CANCIDAS

®

(Kaspofungina, MSD)

w infekcjach grzybiczych

Slide 1

® Zastrzeżona nazwa handlowa Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

Najnowsze dane klinicze

Inwazyjne Infekcje Grzybicze

Slide 2

Inwazyjne Infekcje Grzybicze

Badania kliniczne w zakażeniach

Aspergillus i Candida

Slide 3

Wprowadzenie

Grzybice inwazyjne stanowią coraz większy problem:

Aspergilloza

• Częstość infekcji grzybiczych dramatycznie rośnie

– Wzrost ilości chorych z zaburzoną odpornością
– Wzrost liczby inwazyjnych procedur medycznych

• Aspergillus jest drugim najczęstszym grzybiczym

Slide 4

• Aspergillus jest drugim najczęstszym grzybiczym

patogenem po Candida

• U pacjentów z zaburzeniami odporności dochodzi do

90% śmiertelności

Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343–500; Denning DW Clin
Infect Dis

1998;26:781–805; Andriole VT Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19–36; Lin S-J i wsp. Clin Infect Dis 2001;32:358–366; Paterson DL,

Singh N Medicine (Baltimore) 1999;78:123–138.

Grzybice inwazyjne stanowią coraz większy problem:

Kandydoza

• Wzrastająca liczba ciężkich infekcji
• Inwazyjne zakażenia Candida

– Są czwartą najczęstszą przyczyną posocznic w Stanach

Zjednoczonych*

Slide 5

*W 3 letnim badaniu(1995–1998) w 49 szpitalach w Stanach Zjednoczonych.

Na podstawie Edmond MB i wsp. Clin Infect Dis 1999;29:239–244; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162;
Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517–1521.

Koagulazoujemne staphylokoki

3908

31.9

Staphylococcus aureus

1928

15.7

Enterokoki

1354

11.1

Candida species

934

7.6

Patogen

l. przypadków

Częstość (%)

Inwazyjne grzybice:

Pacjenci wysokiego ryzyka

Potencjalne czynniki ryzyka to:

Bez neutropenii:
• Ostra niewydolność nerek
• Żywienie pozajelitowe
• Leki przeciw beztlenowcom

Z neutropenią
• Nowotwory złośliwe
• Przeszczepy
• Antybiotykoterapia o szerokim

Slide 6

National Epidemiology of Mycosis Survey (NEMIS) było prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w 6
ośrodkach w Stanach Zjednoczonych w latach 1993–1995 w celu oceny czynników ryzyka wystąpienia innfekcji krwi grzybami
Candida (CBSIs) w grupie pacjentów przebywających w chirurgicznych i neonatologicznych oddziałach intensywnej terapii >48 h.
Wsród 4276 pacjentów, stwierdzono 42 tego typu infekcje..

Na podstawie Blumberg HM i wsp., and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177–186; Garber G Drugs 2001;
61(suppl 1):1–12.

• Leki przeciw beztlenowcom
• Wcześniejsze użycie wankomycyny
• Stosowanie lipidów
• Niedawny zabieg operacyjny
• Utrzymywanie trójdrożnych

cewników dożylnych

• Antybiotykoterapia o szerokim

spektrum

• Wcześniejsze użycie

wankomycyny

• Zaburzenia odporności
• Zabiegi operacyjne
• Stosowanie cewników dożylnych

Inwazyjne grzybice:

Obecne mo

żliwości leczenia

• Amphoterycyna B

– „Złoty standard” skuteczności
– Szeroki wachlarz ostrych i przewlekłych objawów ubocznych

w tym nefrotoksyczność, także przy postaciach lipidowych

• Azole

– Starsze: Niewystarczająca skuteczność w infekcjach Aspergillus

Slide 7

– Starsze: Niewystarczająca skuteczność w infekcjach Aspergillus
– Nowsze triazole: Kliniczna skuteczność w infekcjach Aspergillus
– Wzrastająca oporność w kandydozach spowodowanych

gatunkami non-albicans

– Liczne interakcje lekowe związane z cytochromem P450

Na podstawie Deray G J Antimicrob Chemother 2002;49(suppl S1):37–41; Cannon JP, Garey KW, Danziger LH Pharmacotherapy
2001;21(9):1107–1114; White MH i wsp. Clin Infect Dis 1998;27(2):296–302; Walsh TJ i wsp. Antimicrob Agents Chemother
2001;45(12):3487–3496; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343–
500; Denning DW i wsp. Clin Infect Dis 2002;34:563–571; Bates DW i wsp. Clin Infect Dis 2001;32:686–693; Graybill JR Int J Clin
Pract

2001;55:633–638; Groll AH, Walsh TJ Swiss Med Wkly 2002;132:303–311.

Mechanizmy działania współczesnych

leków przeciwgrzybiczych

Slide 8

leków przeciwgrzybiczych

Mechanizm działania:

Amphoterycyna B

• Łączy się z ergosterolem błony komórkowej grzybów

powodując zmiany jej przepuszczalnośći i wypływ
elementów komórkowych na zewnątrz komórki

• Komórki ssaków również zawierają sterole w błonach

Slide 9

• Komórki ssaków również zawierają sterole w błonach

komórkowych

• Sugeruje się, że ten niszczący mechanizm działania nie

omija komórek ludzkich

Na podstawie Fungizone

®

Intravenous Package Insert. Apothecon

®

(A Bristol-Myers Squibb Company), April 1998; Stevens DA,

Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill
Livingstone, 2000:448–459; Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162.

Mechanizm działania:

Azole

• Hamują CYP450 3A zależną C14-alfa-demetylazę

powodując

– Zmniejszenie zawartości ergosterolu
– Nagromadzenie toksycznych steroli
– Zniszczenie błony cytoplazmatycznej

Slide 10

– Zniszczenie błony cytoplazmatycznej

CYP450=cytochrome P-450

Na podstawie Harari S Drugs 1999;58:621–631; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and
Practice of Infectious Diseases.

5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459; Andriole VT J Antimicrob Chemother

1999;44:151–162; Andriole VT Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19–36.

Mechanizm działania:

Kaspofungina

• Kaspofungina jest pierwszym lekiem nowej klasy,

inhibitorów syntezy glikanu, zwanych również
echinokandynami

• Inhibitory syntezy glikanu mają unikatowy mechanizm

Slide 11

• Inhibitory syntezy glikanu mają unikatowy mechanizm

działania, który zapewnia skuteczność i bezpieczeństwo

Na podstawie Marco F i wsp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37; Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343–500; Graybill JR i wsp.
Antimicrob Agents Chemother

1997;41:1775–1777; Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458.

Mechanizm działania:

Kaspofungina (c.d.)

• Beta (1,3)-D-glikan jest podstawą spójności ściany komórkowej

wielu grzybów,w tym Aspergillus i Candida spp.

• Kaspofungina wybiórczo hamuje syntezę beta (1-3)-D-glikanu,

uszkadzając w ten sposób integralność ściany komórkowej

Slide 12

• W rezultacie ściana komórkowa staje się przepuszczalna i pod

nieobecność czynników osmotycznych, dochodzi do lizy komórki

• Synteza Beta (1-3)-D-glikanu nie zachodzi w komórkach ludzkich

Na podstawie Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458; Tkacz JS. In: Emerging Targets in Antibacterial and
Antifungal Chemotherapy

. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523.

Miejsce uchwytu niektórych leków
przeciwgrzybiczych

Błona
komórkowa

Polieny
Azole

Slide 13

Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Graybill JR i wsp. Antimicrob Agents Chemother
1997;41:1775–1777; Groll AH, Walsh TJ Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545–1558.

Ściana komórkowa

Inhibitory syntezy

glikanu
(echinokandyny)

lek

Punkt

uchwytu

działanie

Implikacje kliniczne

Amphoterycyna B

Błona

Łączenie z ergosterolem –

śmierć komórki

Silna aktywność o szerokim
spektrum

Azole

Błona

Hamowanie enzymów
CYP450

Aktywność w spektrum o
różnej sile

Mechanizm działania współczesnych leków
i ich wpływ na skuteczno

ść

Slide 14

CYP450
odpowiedzialnych za syntezę
ergosterolu; zniszczenie
błony cytoplazmatycznej

różnej sile

Kaspofungina

Ściana

Hamuje syntezę glikanu,
niszczy ścianę komórkową

Szerokie spektrum,
potencjalne możliwości w
leczeniu skojarzonym

Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s
Principles and Practice of Infectious Diseases.

5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448–459; Graybill JR i wsp.

Antimicrob Agents Chemother

1997;41:1775–1777; Franzot SP, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331–336.

Mechanizmy działania współczesnych leków
i ich wpływ na tolerancj

ę

• Aktywność amfoterycyny B w stosunku do komórkek

grzybów i ludzi może być przyczyną poważnej
toksyczności w tym nefrotoksyczności

• Słabszy efekt działania w komórkach ludzi niż grzybów

Slide 15

• Słabszy efekt działania w komórkach ludzi niż grzybów

powoduje dobrą tolerancję azoli i triazoli

• Wyjątkowy, wybiórczy mechanizm działania kaspofunginy

odpowiada za niewielką toksyczność leku

Na podstawie Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343–500; Sawaya BP i wsp. J Am Soc Nephrol 1995;6:154–164; Tkacz JS
In: Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523;
Marco F i wsp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37.

Aktywność Kaspofunginy In Vitro

Slide 16

Aktywność Kaspofunginy In Vitro

Kaspofungina: zakres działania in vitro
obejmuje Aspergillus spp.

• Potencjalne działanie in vitro obejmuje wiele grzybów

strzępkowych i drożdżaków, w tym Aspergillus spp.

– Aspergillus fumigatus
– Aspergillus flavus
– Aspergillus niger

Slide 17

– Aspergillus niger
– Aspergillus nidulans
– Aspergillus terreus
– Aspergillus candidus

Na podstawie Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458.

Candida albicans
Candida dubliniensis
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida kefyr
Candida krusei

Candida lipolytica
Candida lusitaniae
Candida parapsilosis
Candida rugosa
Candida tropicalis

Kaspofungina : zakres działania in vitro
obejmuje Candida spp.

Slide 18

• Kaspofungina jest aktywna w stosunku do szczepów Candida z

pierwotną lub wtórną opornością na fluconazol, amfoterycynę B lub
flucytozynę z uwagi inny mechanizm działania

Candida krusei

Kaspofungina - Badania kliniczne

Slide 19

Kaspofungina - Badania kliniczne

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Cel

• Porównać odsetek pacjentów z gorączką i neutropenią,

którzy pozytywnie odpowiedzieli na leczenie
kaspofunginą lub liposomalną amfoterycycną B

Slide 20

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

• Wieloośrodkowe, randomizowane, z podwójnie ślepą próbą.

• Kaspofungina 50 mg/dobę (po 70 mg 1dnia) lub

L-AMB 3 mg/kg/dobę

• Komisja Bezpieczeństwa Danych i Monitoringu kontrolowała

zbieranie danych

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Rodzaj badania

Slide 21

zbieranie danych

• Dodatkowy Komitet do oceny infekcji grzybiczej podstawowej i

wtórnej

L-AMB=liposomalna amfoterycyna B

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

• Kryteria włączenia:

– Wiek >16 lat
– Chemioterapia ostrej białaczki, chłoniaka lub innych nowotworów

złośliwych lub przeszczep szpiku albo komórek pnia

– Neutropenia (ANC <500 µl) przez ≥4 dni
– >4 poprzedzające dni antybiotykoterapii
– Gorączka (>38.0ºC)

• Kryteria wykluczenia:

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Populacja chorych

Slide 22

• Kryteria wykluczenia:

– Niewłaściwie leczona infekcja bakteryjna
– Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
– Pozajelitowo stosowana amfoterycyna B w ciągu 10 dni

poprzedzających badanie

– Spodziewane przeżycie <5 dni lub w skali Karnofsky’ego <30
– Wspólne podawanie rifampicyny, cyklosporyny A lub ogólnego

leczenia p-grzybiczego

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Pierwszoplanowy punkt ko

ńcowy

• Spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

– Skuteczne leczenie podstawowej infekcji
– Brak infekcji wtórnej w trakcie lub

w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia

– Przeżycie 7 dni po leczeniu

Slide 23

– Przeżycie 7 dni po leczeniu
– Brak konieczności przerwania leczenia z powodu

działań niepożądanych

– Ustąpienie gorączki na 48 godzin w trakcie okresu

neutropenii

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

• Założenie pierwszoplanowe: Kaspofungina nie będzie gorsza od

L-AMB w ocenie pierwszoplanowego punktu końcowego

• Bezpieczeństwo: Kaspofungina nie będzie gorsza od L-AMB w

częstości występowania

– Nefrotoksyczności (podwojenie wartości kreatyniny w

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Skuteczno

ść i bezpieczeństwo

Slide 24

– Nefrotoksyczności (podwojenie wartości kreatyniny w

surowicy lub wzrost o ≥1.0 mg/dl jeśli była podwyższona na
początku – pierwszoplanowa ocena bezpieczeństwa)

– Reakcji związanych z infuzją
– Działań niepożądanych związanych z lekiem
– Przerwania terapii z powodu działań niepożądanych

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Charakterystyka pacjentów

%

Kaspofungina

L-AMB

(n=564)

(n=547)

Mężczyźni, %

57.6

54.3

Średni wiek w latach

51 (17–83)

49 (16–83)

Choroba podstawowa

Ostra białaczka szpikowa (%)

65.2

62.7

Slide 25

Ostra białaczka szpikowa (%)

65.2

62.7

Ostra białaczka limfoblastyczna(%)

10.5

9.3

Non-Hodgkin’s chłoniaki (%)

10.5

11.3

Wysokie ryzyko(%)

26.6

22.9

Allogeniczny HSCT (%)

6.6

7.5

Wznowa ostrej białaczki(%)

20.0

15.4

Profilaktyka p-grzybicza(%)

56.2

56.3

ANC <100/µl (%)

72.0

75.0

Czas leczenia

Średni/mediana (skrajności)

13/11 (1–90)

12.5/10 (1–90)

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Całkowicie pozytywna odpowiedź

Wyleczenie podstawowej infekcji

Brak wtórnej infekcji grzybiczej

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Odsetek pozytywnych odpowiedzi
(MITT*) Modified Intention To Treat

Slide 26

Przeżycie 7 dni follow - up

Ustąpienie gorączki

Brak przerwań terapii

–10

–5

0

5

10

15

25

60

Ró

żnica w %

←

←

←

←

lepszy AmBisome lepsza Kaspofungina →

→

→

→

MITT – Modified Intention to Treeat

*MITT – Modified Intention to Treat Analysis - ocenie poddano wszystkich pacjentów którzy otrzymali przynajmniej 1 dawkę leku.

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Skuteczne wyleczenie podstawowej infekcji
(MITT)

Kaspofungina (n=27)

52

Slide 27

0

60

26

L-AMB (n=27)

10

20

30

40

50

% pacjentów

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Skuteczne wyleczenie podstawowej infekcji

— Aspergillus lub Candida (MITT)

Kaspofungina (n=12)

0

45

8

42

L-AMB (n=12)

10

20

30

40

Infekcje Aspergillus

5

15

25

35

Slide 28

Kaspofungina (n=12)

0

80

42

67

L-AMB (n=12)

20

40

60

Infekcje Candida

10

30

50

70

0

45

10

20

30

40

5

15

25

35

% pacjentów

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Infekcje wtórne (nadka

żenia) (MITT)

Kaspofungina

L-AMB

(n=556)

(n=539)

Wszyscy pacjenci z wtórną inf. grzybiczą

29

23

Aspergillus

spp.

10

9

Slide 29

Candida

spp.

16

14

Inne*

4

0

*Basidomycetes, Fusarium, Zygomycetes

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Prze

życie (MITT)

P

rz

eż

y

ci

a

%

p=0.044

90

100

80

70

60

50

Slide 30

P

rz

eż

y

ci

a

%

Kaspofungina (n=556)
L-AMB (n=539)

Dzie

ń badania

21

28

35

63

7

14

56

49

42

0

40

10

20

30

Kaspofungina n= 556

547

412

192

82

37

18

13

8

6

L-AMB n= 539

523

362

185

80

38

20

10

8

6

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Przerwanie leczenia z powodu braku skuteczności lub
z powodu działań niepożądanych (MITT)

Kaspofungina (n=556)

10.3

Slide 31

0

16

14.5

L-AMB (n=539)

2

4

8

12

14

6

10

% pacjentów

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Śmiertelność

Liczba (%) zgonów

Kaspofungina

L-AMB

u pacjentów z

(n=556)

(n=539)

Podstawową infekcją

3/27

12/27

(11.1%)

(44.4%)

Wtórną infekcją

10/29

9/23

Slide 32

Wtórną infekcją

10/29

9/23

(34.5%)

(39.1%)

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

Nefrotoksyczno

ść

Zwi

ązane z infuzją

lepsza

Kaspofungina

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Działania niepo

żądane

lepsza
L-AMB

Slide 33

Zwi

ązane z infuzją

Zwi

ązane z lekiem

działania niepo

żądane

Przerwanie leczenia
wskutek działa

ń

niepo

żądanych

zwi

ązanych z lekiem

–30

–20

–10

0

10

Ró

żnica w %

*Możliwe, prawdopodobne lub na pewno związane z lekiem, wg badających

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

• Kaspofungina powodowała znacząco mniej

p value

– Działań niepożądanych związanych z lekiem

<0.001

– Przerwań leczenia z powodu dz.niepożądanych

0.015

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Działania niepo

żądane związane z lekiem

Slide 34

– Dz. niepożądanych laboratoratoryjnych

<0.001

– Przerwań leczenia z powodu laboratoryjnych

działań niepożądanych

0.010

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

• Kaspofungina była równie skuteczna co L-AMB w empirycznej terapii podejrzenia infekcji

grzybiczej u gorączkujących pacjentów z neutropenią

• Kaspofungina wykazała przewagę nad L-AMB w

–

Leczeniu infekcji podstawowej

–

Ilości przedwczesnych przerwań terapii

• Kaspofungina wpływała korzystnie na przeżycie

–

7-dniowe oraz w przebiegu podstawowej infekcji grzybiczej (p<0.01)

• Kaspofungina i L-AMB były porównywalne w

Terapia empiryczna (Protokół 026)

Podsumowanie i wnioski

Slide 35

• Kaspofungina i L-AMB były porównywalne w

–

Ilości wtórnych infekcji

–

ustępowaniu gorączki

• Kaspofungina była lepiej tolerowana niż L-AMB w odniesieniu do

–

Nefrotoksyczności

–

Działań niepożądanych związanych z infuzją

–

Działań niepożądanych związanych z lekiem

–

Przerwania terapii wskutek działań niepożądanych związanych z lekiem

Na podstawie Walsh T.J. i wsp. „Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients

with Persistent Fever and Neutropenia” NEJM 2004; 351; 14:1391-1402

CANCIDAS

®

Inne informacje

Slide 36

Inne informacje

• Oceniony u 1440 pacjentów

• 394 pacjentów w badaniach I fazy

• Większość pacjentów z infekcją Candida miało poważne schorzenia

podstawowe w tym hematologiczne lub inne złośliwe nowotwory, była po
dużych zabiegach operacyjnych lub z HIV

• W badanich klinicznych wśród pacjentów z kandydozą przełyku lub/i jamy

Profil bezpiecze

ństwa we wszystkich

badaniach klinicznych

Slide 37

• W badanich klinicznych wśród pacjentów z kandydozą przełyku lub/i jamy

ustnej i gardła, kaspofungina (n=83) wykazała profil bezpieczeństwa
porównywalny z flukonazolem (n=94)

• W badanich klinicznych wśród pacjentów z inwazyjną kandydozą,

kaspofungina (n=114) wykazała lepszy profil tolerancji niż amfoterycyna B
(n=125)

• W otwartym, nieporównawczym badaniu u chorych z aspergilozą (n=69),

kaspofungina podtrzymała korzystny profil

1-godzinna infuzja

Kaspofungina

Dzień 1

Po 1 dniu

70 mg/dobę

*

Dawki

Dawki

0.25 mg/kg do 1.5

mg/kg

***

2- 6 godzinna infuzja

50 mg/dobę

Amfoterycyna B

Kaspofungina / Amfoterycyna B
Porównanie dawkowania

Slide 38

Nie potrzebna premedykacja

Nie konieczna modyfikacja dawki

W niewydolności nerek

W średniego stopnia niewydolności wątroby
(5- 6 stopnia w skali Child-Pugh)

**

W wieku podeszłym

W oparciu o stan kliniczny i
chorobę podstawową

Konieczna modyfikacja dawki

*U pacjentów z inwazyjną aspergillozą, gorączkujących i z neutropenią; dla pacjentów z kandydozą jamy ustnej, gardła i przełyku

50 mg/day

** U pacjentów z inwazyjną aspergillozą, zaostrzoną niewydolnością wątroby (Child-Pugh 7 -9), zaleca się zmniejszenie dawki

dobowej do 35 mg. po dawce nasycającej 70 mg. Dla pacjentów z kandydozą przełyku, jamy ustnej i gardła i zaostrzonej
niewydolności wątroby zalecana jest dawka 35 mg bez dawki nasycającej. Brak doświadczeń klinicznych u chorych z ciężką

niewydolnością wątroby (Child-Pugh >9).

***Optymalna dawka nie jest znana

Na podstawie informacji o leku Fungizone

®

.

• Kaspofungina była tolerowana do 162 dni terapii w

badaniu klinicznym

*

• Czas trwania leczenia zależy od:

– Ciężkości choroby podstawowej

Dawkowanie i podawanie leku

Slide 39

– Ciężkości choroby podstawowej
– Stanu immunosuppresji
– Odpowiedzi klinicznej

*69 pacjentów otrzymywało od 1 do 162 dni leczenia

• Empiryczne leczenie podejrzenia infekcji grzybiczej u

pacjentów z neutropenią i gorączką

• Inwazyjna kandydoza, w tym kandydemia u pacjentów z

Wskazania

Slide 40

neutropenią i bez

• Inwazyjna aspergilloza u pacjentów opornych lub

nietolerujących standardowych terapii

• Kaspofungina jest przeciwwskazana u pacjentów

nadwrażliwych na jakikolwiek składnik produktu

Przeciwwskazania

Slide 41

• Kaspofungina powinna być używana ostrożnie w następujących grupach

pacjentów:

–

Kobiety ciężarne

kaspofungina nie powinna być stosowana bez bezwględnej potrzeby

–

Matki karmiące

Kobiety otrzymujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią

–

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Uwagi

Slide 42

–

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Średniego stopnia (Child-Pugh 5 - 6), bez modyfikacji dawki

Z zaostrzoną niewydolnością wątroby (Child-Pugh 7 -9), po 70 mg

dawki nasycającej, zaleca się 35 mg/dobę

Brak klinicznych doświadczeń u pacjentów z ciężką niewydolnością

wątroby (Child-Pugh >9)

–

Dzieci

Nie ustalano skuteczności i tolerancji u dzieci

Nie zaleca się stosowania poniżej 18 roku życia

• Kaspofungina nie jest inhibitorem jakiegokolwiek enzymu

układu CYP450

• Kaspofungina nie wykazuje interakcji z

– lekami zapobiegającymi odzrzucaniu przeszczepu:

mykofenolat

Interakcje lekowe

Slide 43

mykofenolat

– lekami p-grzybiczymi: amfoterycyna B, itrakonazol

• Wspólne użycie z cyklosporyną nie jest zalecane

dopóki nie zostanie dokładnie zbadane w długotrwałej terapii

• Specyficzny mechanizm działania

– Pierwszy nowej klasy inhibitor syntezy beta (1-3)-D-

glikanu

Podsumowanie

Slide 44

glikanu

• Wysoka skuteczność i tolerancja

• Obecnie zalecany w leczeniu inwazyjnej aspergillozy*

*U pacjentów opornych lub nie tolerujących innych terapii

Na podstawie Graybill JR i wsp. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777; Groll AH, Walsh TJ Curr Opin Infect Dis 1997;
10:449–458; Onishi J i wsp. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:368–377.

• Silne działanie przeciwgrzybicze w leczeniu:

– empirycznym gorączki neutropenicznej

– inwazyjnej kandydozy*

Cancidas® - wyznacza nowe standardy

w terapii przecigrzybiczej

Slide 45

– inwazyjnej aspergilozy**

• Profil bezpieczeństwa porównywalny z flukonazolem

• Przełomowy mechanizm działania na ścianę komórki grzyba

• Dawkowanie 1 raz na dobę

* U pacjentów

** u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych
nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem.

.

* u pacjentów dorosłych

Slide 46

Piśmiennictwo

Anaissie EJ, Rex JH, Uzun O i wsp.. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia. Am J
Med

1998;104:238–245.

Andriole VT. Current and future therapy of invasive fungal infections. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19–36.

Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother
1999;44:151–162.

Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM i wsp.. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin
versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents
Chemother

2002;46:451–457.

Slide 47

Chemother

2002;46:451–457.

Barber FD. Management of fever in neutropenic patients with cancer. Nurs Clin North Am 2001;36(4):631–644.

Bates DW, Su L, Yu DT i wsp.. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin therapy.
Clin Infect Dis

2001;32:686–693.

Berrouane YF, Herwaldt LA, Pfaller MA. Trends in antifungal use and epidemiology of nosocomial yeast
infections in a university hospital. J Clin Microbiol 1999;37(3):531–537.

Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM i wsp.. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical
intensive care unit patients: The NEMIS prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001;33:177–186.

Cannon JP, Garey KW, Danziger LH. A prospective and retrospective analysis of the nephrotoxicity and
efficacy of lipid-based amphotericin B formulations. Pharmacotherapy 2001;21(9):1107–1114.

Carroll K, Jeppson K, Reading J i wsp.. Factors influencing outcome in hospitalized patients with candidemia.
Infect Dis Clin Pract

1993;2:268–271.

Piśmiennictwo

Data on file, MSD_________.

Debono M, Gordee RS. Antibiotics that inhibit fungal cell wall development. Annu Rev Microbiol 1994;48:
471–497.

Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26(4):781–805.

Denning DW, Ribaud P, Milpied N i wsp.. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive
aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563–571.

Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity. J Antimicrob Chemother 2002;49(suppl. S1):37–41.

DiflucanI

®

(fluconazole injection for intravenous infusion only) [prescribing information]. New York, NY:

Slide 48

DiflucanI

®

(fluconazole injection for intravenous infusion only) [prescribing information]. New York, NY:

Pfizer Inc., 1998.

Donowitz GR, Maki DG, Crnich i wsp.. Infections in the neutropenic patient—new views of an old problem.
Hematology

2001:113–139.

Edmond MB, Wallace SE, McClish DK i wsp.. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: A
three-year analysis. Clin Infect Dis 1999;29:239–244.

Franzot SP, Casadevall A. Pneumocandin L-743,872 enhances the activities of amphotericin B and fluconazole
against Cryptococcus neoformans in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331–336.

Fraser VJ, Jones M, Dunkel J i wsp.. Candidemia in a tertiary care hospital: Epidemiology, risk factors, and
predictors of mortality. Clin Infect Dis 1992;15(3):414–421.

Fungizone

®

Intravenous [package insert]. Princeton, NJ, USA: Apothecon® (A Bristol-Myers Squibb

Company), April 1998.

Garber G. An overview of fungal infections. Drugs 2001;61(suppl 1):1–12.

Piśmiennictwo

Georgopapadakou NH, Walsh TJ. Human mycoses: Drugs and targets for emerging pathogens. Science
1994;264:371–373.

Graybill JR, Najvar LK, Luther MF, Fothergill AW. Treatment of murine disseminated candidiasis with
L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;1775–1777.

Graybill JR. The echinocandins, first novel class of antifungals in two decades: Will they live up to their
promise? Int J Clin Pract 2001;55:633–638.

Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458.

Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: A comprehensive

Slide 49

Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: A comprehensive
review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug
development. Adv Pharmacol 1998;44:343–500.

Groll AH, Walsh TJ. Caspofungin: Pharmacology, safety and therapeutic potential in superficial and invasive
fungal infections. Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545–1558.

Groll AH, Walsh TJ. Antifungal chemotherapy: Advances and perspectives. Swiss Med Wkly 2002;132:
303–311.

Harari S. Current strategies in the treatment of invasive Aspergillus infections in immunocompromised patients.
Drugs

1999;58(4):621–631.

Harvey RL, Myers JP. Nosocomial fungemia in a large community teaching hospital. Arch Intern Med
1987;147:2117–2120.

Jarvis WR, White JW, Munn VP i wsp.. Nosocomial infection surveillance, 1983. MMWR CDC Surveill Summ
1984;33(2SS):9SS–21SS.

Piśmiennictwo

Kartsonis NA. Caspofungin Development Program. Presented at the 12th European Congress of Clinical
Microbiology and Infectious Disease. Milan, Italy, April 24–27, 2002.

Kern WV. Risk assessment and risk-based therapeutic strategies in febrile neutropenia. Curr Opin Infect Dis
2001;14(4):415–422.

Komshian SV, Uwaydah AK, Sobel JD i wsp.. Fungemia caused by Candida species and Torulopsis glabrata in
the hospitalized patient: Frequency, characteristics and evaluation factors influencing outcome. Rev Infect Dis
1989;11(3):379–390.

Lin S, Schranz J, Teutsch S. Aspergillosis case-fatality rate: Systematic review of the literature. Clin Infect Dis

Slide 50

Lin S, Schranz J, Teutsch S. Aspergillosis case-fatality rate: Systematic review of the literature. Clin Infect Dis
2001;32:358–366.

Maertens J, Raad I, Petrikkos G i wsp.. Update of the multicenter, noncomparative study of caspofungin (CAS)
in adults with invasive aspergillosis (IA) refractory (R) or intolerant (I) to other antifungal agents: An analysis
of 90 patients. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; San Diego, Calif,
September 2002. Poster M-868.

Marco F, Pfaller MA, Messer SA i wsp.. Activity of MK-0991 (L-743,872), a new echinocandin, compared with
those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn
Microbiol Infect Dis

1998;31:33–37.

Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C i wsp.. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive
candidiasis. N Engl J Med 2000;347:2020–2029.

Nguyen MH, Peacock JE, Tanner DC i wsp.. Therapeutic approaches in patients with candidemia. Ann Oncol
2000;11:1517–1521.

Piśmiennictwo

Onishi J, Meinz M, Thompson J i wsp.. Discovery of novel antifungal (1,3)-beta-D-glucan synthase inhibitors.
Antimicrob Agents Chemother

2000;44(2):368–377.

Paterson DL, Singh N. Invasive aspergillosis in transplant recipients. Medicine (Baltimore) 1999;78(2):
123–138.

Perfect J. Paper presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease.
Milan, Italy, April 24–27, 2002.

Pfaller MA, Jones RN, Doern GV i wsp.. Bloodstream infections due to Candida species: SENTRY
antimicrobial surveillance program in North American and Latin America, 1997–1998. Antimicrob Agents

Slide 51

antimicrobial surveillance program in North American and Latin America, 1997–1998. Antimicrob Agents
Chemother

2000;44(3):747–751.

Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD i wsp.. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis
2000;30:662–678.

Sawaya BP, Briggs JP, Schenermann J. Amphotericin B nephrotoxicity: The adverse consequences of altered
membrane properties. J Am Soc Nephrol 1995;6:154–164.

Sporanox

®

Injection [package insert]. Raritan, NJ, USA: Ortho Biotech Inc., January 2000.

Stedman TL. Stedman’s Medical Dictionary. 26th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.

Stevens DA, Bennett JE. Antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice
of Infectious Diseases.

5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459.

Stone EA, Fung HB, Kirschenbaum HL. Caspofungin: An echinocandin antifungal agent. Clin Ther
2002;24(3):351–377.

Piśmiennictwo

Tkacz JS. Glucan biosynthesis in fungi and its inhibition. In: Sutcliff JA, Georgopapadaku NH, eds. Emerging
Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy

. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992;495–523.

Uzun O, Anaissie EJ. Predictors of outcome in cancer patients with candidemia. Ann Oncol 2000;11:
1517–1521.

Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E i wsp.. A randomized double-blind study of caspofungin versus
amphotericin B for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis 2001;33:1529–1535.

Villanueva A, Gotuzzo E, Arathoon EG i wsp.. A randomized double-blind study of caspofungin versus
fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002;113:294–299.

Slide 52

fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002;113:294–299.

Walsh TJ, Goodman JL, Pappas P i wsp.. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of high-dose liposomal
amphotericin B (AmBisome) in patients infected with Aspergillus species and other filamentous fungi:
Maximum tolerated dose study. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(12):3487–3496.

White MH, Bowden RA, Sandler ES i wsp.. Randomized, double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal
dispersion vs. amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis
1998;27(2):296–302.

Przed zastosowaniem należy zapoznać się z pełną informacją o leku

Merck nie zaleca użycia jakiegokolwiek produktu

CANCIDAS

®

– najnowsze dane kliniczne

Slide 53

w inny sposób, niż opisano to w informacjach o lekach

MSD Polska Sp. z o.o.
ul. Chłodna 51, 00-867 Warszawa,
tel. [phone], fax [phone]
® Zastrzeżona nazwa handlowa Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
© Zastrzeżone prawa autorskie MSD Polska Sp. z o.o.

09-2006-CAN-2004-154-SS