).

Za kryterium w tym podziale przyjęto aktywność inhibicyjną
analizowanych leków wyrażoną jako wartość stężenia hamującego
IC

80

(mcM) wobec obu izoform tego enzymu.

Kryterium oceny jest wartość stosunku aktywności leku wobec
COX2/COX1 .

Vane i Botting badając aktywność inhibicyjną NSAIDs na komórkach
człowieka przyjęli za:

leki względnie selektywne w stosunku do COX1 - wartość

stosunku powyżej 50 (przykłady : kwas acetylosalicylowy –166;
indometacyna –60; sulindac –100; piroxicam – 250)

leki mało selektywne wobec COX1 - wartość stosunku 2-50

( przykłady: ibuprofen –15; paracetamol -7,5)

leki o zbliżonej aktywności wobec obu izoform - wartość

stosunku 0,5-2 (przykłady: naproksen -0,6; flurbiprofen -1,3; diclofenac -
0,7)

leki o selektywnej aktywności wobec COX2 – wartość stosunku

poniżej 0,01 nimesulid (0,018) oraz nowa grupa tzw koksybów –
celokoksyb, rofekoksyb i derakoksyb)

Derakoksyb wprowadzony został w USA do lecznictwa weterynaryjnego
i jest przeznaczony dla psów (preparat DERAMAXX)

Farmakokinetyka NSAIDs

Budowa chemiczna

NSAIDs są zazwyczaj słabymi kwasami, co ułatwia
ich wchłanianie w żołądku

Część NSAIDs ma chiralną strukturę (izomeria
optyczna) i jest racematami. S- enancjomery są
najczęściej znacznie aktywniejsze farmakologicznie w
porównaniu z R-racematami

R-enancjomery niektórych profenów mogą być meta-
bolicznie konwertowane w S-enacjomery (np.
karprofen u konia, u psa-reakcja ta nie zachodzi.)

Wchłanianie

Większość NSAIDs bardzo dobrze
wchłania się w żołądku i w jelicie cienkim

Na wchłanianie to ma wpływ

• wartość pH, (gatunek zwierzęcia)

• obecność karmy

• zmiany chorobowe błony śluzowej

• stężenie leku

Farmakokinetyka NSAIDs

Dystrybucja

NSAIDS są rozmieszczane pozakomórkowo.
Wartość współczynnika pozornej objętości
dystrybucji jest niska (poniżej jedność)

Lokalnie może wzrastać stężenie leku jeżeli pH
środowiska jest niskie tak jak np. w ognisku
zapalnym

Farmakokinetyka NSAIDs

Wiazanie z białkami

Większość NSAIDs wiąże się z albuminami w
bardzo wysokim stopniu powyżej 85%. Niższy
stopień wiązania wykazują salicylany (ok. 50%)
i metamizol.

Czynna farmakologicznie jest tylko frakcja
wolna.

Z własnością tą związane jest wiele interakcji
między lekami, które również wiążą się z
albuminami.

Farmakokinetyka NSAIDs

Metabolizm

Metabolizm większości NSAIDs zachodzi w hepatocytach
przy udziale monooksydaz o mieszanej funkcji.

W wyniku procesów I fazy powstają najczęściej nieaktywne
metabolity. Jedynie w przemianach aspiryny i
fenylobutazonu powstają metabolity, które wykazują
działanie farmakologiczne

W procesach II fazy dochodzi do koniugacji leku i jego
metabolitu z kwasami; glukuronowym, octowym,
siarkowym i niektórymi aminokwasami . Istnieją duże
różnice międzygatunkowe w procesach II fazy.

Farmakokinetyka NSAIDs

Interakcje NSAIDs z innymi lekami

NSAIDs potęgują działanie wielu leków poprzez ich
wypieranie z połączeń białkowych w osoczu zwiększając
stężenie ich wolnej frakcji.

Hamują lub potęgują działania innych leków poprzez wpływ
na ich metabolizm w wątrobie

Przegląd niesterydowych leków przeciwzapalnych .

salicylany - kwas acetylosalicylowy , salicylan sodowy

poch. kw. propionowego: karprofen, ketoprofen, wedaprofen,
naproksen,

poch. kw. fenamowego: kwas meklofenamowy, kwas tolfenamowy

poch. kw. aminonikotynowego: fluniksin

poch. kw. octowego: etodolak,

pirazolony: fenylobutazon i metamizol

oksykamy: meloksikam

koksyby: firokoksyb, robenakoksyb, derakoksyb, tepoksalin

poch. aniliny: paracetamol