Immunoendokrynologia
Najczęściej diagnozowane
choroby autoimmunizacyjne tarczycy
Jednostka chorobowa
Częstość
występowania
Choroba Gravesa-Basedowa 1% populacji
Choroba Hashimoto
3-4% populacji
Zapalenie poporodowe5-8%
przemijająca nadczynność
inne statystyki
lub występująca kilka miesięcy po porodzie
od 2 do 21%
przemijająca niedoczynność
w zależności badanej
tarczycy
populacji
Podziały autoimmunizacyjnych chorób tarczycy bardzo różne.
Najczęściej:
Autoimmunologiczna nadczynność tarczycy
Autoimmunologicznie uwarunkowana niedoczynność tarczycy
Choroba Gravesa – Basedowa
Robert J. Graves – 1835 rok
Autoimmunizacyjna postać nadczynności tarczycy
(wole, zmiany oczne i skórne) niedoczynność tarczycy
Czynniki wywołujące uszkodzenie komórek tarczycy
zakażenie bakteryjne, wirusowe
(Yersinia enterocolica – podobieństwo struktury białek błony komórkowej
do receptora TSH tyreocyta)
uraz gruczołu tarczowego
przewlekły stres emocjonalny
znaczna podaż jodu w pokarmach
•
Czynniki ryzyka genetycznego
Kompleksy genów układu MHC/HLA
B8, DR3, DRB1*0301 (Ameryka Północna)
B8, B35, Cw7, DR3, DR17, DRB3*0101, DRB3*0524 (Wielka Brytania)
B8, DR3, DRB5*0101 (Niemcy)
A2, DPB1*0501 (Japonia)
Udział genów poza układem MHC: CTLA-4, gen TSHr i inne
Jod a choroba Gravesa - Basedowa
Układ odpornościowy
stymulacja limfocytów B
aktywności limfocytów
ekspresja antygenów MHC
immunogenności tyreoglobuliny (badania na
zwierzętach)
Choroba Graves-Basedowa
Nawrót po leczeniu (suplementacja) i tyroidektomii
Objawy niedoczynności
Choroba Gravesa-Basedowa
Immunopatogeneza
Zaburzenia nadzoru immunologicznego
Spadek aktywności limfocytów supresorowych
Wzrost ekspansji limfocytów pomocniczych
Proliferacja limfocytów B
Plazmocytów
Produkcja autoprzeciwciał
Przeciw receptorowi błonowemu TSH
(zwane jako immunoglobuliny lub przeciwciała pobudzające tarczycę TSI)
+ receptor TSH aktywacja receptora
cyklicznego AMP
nasilenie czynności komórek gruczołu
Przeciwciała przeciw receptorowi TSH: pobudzające proliferację komórek, blokujące, obojętne
Choroba Gravesa-Basedowa
Przeciwciała
Przeciwciała przeciw receptorom TSH
Pobudzające proliferację komórek tarczycy (tzw. TGI –Thyroid
growth immunoglobulins – immunoglobuliny wzrostu tarczycy)
wole
TGIa – przeciw receptorom insulinopodobnego czynnika
wzrostu
I (IGF-I)
TGIb - przeciw receptorom TSH ( odpowiedź proliferacyjna
nie wydzielnicza)
Przeciwciała blokujące (thyrotropin binding inhibiting
immunoglobulins - TBI) – pierwotny zanik tarczycy
•
Przeciwciała przeciw tyreoglobulinie (TG-Ab)
•
Przeciwciała przeciw peroksydazie nabłonka tarczycy (TPO-Ab)
Choroba Gravesa-Basedowa
Oftalmopatia postepująca – ophtalmopathia progressive
- naciek zapalny w obrębie tkanki łącznej pozagałkowej oczodołu oraz w obrębie
mięśni zewnętrznych gałki ocznej prowadzący do wytrzeszczu gałek ocznych,
obrzęku powiek, zaburzeń ruchomości gałek ocznych.
Brak korelacji z nadczynnością tarczycy
Patogeneza nie do końca wyjaśniona!
(Ab – przeciw fibroblastom i komórkom mięśni)
Pobudzone komórki immunokompetentne nacieku tkanek oczodołu
Synteza i sekrecja cytokin i czynników wzrostowych
(IFN-γ, TNF-β, IL-1α, IL-1β, TGF-β, IGF-1, PDGF)
Aktywacja fibroblastów i komórek śródbłonków drobnych naczyń
wytwarzania glikozaminoglikanów
Obrzęk pozagałkowej tkanki łącznej
Wzrost ekspresji HLA-DR, cząsteczek adhezji (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1,
CD44, LFA-1), tzw. peptydów stresowych
Choroba Gravesa-Basedowa
Zmiany skórne
Obrzęk przedgoleniowy (oedema praetibiale)
- obrzmienie i zaczerwienienie na przedniej powierzchni
goleni
Akropachia – pogrubienie dystalnych paliczków palców
rak i stóp
4 – 1% chorych
Podłoże autoimmunizacyjne niewątpliwe
Immunopatogeneza nie wyjaśniona
Receptory TSH w fibroblastach tych okolic
Choroba Gravesa-Basedowa
Leczenie
Leczenie nadczynności
Leczenie zachowawcze
leki blokujące tworzenie hormonów tarczycy (pochodne tiomocznika,
nadchlorany, jod, związki litu) i leki antyrytmiczne (Polska, Japonia,
Europa)
jod radioaktywny (USA)
Leczenie operacyjne
Leczenie wytrzeszczu naciekowo-obrzękowego
W 20% przypadków: leki immunosupresyjne
immunoglobulinoterapia
próby zastosowania analogu somatostatyny nazwanego
oktreotydem (Sandostatin) - receptory dla somatostatyny na
powierzchni komórek mięśni i w tkance łącznej przestrzeni
pozagałkowej
Choroba Gravesa-Basedowa
Diagnostyka
Badania dodatkowe
Stężenia wolnych hormonów tarczycy – FT3 (wolna
trójjodotyronina), FT4 (wolna tyroksyna), TSH
(tyreotropina)
W niektórych przypadkach test z TRH (ocena
wydzielania
TSH)
USG tarczycy
Scyntygrafia tarczycy
Diagnostyka immunologiczna
Oznaczanie przeciwciał przeciw:
Receptorowi TSH, tyreoglobulinie (TG-Ab),
peroksydazie
tarczycowej (TPO-Ab)
Kiedyś w przyszłości być może rutynowo oznaczane będą:
Haplotypy układu HLA, stężenie IL-2R
Choroba Hashimoto
(Przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy)
opisana w 1912 roku przez Hashimoto jako wole limfocytowe
Autoimmunologiczna postać niedoczynności tarczycy
Etiopatogeneza
Czynniki ryzyka
Czynniki zewnętrzne
Infekcje wirusowe (ludzki limfotropowy wirus typu I – HTLV-I)
Stres
Leki ( np. po leczeniu interferonem, estrogeny)
Odżywianie – spadek podaży jodu
Haplotypy genów układu zgodności tkankowej MHC/HLA
DR5 – USA
DQw2, DRB*0201 – Wielka Brytania
DR3, DQ7, DQw2 – Niemcy
A2, DRB*040101 - Japonia
Choroba Hashomoto
Immunopatogeneza
Inicjująca rola czynników środowiskowych
Predyspozycja genetyczna
Apoptoza
Neutralizacja
endogennych
Limfocyty B Ekspresja HLA-DR Th Ts
inhibitorów
apoptozy
Produkcja cytokin
Wzrost produkcji cytokin
prozapalnych
Ab Cytotoksyczne limfocyty T
Inicjacja
apoptozy tyreocytów
Destrukcja gruczołu tarczowego
Choroba Hashimoto
Autoantygeny tarczycowe
Tyreoglobulina – Tg
Peroksydaza nabłonka tarczycy
Drugi niezidentyfikowany antygen koloidu
Białka błony komórkowej
białko o m. cz. 64kD
tyreocyty i mięśnie gałki ocznej
Symporter sodowo-jodowy (Na+/J-) – białko odpowiedzialne
za wychwyt jodu (po raz pierwszy opisane w 1996 roku)
Przeciwciała
Anty-TG, anty-TPO – 80-90% chorych (korelacja z aktywnością choroby)
Badanie biopsyjne
Charakterystyczny obraz histopatologiczny: postać zanikowa i/lub
przerostowa
Obecność cytokin: IL-1β, IL-4, Il-2, IL-8, IL-10
Ekspresja cząsteczek adhezyjnych: ICAM-1, VCAM-1, LFA-3
Ekspresja HLA klasy II
Choroba Hashimoto
Objawy kliniczne
Występowanie
Kobiety po 40 roku życia; 50% przypadków wola u dzieci i młodzieży
(1% dzieci w wieku szkolnym ma limfocytowe zapalenie tarczycy)
Brak dolegliwości
Przemijająca nadczynność
Niedoczynność tarczycy
Gruczoł tarczowy twardy, guzowaty, objawy uciskowe i bolesność (rzadko)
U dzieci – przedwczesne dojrzewanie płciowe, niedobór wzrostu
Współwystępowanie pozatarczycowych objawów choroby Gravesa-Besedowa
(5-10% przypadków)
Choroby towarzyszące: inne choroby z autoagresji
wirusowe zapalenie wątroby typu C
zespół Downa
zespół Turnera
bielactwo
łysienie plackowate
Choroba Hashimoto
Diagnostyka i leczenie
Badania dodatkowe
oznaczanie hormonów tarczycy – FT3, FT4 oraz TSH
biopsja tarczycy
Badania immunologiczne
autoprzeciwciała
haplotypy antygenów zgodności tkankowej
badania immunohistochemiczne i immunomorfologiczne wycinków
z tarczycy
Leczenie
Okres niedoczynności – leczenie substytucyjne (preparaty L-
tyroksyny pod kontrolą stężenia TSH)
Diagnostyka różnicowa
Przemijające poporodowe zapalenie tarczycy
Zapalenie tarczycy typu de Quervain
Zapalenie tarczycy typu Riedla
Gruźlica, sarkoidoza, chłoniak, rak tarczycy
Cukrzyca
diabetes mellitus
Grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się
podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, będącym
następstwem zaburzeń w wydzielaniu insuliny i/lub
ograniczenia jej działania
Etiologiczny podział cukrzycy typu 1
(IDDM (insulin-dependent diabetes/Juvenile Diabetes)
wywołana procesem idiopatyczna
immunologicznym
Cukrzyca typu 1 – destrukcja komórek beta trzustki,
wiodąca zwykle do bezwzględnego niedoboru insuliny
Cukrzyca typu 1
choroba immunologicznie uwarunkowana
Związek z haplotypem charakterystycznym dla chorób
autoimmunizacyjnych
Okresy stanu przedcukrzycowego
Autoprzeciwciała – ICA, IAA, anty-GAD
Okres I (wczesny) – prawidłowa I faza wydzielania
insuliny
Okres II ( zaawansowany) – w nieznacznym
stopniu upośledzona I faza wydzielania insuliny
Okres III (późny)
Największa skuteczność interwencji – faza I i II
Choroba Addisona
-
przyczyna 70% przypadków pierwotnej niewydolności nadnerczy
Występowanie
- najczęściej w po 40. rż, dotyczy 0.04% populacji dorosłej
- predyspozycja genetyczna:
HLA klasy II: DR3, DR4
rzadziej: HLA B8, HLA DQw2
ekspresja antygenów –cytokiny:INF-γ i TNF-α
- współwystępowanie z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi
Badania immunohistochemiczne – CD3 (80%), CD4 (70%), CD8
(ok.. 12.5%);
część CD4 sIL-2R, komórki plazmatyczne
Przeciwciała przeciwnadnerczowe (30-75%) – korelacja z
aktywnością choroby
Antygeny: 21 –hydroksylaza, 17a-hydroksylaza
Inne przeciwciała narządowo swoiste
Choroba Addisona
Obraz kliniczny, diagnostyka, leczenie
Obraz kliniczny
Początek choroby – objawy niespecyficzne: osłabienie, niskie ciśnienie,
brak łaknienia
Narastanie uszkodzenia kory nadnercza: hyperpigmentacja fałdów
skóry i blizn, wzmożone wypadanie włosów, narastająca adynamia,
nudności, wymioty, depresja,
hipotonia ortostatyczna, częste infekcje
Badania dodatkowe:
Kortyzol we krwi lub 17-OHCS w moczu
ACTH w osoczu
Test rezerwy nadnerczowej (oznaczenie kortyzolu w próbach z: CRF,
ACTH lub
wywołanej insuliną hypoglikemii)
Morfologia z rozmazem, CRP
Elektrolity ( Na, K)
TK nadnerczy – biopsja
Autoprzeciwciała, haplotypy HLA
Leczenie
Substytucyjne ( glikokotykoidy –Hydrocortison, RR Na -
mineralokortykoidy – Cortineff)
Dieta bogatosodowa
Niedoczynność przytarczyc
Przyczyna większości tzw. samoistnych
niedoczynności przytarczyc
Występowanie
izolowana niedoczynność przytarczyc
współwystępowanie z innymi chorobami
autoimmunizacyjnymi narządowo swoistymi, z
drożdzycą
Pierwotna niedoczynność gonad
(pierwotny hipogonadyzm)
U kobiet – najczęstsza przyczyna tzw. przedwczesnego
wygasania czynności jajników (premature ovarian
failure, zespół POF)
U mężczyzn – uszkodzenie jądra mosznowego w
przypadkach nieleczonego lub nieskutecznie leczonego
wnętrostwa (kryptorchizmu) jednostronnego;
uwolnione autoantygeny z zanikającego jądra
kryptorchicznego mogą powodować autoimmunizację w
stosunku do zdrowego jądra położonego w mosznie
Niepłodność
Choroby przysadki i powzgórza
Tzw. samoistna moczówka prosta (diabetes insipidus
idiopathicus)
Destrukcja neuronów jądra nadwzrokowego podwzgórza
wytwarzającego wazopresynę (hormon antydiuretyczny)
Przeciwciała wiążące się z antygenami jądra nawzrokowego
•
Limfocytowe zapalenie przysadki (hypophysitis lymphocytaria)
Rzadka choroba autoimmunologiczna, występująca
głównie u
kobiet w związku z ciążą i porodem
Objawy: objawy uciskowe, będące następstwem
powiększenia
przysadki:
bóle głowy, zaburzenia wzroku (ucisk na skrzyżowanie
nerwów
wzrokowych)
Badanie histopatologiczne: nacieki limfocytowe, zanik
komórek
immunoreaktywnych dla hormonów przysadki
Leczenie: glikokortykosteroidy, leczenie operacyjne (często
mylna dgn. gruczolaka przysadki)
Zespół wielogruczołowej niedoczynności
autoimmunizacyjnej
(Polyglandular autoimmune deficiency syndrome – PGAS)
1926 rok – Schmidt – choroba Addisona i niedoczynność tarczycy
Typ I – niedoczynność przytarczyc, przewlekła drożdżyca
(candidosis) skóry, błon śluzowych, choroba Addisona i/lub
inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym dotyczące
gruczołów dokrewnych bądź innych narządów (bielactwo,
zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, łysienie
plackowate)
Typ II – choroba Addisona, niedoczynność tarczycy i/lub
cukrzyca typu 1 bądź z innymi chorobami
autoimmunizacyjnymi lecz bez kandydozy i niedoczynności
przytarczyc
Typ III – choroby autoimmunizacyjne tarczycy i innych
narządów z wyłączeniem choroby Addisona i kandydozy.
Etiopatogeneza PGAS – istotne znaczenie: czynniki genetyczne
PGAS typu I – mutacje w obszarze genu AIRE-1 (autoimmune
regulator gene)