Immunoendokrynologia

Najczęściej diagnozowane
choroby autoimmunizacyjne tarczycy

Jednostka chorobowa

Częstość

występowania
Choroba Gravesa-Basedowa 1% populacji
Choroba Hashimoto

3-4% populacji

Zapalenie poporodowe5-8%

przemijająca nadczynność

inne statystyki

lub występująca kilka miesięcy po porodzie

od 2 do 21%

przemijająca niedoczynność

w zależności badanej

tarczycy

populacji

Podziały autoimmunizacyjnych chorób tarczycy bardzo różne.

Najczęściej:

Autoimmunologiczna nadczynność tarczycy
Autoimmunologicznie uwarunkowana niedoczynność tarczycy

Choroba Gravesa – Basedowa

Robert J. Graves – 1835 rok

Autoimmunizacyjna postać nadczynności tarczycy
(wole, zmiany oczne i skórne) niedoczynność tarczycy
Czynniki wywołujące uszkodzenie komórek tarczycy



zakażenie bakteryjne, wirusowe

(Yersinia enterocolica – podobieństwo struktury białek błony komórkowej
do receptora TSH tyreocyta)



uraz gruczołu tarczowego



przewlekły stres emocjonalny



znaczna podaż jodu w pokarmach

•

Czynniki ryzyka genetycznego



Kompleksy genów układu MHC/HLA



B8, DR3, DRB1*0301 (Ameryka Północna)



B8, B35, Cw7, DR3, DR17, DRB3*0101, DRB3*0524 (Wielka Brytania)



B8, DR3, DRB5*0101 (Niemcy)



A2, DPB1*0501 (Japonia)



Udział genów poza układem MHC: CTLA-4, gen TSHr i inne

Jod a choroba Gravesa - Basedowa

Układ odpornościowy

stymulacja  limfocytów B
   aktywności limfocytów
ekspresja antygenów MHC
   immunogenności tyreoglobuliny (badania na
zwierzętach)

Choroba Graves-Basedowa

Nawrót po leczeniu (suplementacja) i tyroidektomii
Objawy niedoczynności

Choroba Gravesa-Basedowa

Immunopatogeneza

Zaburzenia nadzoru immunologicznego

Spadek aktywności limfocytów supresorowych

Wzrost ekspansji limfocytów pomocniczych

Proliferacja limfocytów B

Plazmocytów

Produkcja autoprzeciwciał
Przeciw receptorowi błonowemu TSH

(zwane jako immunoglobuliny lub przeciwciała pobudzające tarczycę TSI)

+ receptor TSH aktywacja receptora

cyklicznego AMP

nasilenie czynności komórek gruczołu

Przeciwciała przeciw receptorowi TSH: pobudzające proliferację komórek, blokujące, obojętne

Choroba Gravesa-Basedowa
Przeciwciała

Przeciwciała przeciw receptorom TSH



Pobudzające proliferację komórek tarczycy (tzw. TGI –Thyroid
growth immunoglobulins – immunoglobuliny wzrostu tarczycy)
wole



TGIa – przeciw receptorom insulinopodobnego czynnika

wzrostu

I (IGF-I)



TGIb - przeciw receptorom TSH ( odpowiedź proliferacyjna

nie wydzielnicza)



Przeciwciała blokujące (thyrotropin binding inhibiting
immunoglobulins - TBI) – pierwotny zanik tarczycy

•

Przeciwciała przeciw tyreoglobulinie (TG-Ab)

•

Przeciwciała przeciw peroksydazie nabłonka tarczycy (TPO-Ab)

Choroba Gravesa-Basedowa

Oftalmopatia postepująca – ophtalmopathia progressive

- naciek zapalny w obrębie tkanki łącznej pozagałkowej oczodołu oraz w obrębie
mięśni zewnętrznych gałki ocznej prowadzący do wytrzeszczu gałek ocznych,
obrzęku powiek, zaburzeń ruchomości gałek ocznych.

Brak korelacji z nadczynnością tarczycy
Patogeneza nie do końca wyjaśniona!
(Ab – przeciw fibroblastom i komórkom mięśni)
Pobudzone komórki immunokompetentne nacieku tkanek oczodołu

Synteza i sekrecja cytokin i czynników wzrostowych
(IFN-γ, TNF-β, IL-1α, IL-1β, TGF-β, IGF-1, PDGF)

Aktywacja fibroblastów i komórek śródbłonków drobnych naczyń

wytwarzania glikozaminoglikanów

Obrzęk pozagałkowej tkanki łącznej

Wzrost ekspresji HLA-DR, cząsteczek adhezji (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1,
CD44, LFA-1), tzw. peptydów stresowych

Choroba Gravesa-Basedowa
Zmiany skórne

Obrzęk przedgoleniowy (oedema praetibiale)
- obrzmienie i zaczerwienienie na przedniej powierzchni
goleni
Akropachia – pogrubienie dystalnych paliczków palców
rak i stóp

4 – 1% chorych

Podłoże autoimmunizacyjne niewątpliwe
Immunopatogeneza nie wyjaśniona
Receptory TSH w fibroblastach tych okolic

Choroba Gravesa-Basedowa

Leczenie

Leczenie nadczynności



Leczenie zachowawcze



leki blokujące tworzenie hormonów tarczycy (pochodne tiomocznika,

nadchlorany, jod, związki litu) i leki antyrytmiczne (Polska, Japonia,

Europa)



jod radioaktywny (USA)



Leczenie operacyjne

Leczenie wytrzeszczu naciekowo-obrzękowego

W 20% przypadków: leki immunosupresyjne
immunoglobulinoterapia
próby zastosowania analogu somatostatyny nazwanego

oktreotydem (Sandostatin) - receptory dla somatostatyny na

powierzchni komórek mięśni i w tkance łącznej przestrzeni

pozagałkowej

Choroba Gravesa-Basedowa
Diagnostyka

Badania dodatkowe



Stężenia wolnych hormonów tarczycy – FT3 (wolna

trójjodotyronina), FT4 (wolna tyroksyna), TSH

(tyreotropina)



W niektórych przypadkach test z TRH (ocena

wydzielania

TSH)



USG tarczycy



Scyntygrafia tarczycy

Diagnostyka immunologiczna

Oznaczanie przeciwciał przeciw:



Receptorowi TSH, tyreoglobulinie (TG-Ab),

peroksydazie

tarczycowej (TPO-Ab)

Kiedyś w przyszłości być może rutynowo oznaczane będą:
Haplotypy układu HLA, stężenie IL-2R

Choroba Hashimoto

(Przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy)

opisana w 1912 roku przez Hashimoto jako wole limfocytowe

Autoimmunologiczna postać niedoczynności tarczycy

Etiopatogeneza

Czynniki ryzyka



Czynniki zewnętrzne



Infekcje wirusowe (ludzki limfotropowy wirus typu I – HTLV-I)



Stres



Leki ( np. po leczeniu interferonem, estrogeny)



Odżywianie – spadek podaży jodu



Haplotypy genów układu zgodności tkankowej MHC/HLA



DR5 – USA



DQw2, DRB*0201 – Wielka Brytania



DR3, DQ7, DQw2 – Niemcy



A2, DRB*040101 - Japonia

Choroba Hashomoto
Immunopatogeneza

Inicjująca rola czynników środowiskowych
Predyspozycja genetyczna

Apoptoza

Neutralizacja

endogennych

Limfocyty B Ekspresja HLA-DR Th Ts

inhibitorów

apoptozy

Produkcja cytokin

Wzrost produkcji cytokin

prozapalnych

Ab Cytotoksyczne limfocyty T

Inicjacja

apoptozy tyreocytów

Destrukcja gruczołu tarczowego

Choroba Hashimoto

Autoantygeny tarczycowe

Tyreoglobulina – Tg
Peroksydaza nabłonka tarczycy
Drugi niezidentyfikowany antygen koloidu
Białka błony komórkowej
białko o m. cz. 64kD

tyreocyty i mięśnie gałki ocznej

Symporter sodowo-jodowy (Na+/J-) – białko odpowiedzialne

za wychwyt jodu (po raz pierwszy opisane w 1996 roku)

Przeciwciała

Anty-TG, anty-TPO – 80-90% chorych (korelacja z aktywnością choroby)

Badanie biopsyjne

Charakterystyczny obraz histopatologiczny: postać zanikowa i/lub

przerostowa

Obecność cytokin: IL-1β, IL-4, Il-2, IL-8, IL-10
Ekspresja cząsteczek adhezyjnych: ICAM-1, VCAM-1, LFA-3
Ekspresja HLA klasy II

Choroba Hashimoto

Objawy kliniczne

Występowanie

Kobiety po 40 roku życia; 50% przypadków wola u dzieci i młodzieży
(1% dzieci w wieku szkolnym ma limfocytowe zapalenie tarczycy)

Brak dolegliwości
Przemijająca nadczynność
Niedoczynność tarczycy
Gruczoł tarczowy twardy, guzowaty, objawy uciskowe i bolesność (rzadko)
U dzieci – przedwczesne dojrzewanie płciowe, niedobór wzrostu
Współwystępowanie pozatarczycowych objawów choroby Gravesa-Besedowa

(5-10% przypadków)

Choroby towarzyszące: inne choroby z autoagresji
            wirusowe zapalenie wątroby typu C
                                zespół Downa
            zespół Turnera
            bielactwo
            łysienie plackowate

Choroba Hashimoto

Diagnostyka i leczenie

Badania dodatkowe
oznaczanie hormonów tarczycy – FT3, FT4 oraz TSH
biopsja tarczycy
Badania immunologiczne
autoprzeciwciała
haplotypy antygenów zgodności tkankowej
badania immunohistochemiczne i immunomorfologiczne wycinków

z tarczycy

Leczenie

Okres niedoczynności – leczenie substytucyjne (preparaty L-

tyroksyny pod kontrolą stężenia TSH)

Diagnostyka różnicowa

Przemijające poporodowe zapalenie tarczycy
Zapalenie tarczycy typu de Quervain
Zapalenie tarczycy typu Riedla
Gruźlica, sarkoidoza, chłoniak, rak tarczycy

Cukrzyca

diabetes mellitus

Grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się

podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, będącym

następstwem zaburzeń w wydzielaniu insuliny i/lub

ograniczenia jej działania

Etiologiczny podział cukrzycy typu 1

(IDDM (insulin-dependent diabetes/Juvenile Diabetes)

wywołana procesem idiopatyczna
immunologicznym

Cukrzyca typu 1 – destrukcja komórek beta trzustki,

wiodąca zwykle do bezwzględnego niedoboru insuliny

Choroba Addisona
-

przyczyna 70% przypadków pierwotnej niewydolności nadnerczy

Występowanie
- najczęściej w po 40. rż, dotyczy 0.04% populacji dorosłej
- predyspozycja genetyczna:
HLA klasy II: DR3, DR4
rzadziej: HLA B8, HLA DQw2
ekspresja antygenów –cytokiny:INF-γ i TNF-α
- współwystępowanie z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi
Badania immunohistochemiczne – CD3 (80%), CD4 (70%), CD8

(ok.. 12.5%);
część CD4 sIL-2R, komórki plazmatyczne
Przeciwciała przeciwnadnerczowe (30-75%) – korelacja z

aktywnością choroby
Antygeny: 21 –hydroksylaza, 17a-hydroksylaza
Inne przeciwciała narządowo swoiste

Choroba Addisona

Obraz kliniczny, diagnostyka, leczenie

Obraz kliniczny



Początek choroby – objawy niespecyficzne: osłabienie, niskie ciśnienie,

brak łaknienia



Narastanie uszkodzenia kory nadnercza: hyperpigmentacja fałdów

skóry i blizn, wzmożone wypadanie włosów, narastająca adynamia,

nudności, wymioty, depresja,

hipotonia ortostatyczna, częste infekcje

Badania dodatkowe:



Kortyzol we krwi lub 17-OHCS w moczu



ACTH w osoczu



Test rezerwy nadnerczowej (oznaczenie kortyzolu w próbach z: CRF,

ACTH lub

wywołanej insuliną hypoglikemii)



Morfologia z rozmazem, CRP



Elektrolity ( Na, K)



TK nadnerczy – biopsja



Autoprzeciwciała, haplotypy HLA

Leczenie



Substytucyjne ( glikokotykoidy –Hydrocortison, RR Na -

mineralokortykoidy – Cortineff)



Dieta bogatosodowa

Niedoczynność przytarczyc

Przyczyna większości tzw. samoistnych
niedoczynności przytarczyc
Występowanie



izolowana niedoczynność przytarczyc



współwystępowanie z innymi chorobami

autoimmunizacyjnymi narządowo swoistymi, z
drożdzycą

Pierwotna niedoczynność gonad

(pierwotny hipogonadyzm)

U kobiet – najczęstsza przyczyna tzw. przedwczesnego

wygasania czynności jajników (premature ovarian

failure, zespół POF)

U mężczyzn – uszkodzenie jądra mosznowego w

przypadkach nieleczonego lub nieskutecznie leczonego

wnętrostwa (kryptorchizmu) jednostronnego;

uwolnione autoantygeny z zanikającego jądra

kryptorchicznego mogą powodować autoimmunizację w

stosunku do zdrowego jądra położonego w mosznie

Niepłodność

Choroby przysadki i powzgórza

Tzw. samoistna moczówka prosta (diabetes insipidus

idiopathicus)



Destrukcja neuronów jądra nadwzrokowego podwzgórza

wytwarzającego wazopresynę (hormon antydiuretyczny)



Przeciwciała wiążące się z antygenami jądra nawzrokowego

•

Limfocytowe zapalenie przysadki (hypophysitis lymphocytaria)



Rzadka choroba autoimmunologiczna, występująca

głównie u

kobiet w związku z ciążą i porodem



Objawy: objawy uciskowe, będące następstwem

powiększenia

przysadki:



bóle głowy, zaburzenia wzroku (ucisk na skrzyżowanie

nerwów

wzrokowych)



Badanie histopatologiczne: nacieki limfocytowe, zanik

komórek

immunoreaktywnych dla hormonów przysadki



Leczenie: glikokortykosteroidy, leczenie operacyjne (często

mylna dgn. gruczolaka przysadki)

Zespół wielogruczołowej niedoczynności
autoimmunizacyjnej

(Polyglandular autoimmune deficiency syndrome – PGAS)
1926 rok – Schmidt – choroba Addisona i niedoczynność tarczycy

Typ I – niedoczynność przytarczyc, przewlekła drożdżyca

(candidosis) skóry, błon śluzowych, choroba Addisona i/lub

inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym dotyczące

gruczołów dokrewnych bądź innych narządów (bielactwo,

zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, łysienie

plackowate)
Typ II – choroba Addisona, niedoczynność tarczycy i/lub

cukrzyca typu 1 bądź z innymi chorobami

autoimmunizacyjnymi lecz bez kandydozy i niedoczynności

przytarczyc
Typ III – choroby autoimmunizacyjne tarczycy i innych

narządów z wyłączeniem choroby Addisona i kandydozy.

Etiopatogeneza PGAS – istotne znaczenie: czynniki genetyczne
PGAS typu I – mutacje w obszarze genu AIRE-1 (autoimmune

regulator gene)

Document Outline