mediatory zapalenia

background image

MEDIATORY REAKCJI

ZAPALNEJ

PRZYDATNOŚĆ

W PRAKTYCE KLINICZNEJ

INTENSYWNEJ TERAPII

Ewa Karpel

Katedra i Klinika

Anestezjologii i Intensywnej Terapii ŚAM

KATOWICE

background image

ZAPALENIE

ODPOWIEDŹ UKŁADU

IIMMUNOLOGICZNEGO NA CZYNNIK

ZEWNĘTRZNY INGERUJĄCY W

NATURALNĄ HOMEOSTAZĘ USTROJU

TUMOR, COLOR, DOLOR, FUNCTIO

LAESA

(Celsus, Virchow)

background image

STRUKTURA UKŁADU

IMMUNOLOGICZNEGO

Narządy:
szpik, grasica, węzły chłonne,

migdałki,

śledziona, wątroba, grudki chłonne

Komórki:
granulocyty, monocyty-makrofagi,

limfocytyB,T, NK, T cytotoksyczne

background image

MEDIATORY

ZAPALENIA

Układy fizjologicznie aktywne
układy krzepnięcia, kinin, dopełniacza

Czynniki obecne w komórkach aktywowane
stanem zapalnym
histamina, serotonina, enzymy lizosomalne

Czynniki syntetyzowane w stanie zapalnym
metabolity kwasu arachidonowego, PAF,

cytokiny

background image

Produkty bakteryjne lub rozpadu

komórek

Makrofagi

tkankowe

IL-
1

TNF
α

monoc

yt

y

śródbłone

k

IL-

6
IL-

8

wątrob

a

albuminy
pre-albuminy
transferyny
lipoproteiny

Białka: wiążące LPS.
SAA

Pentaksyny:
CRP, SAP

habtoglobina

ceruloplazmi

na

ferytyna

dysmutaza

Inhibitory

proteinaz

α1-antytrypsyna

α2-antyplazmina

inhibitor

aktywatora

plazminogenu

Czynniki

krzepnięcia

Układ
dopełniacza

śródbłon
ek

fibroblast
y

background image

FUNKCJA

MEDIATORÓW

ZAPALENIA

wspomagają miejscową reakcję obronną

(opsonizacja, chemotaksja, krzepnięcie)

rozszerzają naczynia włosowate

zwiększając ich przepuszczalność celem
umożliwienia migracji makrofagów do
przestrzeni pozanaczyniowej

przekazują informacje o zadziałaniu

czynnika zapalnego i zagrożeniu
homeostazy wszystkim komórkom ustroju

background image

AKTYWACJA UKŁADU

MEDIATORÓW

CHEMICZNYCH

Zależy od czynnika wywołującego

odczyn

zapalny:
rodzaju czynnika szkodliwego
siły i intensywności bodźca
czasu
miejsca działania

background image

AKTYWACJA

MEDIATORÓW

ZAPALENIA

MIEJSCOWA

ma na celu

przywrócenie

homeostazy

wspomaga

gojenie ran

zwalcza lokalne

zakażenie

sprzyja

zdrowieniu

OGÓLNOUSTROJOWA

drogą krwionośną

stymuluje odczyn

zapalny w narządach

nie dotkniętych

pierwotnie

działaniem bodźca

powoduje zapalenie

śródbłonka naczyń

aktywuje

krzepnięcie,

metabolizm,

ischemię

background image

endotoks
yna

Aktywacja
śródbłonka

Ekspresja molekuł
adhezyjnych,
indukcja syntezy
NO

Aktywacja
czynnika
XII

fibrynoliza

krzepnięc
ie

Aktywacja
kontaktowa

bradykina

zatorowość wlośniczek
rozsiane

wewnątrznaczyniowe

wykrzepianie

Aktywacja
monocytów

TNFα

IL-1A
IL-1B
IL-6
IL-8
PAF
IFNγ

WSTRZĄS

MODS

ODPOWIEDŹ ZAPALNA

background image

WEWNĄTRZNACZYNIOWA

REAKCJA ZAPALNA

background image

PATOGENEZA

USZKODZENIA NARZĄDÓW

W MODS

W wyniku aktywacji sieci mediatorów:
brak adekwatnej regulacji

naczyniowej w wyniku uszkodzenia

komórek śródbłonka

miejscowe nagromadzenia substancji

wazoaktywnych

nieprawidłowe krążenie wlośniczkowe
mikrozatorowość włośniczkowa
obrzęk śródmiąższowy

SICK CELL SYNDROME

background image

ZESPOŁY KLINICZNE

Z AKTYWACJĄ

MEDIATORÓW ZAPALENIA

SIRS, posocznica - sepsis,

wstrząs septyczny, MODS

w przebiegu

zakażenia
choroby nowotworowej
po ciężkich urazach i zabiegach

operacyjnych

background image

OBJAWY KLINICZNE

ACCP?SCCM 1992, Brun-Buisson C:Intensive Care

Med.., 2000

Kryteria diagnostyczne SIRS
gorączka >38 C lub <36 C
leukocytoza > 12 000 lub <4

000/mm

tętno > 90/min
częstość oddychania > 20/min

MAŁO SPECYFICZNE

40-80% HOSPITALIZOWANYCH

background image

SIRS

SEPSI
S

Wstrz
ąs

Uraz

OZT

Wstrzą

s

septycz

ny

MOD
S

NEO

OGÓLNOUSTROJOWA

REAKCJA ZAPALNA

background image

JAK ZDIAGNOZOWAĆ

MOMENT EWOLUCJI

SIRS?

w ogólnoustrojowe

zakażenie?

MODS?

NA JAKIEJ PODSTAWIE

PODEJMOWAĆ DECYZJE

O IMMUNOTERAPII?

background image

STAN KLINICZNY

Ocena zaburzeń fizjologicznych

APACHE, SAPS II

Ocena ciężkości urazu ISS
Ocena wydolności narządowej
Skale punktowe SOFA, MOF
Analiza mikrobiologiczna

background image

BADANIA UKŁADU

BIAŁOKRWINKOWEGO

leukocyty obojętnochłonne
cytometria przepływowa -

limfocyty B i T, CD4/CD8

antygeny powierzchniowe

monocytów (HLA-DR)

molekuły adhezyjne

background image

CZYNNIKI

KRZEPNIĘCIA

antytrombina III
aktywowany czynnik VII
fragmenty protrombiny i D-

dimery

białko C
liczba płytek

background image

BIAŁKO C-REAKTYWNE

Białko ostrej fazy produkowane w

wątrobie.

Wskaźnik zapalenia i zakażenia o

działaniu pro- i antyzapalnym.

Wzrasta po 24 godzinach i

pozostaje podwyższone kilka dni.

Podwyższone także w chorobach

autoimmunologiczych i

reumatycznych.

background image

CYTOKINY

PARAKRYNY

Hormonopodobne peptydy i

niskocząsteczkowe białka wpływające

na funkcję komórek i warunkujące ich

wzajemne oddziaływanie.

Wytwarzane są głównie przez

aktywowane makrofagi i limfocyty.

Nadprodukcja cytokin na skutek silnego

bodźca powoduje pojawienie się ich w

osoczu i uogólnienie reakcji zapalnej.

background image

RECEPTOROWE

DZIAŁANIE CYTOKIN

CT

R

rR

background image

KLASYFIKACJA

FUNKCJONALNA

CYTOKIN

Prozapalne

mediatory reakcji odpornościowych

TNFα, Il1,

IL6

, IL8, IFN typu 1 (α i β).

aktywujące komórki zapalne

TNFα, TNFβ, IL1, IL8, IL12, IFN typu 2 (γ)

Przeciwzapalne - hamujące cytokiny

IL4,

IL10

, IL13, TNFβ

Regulujące wzrost komórek immunologicznych

IL2, IL4, IL5, IL12, PDGF, FGF, EDF, TGFβ

Aktywujące hemopoezę szpikową

CSFs,

IL6

background image

OGÓLNOUSTROJOWA REAKCJA

ZAPALNA - efekty mediatorów

CARS

- zespół kompensacyjnej reakcji

przeciwzapalnej

(compensatory

anti-

inflammatory syndrome)

MARS

- zespół mieszanej antagonistycznej

reakcji

(mixed

antagonists

response

syndrome)

Teoria oparta o różnorodne efekty działania

cytokin pro- i przeciwzapalnych.

Stosunek IL-6 / IL-10

background image

STOSUNEK IL-6/IL-10

Tanigushi T et al.: Crit Care Med. 1999

10

20

0 1 2 3
4 dni

zmarli

wyleczeni

background image

+

-

Stopień
aktywacji

Odpowiedź
Immunologiczna

Reakcja
pozapalna

hyporeaktywnoś
ć

Reakcja przeciwzapalna

czas

Bodziec

WARIACJE AKTYWACJI

ZAPALNEJ

background image

TNF-α

IL-1

Czynniki

komplement

u

Peptydy

wazoakty

wne

Histamin

a

serotonin

a

PGI
PGE
PGF

IL-6
IL-2
IL-8

PAF

WSTRZĄS
SEPTYCZNY

makrofag

Produkty bakteryjne

LPS

REAKCJA ZAPALNA

background image

BODZIEC

ukł. krzepnięcia aktywacja ukł. dopełniacza

komórkowa

pierwotne mediatory

TNFα, IL-1β, PAF

wtórne mediatory endogenne

Il-6, IL-8, C5a, TNFβ, IFNγ, CSFs

miejscowe mediatory

PAF, leukotrieny, wolne rodniki, NO

elastyna, katepsyna, cząsteczki adhezyjne

objawy kliniczne SIRS, ARDS, ONN, DIC

background image

CZYNNIK MARTWICY

NOWOTWORÓW

TNFα (kachektyna)

endogenny pirogen, działa na sródbłonki

naczyń, fibroblasty, aktywację i

degranulację granulocytów, indukuje

syntezę IL1, PAF, GM-CSF, leukotrienów,

prostaglandyn, redukuje syntezę

trombomoduliny, hamuje lipazę

lipoproteinową

Podwyższone stężenie w początkowym

okresie – bardzo krótki okres półtrwania

background image

INTERLEUKINY

Mediatory reakcji zapalnej(IL1)

reakcja ostrej fazy w ognisku zapalenia,

zmiany w śródbłonku naczyń, procesy

reperacyjne

Aktywujące komórki nacieku zapalnego (IL8)

chemotaksja i degranulacja granulocytów.

Regulujące wzrost komórek odpornościowych

(IL2, IL4, IL5, IL12) i szpiku (IL6)

Przeciwzapalne - hamujące syntezę cytokin:

IL10

background image

RECEPTORY

CYTOKINOWEE

TNF-ra i IL-1-ra
Stężenie wzrasta w odpowiedzi na

produkcję TNF-alfa i IL-1

Dobrze koreluje z leukocytozą,

CRP i nasileniem reakcji
zapalnej

Synteza stymulowana cytokinami

przeciwzapalnymi

background image

ENDOTOKSYNY

Są najsilniejszym stymulatorem

odpowiedzi zapalnej.

W eksperymencie poziom

endotoksyn dobrze koreluje z
nasileniem zapalenia.

W praktyce klinicznej endotoksyny

często nieoznaczalne w krwi.

background image

LPS - CYTOKINE

SCORE

Roger c.Bone, Crit.Care Med., vol22

0

2

4

LPS

(EU/ml0

< 0.2

0.2 – 2.0

> 2.0

TNFα

(pg/ml)

<40

40 – 80

> 80

Il-1

(pg/ml)

< 40

40 – 200

> 200

IL-6

(pg/ml)

< 250

250 - 500

> 500

background image

POLIMORFIZM GENÓW

CYTOKIN PROZAPALNYCH

Bernal W. 1999 Yearbook IICEM

IL-1
związek z colitis ulcerosa, chorobami przyzębia,
łysieniem plackowatym

TNFα
związek z malarią, ciężkim przebiegiem

posocznicy

W ostrej niewydolności wątroby polimorfizm

genów IL-1 i TNFα

background image

PRZYDATNOŚĆ

DIAGNOSTYCZNA

MEDIATORÓW ZAPALENIA

opracowana metodyka oznaczeń w surowicy

(radio- lub enzymoimmunologiczna)

udokumentowany wzrost aktywności w SIRS

i sepsie proporcjonalny do ciężkości

przebiegu

prognostyczne znaczenie skali LPS-

CYTOKINE SCORE (TNFα, IL1, IL6)

brak powszechnego zastosowania

klinicznego (koszty, krótki okres

półtrwania)

background image

BPI

Bactericidal/permeability-increasing

protein

Białko produkowane przez

aktywowane neutrofile – ma
działanie hamujące endotoksyny i
zmieniające przepuszczalność
błony komórkowej bakterii.

Dobrze koreluje z IL-6, CRP i

stanem klinicznym w posocznicy.

background image

NIESPECYFICZNE

WSKAŹNIKI

ZAPALENIA

PROTEINY O ZWIĘKSZONEJ

AKTYWNOŚCI

W OGÓLNOUSTROJOWEJ REAKCJI

ZAPALNEJ O NIEZNANEJ FUNKCJI

MEDIATOROWEJ

PROKALCYTONINA
NEOPTERYNA
PROPEPTYD FOSFOLIPAZY A2 - PROP

background image

PROKALCYTONINA

Marker zakażenia bakteryjnego i

grzybiczego.

Produkowana przez leukocyty

jednojądrowe i komórki wątroby.

Czas połowiczego rozpadu 24

godziny.

Prosta metoda oznaczania.
Dobrze koreluje z przebiegiem

klinicznym zakażenia.

background image

NEOPTERYNA

Syntetyzowana
w monocytach/makrofagach w

przebiegu zakażeń bakteryjnych,
wirusowych i grzybiczych oraz
pierwotniakowych.

Stężenie dobrze koreluje z

ciężkością przebiegu zakażenia i
może mieć wartość prognostyczną.

background image

FOSFOLIPAZA A2

Enzym stymulujący destrukcję

błony komórkowej i uwalnianie

kwasu arachidonowego.

Wczesny marker uszkodzeń

komórki.

Wyniki badań nie są jednoznaczne

z powodu identyfikacji co

najmniej trzech form enzymu

bez określenia najważniejszego.

background image

CO BADAĆ?

Środowisko zapalenia

- cytokiny
- mediatory lokalne

Krew

- prokalcytonina
- neopteryna
- cytokiny

background image

KIEDY BADAĆ?

Przed wystąpieniem objawów

klinicznych
- mediatory pierwotne
- endotoksyny

W trakcie terapii

- CRP
- Il-6 i Il-10
- PCT, neopteryna, FOSF2

background image

PRZYDATNOŚĆ KLINICZNA

Zmienność osobnicza genotypu

cytokinowego

Krótki półokres połowiczego

rozpadu

Trudności w określeniu poziomów

istotności oznaczanych stężeń

Wysoki koszt badań

background image

MOŻLIWOŚCI INGERENCJI

TERAPEUTYCZNEJ

W SIEĆ CYTOKIN ZAPALNYCH

C
T

Komórka

produkują

ca
CT

Komórka

efektorow

a

Blokowanie

syntezy
przez leki

Przeciwciała

p-

receptorowe

neutralizacja

przez

przeciwciała

lub rR

Blokowanie

syntezy przez

CT

background image

KOMPLEKSOWE

LECZENIE

POSOCZNICY

1.Zwalczanie zakażenia

- leczenie chirurgiczne ogniska

- antybiotykoterapia

- immunoglobuliny

2. Terapia wspomagająca

- układ krążenia (płyny, inotropy,

wazoaktywne)

- układ oddechowy (tlenoterapia, WM)

- równowaga metaboliczna, kwasowo-

zasadowa i

wodno-elektrolitowa
3. Immunoterapia SIRS i posocznicy

background image

IMMUNOTERAPIA

POSOCZNICY

Terapia skierowana przeciw endotoksynom
pierwotnym egzogennym mediatorom

kaskady

zapalnej (LPS)

- rozpuszczalne receptory LPS
- przeciwciała anty-LPS (Centoxin, Xomen
E5)
- białka analogiczne do endotoksyn -

kompetencyjny antagonista: lipid X

- białka wiążące lipopolisacharydy (LBP)

background image

IMMUNOTERAPIA

POSOCZNICY

c.d.

Modulacja syntezy pierwotnych mediatorów
kortykosteroidy
pentoksyfilina i amrinone
inhibitory cyklo- i lipooksygenazy
prostaglandyna E2
naturalnie występujące cytokiny

przeciwzapalne

interferony
leki potencjalnie hamujące: teofilina, etanol,

thalidomid, laktuloza, antagoniści PAF

background image

IMMUNOTERAPIA

POSOCZNICY

c.d.

Kontrola uwalniania cytokin

inhibitor proteazy serynowej - α1

antytrypsyna

GCSF - Granulocyte Colony Stimulating

Factor

cyklosporyna A

amrinone

Neutralizacja uwolnionych cytokin

przeciwciała monoklonalne

rozpuszczalne receptory cytokin

immunoadhezyna (receptor + IgG)

monoklonalne przeciwciała przeciw

molekulom adhezyjnym CD11, CD18

background image

IMMUNOTERAPIA

POSOCZNICY

c.d.

Blokada receptorów cytokinowych

przeciwciała przeciwreceptorowe

zmniejszenie ilości receptorów -

kortykosteroidy, Il2, Il4, witamina D3

białka blokujące receptory
Eliminacja cytokin z osocza

hemofiltracja (z polimyksyną B)

plazmafereza
Terapia genowa w oparciu o inżynierię

genetyczną

background image

IMMUNOTERAPIA

POSOCZNICY

Inhibitory proteinaz

antytrombina III

białko C

hirudyna
Ketokenazol - inhibitor lipooksygenazy

Przeciwzapalne działanie β 2 agonistów

izoprenalina

salbutamol

salmeterol

background image

eliminacja – hemofiltracja, hemodializa,

plazmafereza

AT III, aktywowane białko C, hirudyna
inhibitor esterazy C1
przeciwciała monoklonalne anty CD14/18
inhibitory syntetazy NO
rozpuszczalna E - selektyna
antyoksydanty i wymiatacze wolnych

rodników tlenowych

terapia genowa

INNE METODY

LECZENIA

background image

LECZNICZE

ZASTOSOWANIE CYTOKIN

Granulocyte Colony Stimulating Factor G-

CSF

neutropenia, anemia aplastyczna, AIDS

przeszczep szpiku
Interleukiny

onkologia (IL2,IL3, TNF)

przeciwzapalnie IL10
Interferony

wirusowe zapalenie wątroby

nowotwory

background image

POLIMORFIZM GENÓW

CYTOKIN PROZAPALNYCH

Bernal W. 1999 Yearbook IICEM

IL-1
związek z colitis ulcerosa, chorobami przyzębia,
łysieniem plackowatym

TNFα
związek z malarią, ciężkim przebiegiem

posocznicy

W ostrej niewydolności wątroby polimorfizm

genów IL-1 i TNFα

background image

MEDIATORY A MIKROORGANIZMY

Karzai W.et al.. 1999 Yearbook ICEM

toksyny w różnym stopniu indukują

odpowiedź zapalną

niektóre toksyny same uszkadzają narządy

(toxic shock syndrome toxin, E.coli

hemolizyna, streptolizyna, alfatoksyna)

mikrokiny (bakteriokiny) modulują sieć

cytokin

Yersina enterocolitica powoduje supresję

mediatorów zapalenia

proteaza Pseudomonas aeruginosa

powoduje degradację IFN

background image

MEDIATORY ZAPALENIA

A LEKI STOSOWANE W IT

Kellum j.A. et al.., 1999 Yearbook ICEM

LEKI BEZ ZAMIERZONEGO DZIAŁANIA

IMMUNOLOGICZNEGO MOGĄ STYMULOWAĆ

CYTOKINY

prozapalne

przeciwzapalne

α - agoniści

β - agoniści

β - antagoniści

α - antagoniści

NSAIDs

metyloksantyny
blokery kanałów Ca

peniciliny

vancomycin

cefalosporyny

trovafloksacyna

aztreonam

background image

CYTOKINY A

ZNIECZULENIE

wziewne środki znieczulenia ogólnego

działają supresyjnie na uwalnianie cytokin

(in vitro)

w znieczuleniu TIVA pooperacyjne

uwalnianie cytokin prozapalnych

zmniejszone (IL-6) w porównaniu z

znieczuleniem wziewnym

znieczulenie zewnątrzoponowe bez wpływu

na stężenie IL-6 po zabiegu ale występuje

później

znieczulenie hamuje aktywność TGF -

obniżenie aktywności fibroblastów,

utrudnienie gojenia ran

Badanie genotypu cytokin przed

znieczuleniem może wskazać grupy ryzyka.

background image

PRAKTYCZNE

ZNACZENIE WIEDZY

O REAKCJI ZAPALNEJ

Zrozumienie patofizjologii objawów

klinicznych

Potencjalne znaczenie diagnostyczne
Zastosowanie terapeutyczne

- efekty zależne od modelu badania

- wyważenie obronnych i

destrukcyjnych

efektów zapalenia

- konieczne dalsze badania


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
3 MEDIATORY ZAPALENIA 2
Mediatory zapalenia
3 mediatory zapalenia
7 zapalenie wewnetrznych narzadow plciowych dr pawlaczyk
zapalenia wsierdzia
zapalenie wyrostka robaczkowego
Grzybicze i prototekowe zapalenie wymienia u krów
Astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, niewydolność oddechowa
Pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego prezentacja na zajęcia
Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego(1)
zapalenia trzustki
Przewlekłe zapalenie trzustki

więcej podobnych podstron