Lekami przeciwkrzepliwymi nazywamy
leki hamujące krzepnięcie krwi
(anticoagulantia) lub/i powstawanie
zakrzepów (leki przeciwza-krzepowe).
•
W niektórych stanach chorobowych dochodzi
do wzmożenia krzepliwości krwi.
•
W świetle naczyń tworzą się wówczas zakrzepy.
•
Poza tym w pewnych przypadkach, np. przy
przetaczaniu krwi, nawet fizjologiczna
krzepliwość krwi jest niepożądana.
•
Podobnie dążymy do zahamowania krzepnięcia
krwi przy jej pobieraniu, np. do odczynu
Biernackiego.
•
W tych wszystkich przypadkach podajemy leki
hamujące krzepnięcie krwi.
•
Zmniejszenie zawartości składników krwi biorących
udział w procesie krzepnięcia:
a) jony Ca
2+
- środki dekalcynujące, wytrącające jony
Ca
2
+,
b) protrombina - inaktywatory (heparyna i
heparynoidy), leki hamujące biosyntezę
(antywitaminy K),
c) tromboplastyna - inaktywatory (heparyna i
heparynoidy),
d) trombina - heparyna,
e) fibrynogen - leki fibrynogenolityczne (ankrod).
•
Zwiększenie zawartości czynników rozkładających
powstały skrzep -plazmina (fibrynolizyna) - leki
trombolityczne.
•
Zmniejszenie właściwości agregacyjnych płytek
krwi - leki antyagregacyjne.
•
Środki dekalcynujące - wytrącające jony
Ca
2+
.
•
Leki antytrombinowe - heparyna,
heparynoidy, antytrombina III.
•
Leki antyprotrombinowe - antywitaminy K.
•
Leki fibrynogenolityczne - ankrod.
•
Leki trombolityczne - streptokinaza i
urokinaza.
•
Leki trombolityczne II generacji.
•
Leki przeciwagregacyjne - kwas
acetylosalicylowy, sulfinpirazon,
dipirydamol, prostacyklina i indobufen.
•
Do konserwowania krwi przy
przetaczaniu i przy pobieraniu krwi do
badań diagnostycznych, przy
hemodializie pozaustrojowej.
•
Zakrzepica i zapalenia zakrzepowe
naczyń krwionośnych.
•
Zatory naczyniowe i zawały (zwłaszcza
mięśnia sercowego).
•
W chirurgii - profilaktycznie w celu
zabezpieczenia przed zakrzepami.
•
W leczeniu odmrożeń.
•
Miażdżyca naczyń.
•
Wiele anionów, jak cytryniany,
szczawiany, fluorki oraz środki chelatowe
i wymienniki jonowe mają właściwości
łączenia się z jonami wapnia.
•
Wiążąc (wytrącając z roztworu) jony
wapnia powodują zahamowanie
krzepnięcia krwi in vitro: in vivo nie
można uzyskać tego stopnia
hipokalcemii, która hamowałaby
krzepnięcie, a nie powodowała wstrząsu
hipokalcemicznego.
Do konserwowania krwi przeznaczonej
do przetaczania - cytrynian sodu +
kwas cytrynowy + glukoza.
Przy pobieraniu krwi do badań
diagnostycznych.
Większe dawki (cytrynian sodu - 8 g)
podawane dożylnie powodują całkowitą
dekalcynację krwi, co objawia się
drgawkami tężyczkowymi, bradykardią i
osłabieniem czynności serca, utratą
przytomności i śmiercią przez porażenie
ośrodka oddechowego.
Ratowanie - podanie dożylne 10%
roztworu chlorku wapniowego.
Preparat Natrium citricum - roztwór
3,8% do badań hematologicznych.
Heparyna
Heparyna jest to mukopolisacharyd
(kwas mukoidynopolisiarkowy)
wytwarzany przez komórki tuczne w
wątrobie, płucach, ścianach naczyń
krwionośnych i w tkance łącznej.
Handlowa heparyna otrzymywana z
tkanki płucnej wołu jest mieszaniną
kilku heparyn o różnej masie
cząsteczkowej.
Mechanizm działania heparyny na
proces krzepnięcia krwi jest złożony.
Powoduje ona unieczynnienie
protrombiny (odwracalne), inaktywację
tromboplastyny i zahamowanie
wytwarzania się jej z prekursorów,
inaktywację trombiny i uniemożliwienie
jej działania na fibrynogen oraz
wzmożenie procesu fibrynolizy.
•
Działanie przeciwkrzepliwe - hamuje
krzepnięcie krwi (działanie występuje
natychmiast, lecz trwa krótko, 2-4
godz.) zarówno in vivo, jak i in vitro, i
wzmaga proces fibrynolizy.
•
Działanie przeciwmiażdżycowe -
niepewne. Wzmaga wytwarzanie
czynnika „przejaśnienia" i aktywuje
lipazy lipoproteinowe, w wyniku czego
następuje degradacja chylomikronów i
-lipoprotein na -lipoproteiny, przez co
hamuje powstawanie miażdżycy
doświadczalnej.
Działanie przeciwalergiczne - hamuje
reakcję antygen-przeciwciało.
Działanie przeciwzapalne - inaktywuje
hialuronidazę.
•
Do konserwowania krwi i przy jej
przetaczaniu.
•
W chirurgii - profilaktycznie w celu
zabezpieczenia przed zakrzepami (małe
i bardzo małe dawki).
•
Choroba zakrzepowa, zakrzepowe
zapalenie żył.
•
Zatory naczyniowe i zawały (mięśnia
sercowego).
•
Miażdżyca naczyń.
•
Leczenie następstw odmrożeń.
•
Leczenie oparzeń.
Przeciwwskazaniem do stosowania
heparyny jest przede wszystkim
gruźlica, czynna choroba wrzodowa,
krwawienia miesiączkowe, połóg,
podostre zapalenie wsierdzia i wstrząs.
Podawanie inaktywatorów heparyny -
siarczan protaminy (5-10 ml 1%
roztworu dożylnie), błękit toluidynowy.
Heparinum (Heparin) - sól sodowa
heparyny, ampułki, fiolki,
autostrzykawki, krem i maść
Heparynę zawiera również wiele
preparatów do stosowania miejscowego
(kremy, żele) używanych w leczeniu
bliznowców, blizn, krwiaków i urazów
zamkniętych.
•
Cepan - heparyna + alanloina + wyciąg z
cebuli + wyciąg z rumianku, krem; stosuje
się miejscowo 2-3 razy dziennie.
•
Contractubex - heparyna + alanloina +
wyciąg z cebuli, żel; stosuje się miejscowo
kilka razy dziennie.
•
Hepalpan - heparyna + alantoina +
dekspantenol, żel i maść; stosuje się
miejscowo 2-3 razy dziennie.
•
Tointex - heparyna + alanloina, krem;
stosuje się miejscowo 2-3 razy dziennie.
•
Helason - heparyna + hialuronidaza, maść;
stosuje się miejscowo 2-5 razy dziennie.
•
Lioton - żel zawierający heparynę.
Do lecznictwa wprowadzono również
wiele preparatów heparyny o
przedłużonym działaniu, a także
niskocząsteczkowe pochodne heparyny
o korzystniejszym i bezpieczniejszym od
niej działaniu.
•
Caliciparine (Heparin Depot, Heparin Calcium) - sól
wapniowa heparyny; fiolki
•
Clexane - sól sodowa enoksaparyny
(niskocząsteczkowa pochodna heparyny),
ampułkostrzykawka
•
Fraxiparine
•
Fragmin – dalteparyna, heparyna
drobnocząsteczkowa; wywiera silne i długotrwałe
działanie przeciwzakrzepowe w wyniku hamowania
czynnika Xa, trombiny w następstwie aktywacji
antytrombiny. Stosuje się profilaktycznie u
pacjentów zagrożonych zespołem zatorowo--
zakrzepowym w okresie okołooperacyjnym, u
chorych z niestabilną chorobą wieńcową.
•
Clivarin - rewiparyna, heparyna
drobnocząsleczkowa - hamuje aktywność czynnika
Xa i IIa. Zastosowanie - profilaktyka zakrzepicy żył
głębokich okołooperacyjnie. Ampułkostrzykawki.
•
Właściwości podobne do heparyny mają
również estry siarkowe monosacharydów i
dekstranu (siarczan dekstranu), kwasu
poliheksuronowego (treburon), kwasu
alginowego (alargin), kwasu
polisacharydowego i in.
•
Działają przeciwzakrzepowo podobnie do
heparyny (efekt odwracalny pod wpływem
siarczanu protaminy), mają również i inne
właściwości heparyny (wpływ na hialuronidazę,
lipemię i in.). Heparynoidy mają na ogół
nieznaczne działania niepożądane, jednak mogą
pojawić się wymioty, biegunka, zapaść, obrzęki,
pokrzywka, wypadanie włosów, agranulocytoza,
uszkodzenie narządów miąższowych.
Stosowanie ogólne podobnie do
heparyny (patrz wyżej) oraz miejscowo,
np. w bólach pourazowych stawów i
ścięgien oraz w nerwobólach.
Lumbolin - kwas sulfopolisacharydowy
+ monosalicylan glikolu etylowego +
ester benzylowy kwasu nikotynowego,
maść; stosuje się miejscowo 2-3 razy
dziennie.
Hirudoid- tuby 40 i 100 g (maść i żel).
Zawiera ester mukopolisacharydowy
kwasu polisiarkowego; stosuje się 2
razy dziennie lekko wcierając do
całkowitego wchłonięcia.
Jest to glikozaminoglikan o działaniu
przeciwzakrzepowym - hamuje czynniki
krzepnięcia zwłaszcza aktywowany
czynnik X. Hamuje również agregację
płytek krwi oraz aktywuje fibrynolizę.
Wykazuje również właściwości
reologiczne obniżając lepkość krwi i
normalizuje stężenie lipidów.
Sulodeksyd jest stosowany w
schorzeniach naczyń tętniczych i
żylnych przebiegających z
podwyższonym ryzykiem zakrzepicy.
Może powodować ból, pieczenie i
krwiaki w miejscu podania, bardzo
rzadko wywołuje reakcję alergiczną.
Sulodeksydu nie powinno się stosować
w skazach krwotocznych i czynnych
krwawieniach, w ciąży oraz w
przypadku uczulenia na heparynę i
preparaty heparynopodobne.
Vessel Due F - kapsułki
Antywitaminy K
Są to związki działające
antagonistycznie w stosunku do
witaminy K Działanie na poziomie jej
receptora w komórce wątrobowej.
Następstwem ich działania jest
zablokowanie wszystkich procesów
warunkowanych przez witaminę K, tzn.
syntezę czynników krzepnięcia II, VII,
IX i X.
•
Znane są obecnie dwie grupy związków
o właściwościach antywitamin K -
pochodne hydroksykumaryny i
pochodne indandionu.
•
Leki te różnią się przede wszystkim
aktywnością (dawką wywołującą
określony efekt antyprotrombinowy) i
właściwościami farmakokinetycznymi,
co wyraża się różnicami w czasie
wystąpienia optymalnego działania oraz
czasem działania po odstawieniu Ieku.
Antywitaminy K stosuje się (na ogół po
uprzednim podaniu heparyny) w zawale
mięśnia sercowego, w ostrej zakrzepicy
żył głębokich, w zapobieganiu
pooperacyjnym i poporodowym
zakrzepom żył głębokich, w migotaniu
przedsionków, po leczeniu
trombolitycznym.
Choroba wrzodowa.
Ciąża, laktacja.
Czynna gruźlica płuc.
Żylaki przełyku i odbytnicy.
Efekt antywitamin K ocenia się
stopniem zahamowania biosyntezy
protrombiny, oznaczając aktywność
protrombiny we krwi przez określenie
tzw. czasu protrombinowego (czasu
Quicka).
•
Tylko pierwsza i druga dawka jest
dawką znormalizowaną, następne są
dobierane indywidualnie, zależnie od
poziomu protrombiny (konieczność
kontroli czasu protrombinowego co
drugi dzień - dążymy do uzyskania
przeciętnie 20-40% prawidłowego
poziomu protrombiny).
•
Nigdy nie należy nagle przerywać
podawania antywitamin K, może to
grozić zakrzepicą wewnątrznaczyniową.
Największym niebezpieczeństwem są
krwawienia rozpoczynające się od
krwiomoczu, ale najbardziej istotne są
krwawienia śródtkankowe (np.
śródmózgowe).
Poza tym podawanie antywitamin K
może wywołać uczulenia, uszkodzenie
wątroby, nerek i inne.
•
Między antywitaminami K a innymi
lekami zachodzą różne interakcje
Interakcje wynikające najczęściej z
wpływu na ich wchłanianie, wiązanie z
białkami krwi, metabolizm (indukcja
enzymów mikrosomalnych lub inhibicja)
oraz antagonizm farmakodynamiczny.
•
Z drugiej strony pochodne
hydroksykumaryny hamują
biotransformację tolbutamidu i fenytoiny,
nasilając i przedłużając ich działanie.
Zalety - możliwość doustnego
stosowania, długi czas działania, niska
cena.
Wady - późne wystąpienie działania,
różna wrażliwość osobnicza powodująca
trudności dawkowania (konieczność
kontroli czasu protrombinowego),
niebezpieczeństwo przedawkowania.
•
Acenocoumarol (Sintrom, Syncumar) - acenokumarol.
tabletki 0,004 g; działa szybko i krótkotrwale, po
przerwaniu podawania w ciągu kilku godzin krzepliwość
krwi wraca do dawkowanie normy (nie kumuluje się).
Stosuje się doustnie pierwszego dnia 2-3 labl., drugiego 1-
2 labl., a od trzeciego dnia pod kontrolą czasu
protrombinowego wg Quicka.
•
Pelentan - etylodikumaryna, tabletki 0,3 g; stosuje się
doustnie pierwszego dnia 0,6-1,2 g, drugiego dnia 0,3-0,6
g, a kolejnego dnia dawkę zależną od czasu
protrombinowego (zazwyczaj 0.3-0.45 g/dobę).
•
Coumadine - warfaryna. tabletki 0,002 i 0,01 g; stosuje
się początkowo doustnie 0,03-0,05 g. następnie dawka
podtrzymująca 0.005-0,01 g/dobę.
•
Dindevan - fenindion, tabletki 0,01, 0,02 i 0,05 g; stosuje
się doustnie początkowo 0,2 g/dobę, drugiego dnia 0,1
g/dobę i następnie 0,05-0,1 g/dobę.
•
Unidone - anisyndion, tabletki 0,05 g; stosuje się doustnie
pierwszego dnia 0,3 g, drugiego 0,2 g, trzeciego 0,1 g.
Dawki podtrzymujące ustala się indywidualnie.
•
Antytrombina III jest fizjologicznym
inhibitorem krzepnięcia obecnym we
krwi. Należy do inhibitorów proteaz
serynowych. AT-III jest polipeptydem o
ciężarze cząsteczkowym 61 000.
•
W organizmie hamuje działanie
trombiny oraz czynników IX, X, XI i XII.
•
AT-III uaktywnia działanie heparyny
jako antykoagulantu (heparyna jest
kofaktorem antytrombiny III).
Antytrombinę III stosuje się w jej
wrodzonych i nabytych niedoborach (w
marskości wątroby, w DIC oraz w
chorobach zakrzepowo-zatorowych o
ciężkim przebiegu).
Może niekiedy wywoływać reakcje
uczuleniowe.
Antithrombin III immuno (Kybernin) -
fiolki 250, 500 i 1000 j.m.
Są to leki rozkładające fibrynogen,
eliminujące go z procesu krzepnięcia
krwi, co powoduje zahamowanie
krzepnięcia krwi.
Głównym lekiem z tej grupy jest
ankrod.
•
Toksyna żmii malajskiej Agkistrodon
rhodostoma o właściwościach enzymu
proteolitycznego - rozkłada fibrynogen i
zmniejsza lepkość krwi.
•
Profilaktyka przed zakrzepicą
pooperacyjną, zwłaszcza po zabiegach
ortopedycznych, leczenie przewlekłego
zakrzepowego zapalenia żył oraz
zakrzepicy żyły środkowej siatkówki.
•
Jest przeciwwskazany w ciężkich
posocznicach, ciąży oraz
małopłytkowości.
•
Arvin – ampułki stosuje się i.v. lub s.c.
Lekami trombolitycznymi nazywamy
leki rozpuszczające skrzepy;
endogennym czynnikiem
fibrynolitycznym jest plazmina
(fibrynolizyna); leki trombolityczne
wzmagają wytwarzanie plazminy przez
aktywację plazminogenu. Podział na I i
II generację zależy od wybiórczości
działania proteolitycznego.
•
Jest to białkowy enzym wytwarzany przez
paciorkowce (-hemolizujące i będący
zewnątrzpochodnym aktywatorem
plazminogenu).
•
Jej działanie polega na tworzeniu kompleksu
z plazminogenem, który aktywuje inne
cząsteczki plazminogenu i przekształca je w
plazminę.
•
Streptokinaza powoduje nie tylko aktywację
plazminogenu osoczowego, ale także
plazminogenu związanego z fibryną, przez co
dochodzi do rozkładu fibryny w skrzepie.
•
Okres półtrwania streptokinazy wynosi około
25-30 minut.
Leczenie trombolityczne świeżego (do
12 godzin) zawału mięśnia sercowego.
Leczenie zatoru tętnicy płucnej
(wczesne stadium - do 6 godzin).
Leczenie zakrzepicy żył i tętnic.
W chirurgii naczyniowej.
Może powodować odczyny alergiczne,
gorączkę, nudności oraz hipotonię.
Leczenie trombolityczne streptokinaza
jest przeciwwskazane u chorych z
nadciśnieniem tętniczym, zapaleniem
wsierdzia, posocznicą, ostrą chororobą
reumatyczną, czynnym krwawieniem,
czynną gruźlicą oraz ze schorzeniami
miąższu wątroby.
Streptase (Avelysin, Kabikinase) – fiolki,
ampułki
Distreptaza - streptokinaza +
streptodornaza, fiolki, tabletki oraz
czopki
Jest to kompleks streptokinazy z jedną z
form plazminogenu, który działa jako
bezpośredni aktywator plazminogenu.
Okres półtrwania antystreptazy jest
dłuższy niż samej streptokinazy i wynosi
około 70-100 minut, co pozwala na
stosowanie leku w postaci bolusa
podawanego krótkotrwale i.v.
•
Naturalny aktywator plazminogenu. Jest
to białkowy enzym proteolityczny o
budowie dwułańcuchowej otrzymywany z
moczu ludzkiego lub hodowli płodowych
komórek nerkowych. Wykazuje niewielką
selektywność wobec zakrzepu, przy silnej
aktywności fibrynolitycznej. Okres
półtrwania urokinazy wynosi około 15
minut.
•
Zastosowanie, działanie niepożądane (nie
powoduje uczuleń) i przeciwwskazania
podobne do streptokinazy.
Rheutromb (Ukidan) - fiolki
W ostatnich latach wprowadzono do
lecznictwa nowe leki trombolityczne o
bardziej wybiórczym działaniu,
stwarzając szerokie możliwości leczenia
zawału mięśnia sercowego i zatoru
płuc, a mianowicie:
•
W organizmie jest produkowany naturalny tkankowy
aktywator plazminogenu (t-PA), który w
przeciwieństwie do streptokinazy nie działa na
krążący w osoczu plazminogen, posiada natomiast
duże powinowactwo do plazminogenu w obecności
fibryny w zakrzepie.
•
Fakt ten decyduje o selektywnym działaniu t-PA -
przekształceniu plazminogenu w plazminę i w
konsekwencji rozpuszczeniu skrzepu włóknika.
•
Wybiórczość działania t-PA na fibryne nie doprowadza
do uogólnionej fibrynolizy i tym samym zmniejsza
ryzyko wystąpienia krwawień w porównaniu z innymi
Iekami trombolitycznymi. t-PA nie ma właściwości
antygenowych i nie powoduje reakcji alergicznych.
Okres półtrwania t-PA wynosi około 7 minut.
•
t-PA jest otrzymywany drogą inżynierii genetycznej
jako rekombinowany tkankowy aktywator
plazminogenu (rt-PA).
•
Wybiórczość działania t-PA na fibryne nie
doprowadza do uogólnionej fibrynolizy i
tym samym zmniejsza ryzyko wystąpienia
krwawień w porównaniu z innymi Iekami
trombolitycznymi. t-PA nie ma
właściwości antygenowych i nie
powoduje reakcji alergicznych. Okres
półtrwania t-PA wynosi około 7 minut.
•
t-PA jest otrzymywany drogą inżynierii
genetycznej jako rekombinowany
tkankowy aktywator plazminogenu (rt-
PA).
W ostrej zakrzepicy żylnej, w zakrzepicy
tętnic wieńcowych oraz w zatorowości
płucnej.
Actilyse - ampułki
•
Jest to jednołańcuchowy aktywator
plazminogenu typu urokinazy
produkowany przez komórki śródbłonka i
komórki jednojądrzaste.
•
Jest on w tej formie nieaktywny, dopiero
pod wpływem plazminy i kalikreiny ulega
przekształceniu do urokinazy.
•
Decyduje to o wybiórczym działaniu leku
na plazminogen znajdujący się w
zakrzepie. Ma podobne zastosowanie do
rt-PA.
•
Saruplase - fiolki
•
Nowym trombolitykiem II generacji jest
rekombinowana stafylokinaza (STAR),
działająca silniej niż streptokinaza i
mająca mniejsze właściwości
immunogenne.
•
Trwają intensywne badania w celu
uzyskania leków trombolitycznych III
generacji, które mają się
charakteryzować większym
powinowactwem do fibryny i dłuższym
okresem półtrwania.
Płytki krwi odgrywają bardzo istotną
rolę w powstawaniu
wewnątrznaczyniowych zakrzepów.
Wiele leków ma właściwość hamowania
agregacji płytek in vitro, ale jedynie
kilka z nich działa skutecznie w
warunkach klinicznych.
W małych dawkach hamuje
cyklooksygcnazę w płytkach krwi, w
wyniku czego następuje zahamowanie
wytwarzania tromboksanu i
zahamowanie agregacji krwinek
płytkowych. W większych stężeniach
hamuje również cyklooksygenazę w
śródbłonkach naczyń krwionośnych, co
powoduje zahamowanie wytwarzania
prostacyklin i wtórne wzmożenie
agregacji krwinek płytkowych.
Kwas acetylosalicylowy stosuje się w
profilaktyce zakrzepicy, zwłaszcza po
przebytych zawałach mięśnia
sercowego, w profilaktyce choroby
niedokrwiennej serca u chorych z
przewlekłym migotaniem przedsionków.
•
Acard (Acesan, A spinu Protect 100,
-300, Bestpirin, Cardiopirin, Polopiryna)
- tabletki Preparaty i powlekane
0,075; 0,1; 0,15; 0,3; 0,325 i 0,5 g,
tabletki 0,03; 0,05; 0,075 i 0,1 g;
stosuje się doustnie 0,075-0,5 g 1 raz
dziennie lub co drugi dzień.
•
Aspimag - kwas acetylosalicylowy (0,15
g) + tlenek magnezu (0.02 g), tabletki;
stosuje sic doustnie 1/2 tabletki raz
dziennie.
Pochodna kwasu masłowego silnie
hamująca aktywność płytek krwi. W
odwracalny i długotrwały sposób
hamuje zlepianie się płytek krwi, ich
agregację, a także uwalnianie czynnika
płytkowego IV i -tromboglobin. Nie
wydłuża czasu krzepnięcia.
Jest on stosowany w chorobach, w
których nadmienia agregacja płytek
krwi może powodować tworzenie się
zakrzepów w naczyniach krwionośnych
- w chorobie niedokrwiennej mózgu i
mięśnia sercowego, w zakrzepach
żylnych, w zaburzeniach krążenia
obwodowego na tle miażdżycy oraz w
relinopatii cukrzycowej.
Indobufen jest przeciwwskazany we
wrodzonych i nabytych skazach
krwotocznych, w okresie ciąży i
karmienia oraz w przypadku
nadwrażliwości na pochodne kwasu
masłowego.
Ibustrin – tabletki i ampułki
•
Niesteroidowy lek przeciwzapalny
(pochodna fenylobutazonu) hamujący
syntezę prostaglandyn (m.in.
tromboksanu w płytkach krwi) oraz
resorpcję zwrotną kwasu moczowego w
nerkach.
•
Powoduje zahamowanie adhezji i
agregacji płytek krwi oraz zwiększa
wydzielanie kwasu moczowego z
moczem.
•
Wykazuje słabe działanie przeciwzapalne
i przeciwbólowe.