ANTYBIOTYKI
β-LAKTAMOWE
ANTYBIOTYKI
β-LAKTAMOWE
1928 – Alexander Fleming
Penicillium rubrum
Penicillin binding proteins
(PBP - białka wiążące penicylinę)
Transpeptydazy błony cytoplazmatycznej –
odpowiedzialne za budowę ściany komórkowej
Β-laktamazy – rozkładają pierścień β-
laktamowy (są to enzymy bakteryjne, które
wskutek otwarcia pierścienia β-laktamowego
powodują utratę działania przeciwbakteryjnego
antybiotyku ) -> dzielą się na penicylinazy i
cefalosporynazy
Mechanizm działania
Wiążą się z transpeptydazą błony
cytoplazmatycznej uniemożliwiając
wbudowanie peptydoglikanu.
Działają bakteriostatycznie, w większych
dawkach bakteriobójczo.
U Gram – ściana pęka samorzutnie, u Gram +
uwalniane są autolizyny
“Penicillin
binding protein”
Synteza peptydoglikanu
Mechanizm oporności
Enzymatyczna – tworzenie β-laktamaz
Receptorowa – zmiana struktury PBP lub
tworzenie nowego PBP
Transportowa – u Gram – utrudnione
wniknięcie antybiotyku do wnętrza komórki
(zmiany w błonie komórkowej)
β-Laktamy
Pierścień β-laktamowy
PENICYLINY
PENICYLINY
Szkieletem penicylin jest
kwas 6-
aminopenicylanowy
– bicykliczny dipeptyd
składający się z cysteiny i waliny
Działają
bakteriobójczo
ale tylko na komórki
dzielące się ponieważ tylko w takich
komórkach zachodzi synteza mureiny
(otworzenie nici mureiny w czasie podziału
komórki prowadzi do bakteriolizy)
Penicyliny naturalne
Benzylpenicylina (penicylina G),
fenoksymetylpenicylina (penicylina V), feneticylina.
Działają na: Paciorkowce grupy A, B, zieleniące, nie
mające zdolności produkcji β-laktamaz, Neisseria
(coraz większa oporność, oraz krętki (Treponema i
Borelia). Stężenia hamujące
fenoksymetylpenicyliny jest zwykle co najmniej
dwukrotnie większe.
Benzylopenicylina
Podawana domięśniowo, dożylnie, dokanałowo,
dostawowo
Nie doustnie!
Wydalana przez nerki w 50% (po 90 min od podania
i.m.)
Z białkami wiąże się w 40%-60%
Okres półtrwania: 30min – 1 h
Wskazania: zapalenie płuc, opłucnej, oskrzeli, ropnie
płuc, angina, meningokokowe zap. opon m-r, kiła,
rzeżączka,ostre i przewlekłe zapalenie wsierdzia
Działania niepożądane:
Skórne odczyny alergiczne (wyprysk, pokrzywka)
(5-10%)
Możliwość wystąpienia wstrząsu
anafilaktycznego (0,1%)
Przy podawaniu dużych dawek (10 mln j.m.)
drgawki (hamowanie przekaźnictwa GABA w
OUN)
Zaburzenia świadomości, omamy, skurcze
mięśniowe
Gamma Amino Butyric Acid
Receptors
GABA
Receptor
GABA
Receptor
Exterior
Interior
Cl
-
Cl
-
Hyperpolarized!
Hyperpolarized!
Działania niepożądane cd:
Reakcja Jarischa-Herxheimera
, znana także jako reakcja
Herxheimera lub reakcja Łukasiewicza-Jarischa-
Herxheimera - zachodzi, kiedy z zabitych antybiotykiem
bakterii (najczęściej z krętków) zostaje wydzielona
toksyna.
w ciągu 60-90 minut po podaniu antybiotyku
w trakcie leczenia: kiły duru powrotnego, leptospirozy,
brucelozy, boreliozy, tyfusu brzusznego, wąglika,
choroby Whipple'a, gorączki Q, włośnicy, trądu i gruźlicy
Penicyliny naturalne
Penicylina prokainowa
(benzylopenicylina +
prokaina -> wolniejsze wchłanianie z organizmu)
Zespół Hoigne’a[
1-3:1000 wstrzyknięć
]
(niepokój, przyspieszenie tętna, wzrost ciśnienia,
uczucie lęku, czasem zaburzenia świadomości,
widzenia, smaku, mowy) ponadto – uczucie
gorąca, parestezje, nudności.
Objawy po kilkanaście sek do 3 min i trwają 15-
60min; ustępują samoistnie.
Inne naturalne
Benzylopenicylina benzatynowa
(Benzylopenicylina+dibenzyloetylenodiamina)
– długo się wchłania i długo działa
Fenoksymetylopenicylina
(można
podawać doustnie)
Penicyliny przeciwgronkowcowe
(półsyntetyczne)
nafcylina, penicyliny izoksazolilowe:
kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina.
Metycylina ma znaczenie jedynie badawcze.
Szczepy MRSA i MRSE są na nie oporne.
Są mniej aktywne wobec paciorkowców od
benzylpenicyliny. Działają na Neisseria.
Przeznaczone wyłącznie do leczenia zakażeń
gronkowcowych.
Penicyliny syntetyczne:
Aminopenicyliny
Karboksypenicyliny
Ureidopenicyliny
amidynopenicyliny
Aminopenicyliny
Ampicylina, amoksycylina
Zakres działania ~ benzylpenicylina + pałeczki jelitowe nie
wytwarzające β-laktamazy, słabiej działają na paciorkowce.
Wrażliwe na β-laktamazy
Synergizm z aminoglikozydami.
Ampicylina: zakażenia układu moczowo-płciowego,
oddechowego, pokarmowego i OUN
Amoksycylina silniej działa na: Salmonella, Enterobacter
faecalis, Brucella i Helicobater (
choroba wrzodowa żołądka
),
słabiej na Shigella; lepiej wchłania się z przewodu
pokarmowego (>80%).
Okres półtrwania 1-1,5h
Działania niepożądane
Skórne odczyny alergiczne
Objawy dyspeptyczne
Sporadycznie zaburzenia ze strony układu
krwiotwórczego (trombocytopenia,
niedokrwistość, leukopenia)
Karboksypenicyliny
Karbenicylina (i.v.) i tikarcylina (i.v.+ i.m.)
największą zaletą jest aktywność wobec Pseudomonas
aeruginosa, a także odmieńce (P. morgani, P. rettgeri, P.
vulgaris)
Mało skuteczne w zakażeniach wywołanych przez G(+)
Tikarcylina ma większą aktywność przeciwbakteryjną niż
karbenicylina
Karbenicyliny nie podawać kobietom w ciąży!!!
Obie podawane pozajelitowo.
Ureidopenicyliny
azlocylina, mezlocylina, piperacylina
lepiej od karboksypenicylin działają na
Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Proteus.
Działają na szerokie spektrum bakterii Gram+ i
Gram-. Są wrażliwe na większość β-laktamaz.
Stosowane wyłącznie pozajelitowo.
Piperacylina: zakażenia wewnątrzbrzuszne,
układu moczowo-płciowego, kości i stawów,
profilaktyka chirurgiczna.
Wydalane z moczem w 65-70%
Działania niepożądane
Nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny Penicyloilopolilizyna –
związek testujący (testarpen) nadwrażliwość (ujemna próba
nie wyklucza możliwości wystąpienia wstrząsu – zwłaszcza w
alergii typu I, związanej z IgE, daje też sporą liczbę wyników
fałszywie dodatnich).
Testy FAST, CAST, CAP, RAST – zmniejszają ryzyko związane z
działaniami niepożądanymi penicyloilopolilizyny
Zespół Hoigne (penicyliny prokainowa) – mikrozatory w
płucach i OUN – hiperwentylacja, rozszerzenie źrenic,
drgawki, śpiączka, wzrost RR, tachykardia, wymioty,
halucynacje, drżenia włókienkowe. LĘK PRZED ŚMIERCIĄ.
Ustępują po ok. 15 min.
Działania niepożądane
Zespół Nicolau (necrosis cutis medicamentosa) –
wstrzyknięcie do tętnicy zaopatrującej dotknięty odcinek
tkanek. Gwałtowny ból kończyny, zmiana zabarwienia,
obrzęk, martwica.
Przewód pokarmowy: nudności, wymioty – drażnienie
błony śluzowej żołądka. Zaburzają florę jelitową i
sprzyjają zakażeniom oportunistycznym.
Objawy ośrodkowe: drgawki, napady miokloniczne
Zaburzenia hematologiczne: eozynofilia.
Karboksypenicyliny hamują agregację płytek krwi.
Efekt kationu: łatwo rozpuszczalne sole zawierają duże
ilości kationów, co może doprowadzić do hiperkaliemii
Interakcje
Chloramfenikol, tetracykliny, makrolidy,
linkosamidy – antagonizm
Środki zobojętniające - zmniejszają wchłanianie
Pokarm – gorsze wchłanianie
CEFALOSPORYNY
Historia odkrycia cefalosporyn
Po raz pierwszy prekursory cefalosporyn zostały
wyizolowane z hodowli grzyba Cephalosporium
acremonium w 1948 roku przez włoskiego
naukowca z Sardynii Giuseppe Brotzu.
Dopiero w 1961 roku udało się wytworzyć 7-ACA, a
z niego pierwszą cefalosporynę, cefalotynę,
wytwarzaną na skalę przemysłową i wprowadzoną
w 1964 roku na rynek przez amerykańską firmę Eli
Lilly.
Oprócz pierścienia β-laktamowego zawierają
dihydrotiazynę (chemicznie zbliżone do
kwasu 7-aminocefalosporynowego)
Działają na wiele bakterii Gram- i Gram+,
bardziej oporne na β-laktamazy od penicylin.
Wydalane głównie w postaci niezmienionej.
Podział na grupy Williamsa – spektrum
działania przeciwbakteryjnego
Podział na generacje – oporność na β-
laktamazy
Działają bakteriobójczo
III generacja przenikaja do OUN i oporne
na działania betalaktamaz
Mało toksyczne (wyjątek – cefalorydyna –
nefrotoksyczna! - wycofana)
Ważniejsze wskazania
Pozaszpitalne zapalenie płuc
Szpitalne zapalenie płuc (cefepim)
Zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych (cefotaxim,
ceftriakson, ceftazydym, cefepim)
Gorączka u chorych z neutropenią (ceftazydym,
cefepim)
Zakażenia przenoszone drogą płciową (ceftriakson,
cefiksym, cefpodoksym, aksetil cefuroksymu)
Profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami
chirurgicznymi (cefazolina)
Bakteryjne zapalenie wsierdzia (ceftriakson)
I generacja
Zakres działania (aminopenicyliny + penicyliny
izoksalolilowe)
Oporność na β-laktamazy.
Działają na bakterie G+, słabiej na G-
Wysokie stężenia w płynach ustrojowych.
Niewiele działań niepożądanych i niewielki wpływ na florę
jelitową.
Stosowane w lekkich i średnio-ciężkich zakażeniach dróg
oddechowych, moczowych, skóry, tkanek miękkich, zwłaszcza
pozaszpitalnych jako leki pierwszego rzutu lub w terapii
empirycznej.
I generacja
Cefazolina
cefradyna
cefalorydyna
cefaleksyna
cefalotyna
cefapiryna
cefacetryl
cefadroksyl
II generacja
wysoka aktywność wobec bakterii Gram-, słabo
na G+
Są bardziej oporne na B-laktamazy
zakażenia dróg oddechowych, moczowych,
żółciowych, rzeżączka, zapalenie wsierdzia,
zakażenia dróg rodnych, zakażenia pooperacyjne
są nieaktywne w stosunku do Pseudomonas
aeruginosa i Gram-ujemnych beztlenowców.
II generacja
Cefaklor
Cefuroksym
Cefamandol
Cefatryzyna
Cefonicid
Cefoanid
Cefotiam
III generacja
Szeroki zakres działania – przede wszystkim na Gram -,
na G+ słabiej niż I generacja
Przenikają do płynu m-r
Wydalane z moczem w postaci niezmienionej
Niektóre (cefoperazon) powodują reakcje podobne do
disulfiramu
Wskazania: zakażenia dróg oddechowych, moczowych,
przewodu pokarmowego, zapalenie opon m-r, skóry,
tkanek miękkich, stawów, kości, zapalenia dróg
rodnych, rzeżączka oporna na penicylinę
III generacja
Nie wchłaniane z
przewodu
pokarmowego:
Cefoperazon,
Cefotaxim
Ceftriakson
Ceftizoksym
Cefsulodyna
Ceftazidim
Podawane doustnie:
Cefpodoksym
Cefixim
Ceftibuten
Cefetamet
IV generacja
Zakres działania zbliżony do III generacji, ale
działają silniej na bakterie Gram +
Bardzo oporne na działanie bakteryjnych B-
laktamaz
Wskazania: ciężkie oporne na inne cefalosporyny
zakażenia układu oddechowego i moczowego
wywołanych głównie przez Enterobakteriaceae
IV generacja
Cefepim
Ceftan
Cefpiron
V generacja
mają dużą biodostępność, przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
trzeba je podawać pozajelitowo (np. dożylnie)
działają na gronkowce metycylinooporne (MRSA) oporne na inne beta-
laktamy oraz część enterokoków (naturalnie opornych na inne
cefalosporyny)
w przypadku aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych i oporności
na działanie beta-laktamaz można je podzielić na 2 grupy:
grupę ceftobiprolu o dużej oporności na działanie beta-laktamaz i
aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych takiej, jak cefalosporyn IV
generacji
grupę ceftaroliny o małej oporności na działanie beta-laktamaz i
ograniczonej aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych
Przykłady:
Ceftobiprol
Ceftarolina
Działania niepożądane
zależne od drogi podania
reakcje nadwrażliwości (ok. 5%)
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia krzepnięcia krwi (hipoprotrombinemia) –
cefoperazon, cefamandol
nefrotoksyczność śródmiąższowe zapalenie nerek
niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności
aminotransferaz w osoczu
kamica żółciowa (ceftriakson)
Biegunka
Działania niepożądane
neurotoksyczność: drgawki, nawrotowe niebakteryjne zapalenie
opon mózgowo-rdzeniowych (rzadko)
reakcja disulfiramowa po spożyciu alkoholu (związana z
obecnością łańcucha metylotiotetrazolowego) cefoperazon,
cefamandol
wtórne zakażenia: Candida, Clostridium difficile
(rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), Enterobacter
wpływ na wyniki testów diagnostycznych: cefaklor, cefadroksyl,
cefamandol, cefonicid, cefotaksym, cefoksytyna i ceftazydym
mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki na obecność glukozy w
moczu. Cefoksytyna i cefalotyna mogą zawyżać stężenie
kreatyniny.
Antybiotyków z tej grupy nie podaje się łącznie z
chloramfenikolem, tetracyklinami, antybiotykami
makrolidowymi i sulfonamidami
Można podawać łącznie z antybiotykami
aminoglikozydowymi (synergizm)
Reakcja krzyżowa z penicylinami (5-20%) –
wywiad!
CEFAMYCYNY
Cefoksytyna
(i.v., i.m. co 6-8h) zaliczana do
cefalosporyn II generacji
Cefotetan
(i.v., i.m. co 12h) zaliczany do
cefalosporyn III generacji
KARBAPENEMY
Są pochodnymi naturalnego antybiotyku,
tienamycyny wytwarzanej przez Streptomyces
cattleya
Wykazują efekt postantybiotykowy wobec P.
aeruginosa.
Są oporne na większość β-laktamaz.
Są induktorami β-laktamaz gr 1
(cefalosporynaz).
Oporność ma charakter transportowy.
Mają podwójne wiązanie w pięcioczłonowym
pierścieniu tworzącym jądro cząsteczki oraz
atom siarki zamiast jednego z atomów węgla.
Imipenem od 1986 r., Meropenem od 1995 r.,
Ertapenem od 2002 r.
Imipenem
ziarenkowce Gram+, Listeria, Enterococcus, Nocardia,
Legionella, Neisserie, H. Influenzae, Enterobacteriaceae,
beztlenowce (B.fragilis). MRSA są oporne.
rozkładany przez dehydropeptydazę nerkową do toksycznego
metabolitu – musi być podawany z jej inhibitorem – cilastatyną
Nie wchłania się z przewodu pokarmowego
stężenia terapeutyczne w osoczu, plwocinie, płucach, skórze,
mięśniach, kościach, narządach jamy brzusznej oraz ciele
szklistym.
Ciężkie zakażenia dolnych dróg oddechowych, moczowych,
wewnątrzbrzuszne, narządów kobiecych, posocznicach,
zakażenia wsierdzia, skóry, kości, stawów i tkanek miękkich
NIE – OUN - drgawki
Działania niepożądane
nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit
z cilastatyną – drgawki
reakcje alergiczne (odczyn miejscowy przy podaniu dożylnym)
rzadko zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość,
leukopenia)
przemijający wzrost aktywności aminotransferaz
nefrotoksyczność bez cilastatyny
Inne: przeczulica, ból głowy, grzybica jamy ustnej
Meropenem
Działa podobnie do imipenemu
I.v głównie
Mniejsza aktywność wobec ziarenkowców Gram+, natomiast większa
w stosunku do Gram-.
Działania niepożądane:
biegunka
wysypka
wymioty
drgawki (rzadziej)
wzrost aktywności AspAT i AlAT
Zakażenia wewnątrzbrzuszne i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
Ertapenem
Szerokie spektrum działania, również beztlenowce, z
wyjątkiem MRSA
Dość dobra penetracja przez barierę krew-mózg,
zwłaszcza przy zwiększonej przepuszczalności
(zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) w modelu
zwierzęcym
Skuteczna w średniociężkich i ciężkich infekcjach
Przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny <30
ml/min.
MONOBAKTAMY
Aztreonam,Karumonam, Tigemonam
Enterobacetriaceae
słaby induktor β-laktamaz
Oporne na β-laktamazy
oporność narasta stosunkowo łatwo
podawany wyłącznie pozajelitowo
działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka,
rzekomobłoniaste zapalenie jelit, nefrotoksyczność, wzrost
transaminaz, drgawki, zaburzenia świadomości, zawroty głowy,
parestezje, bezsenność, osutka, świąd, neutropenia
zakażenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych, posocznice,
zakażenie skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne, kobiecych
narządów płciowych.
W zakażeniach mieszanych stosuje się w skojarzeniu z innymi
antybiotykami.
INHIBITORY β-LAKTAMAZ
INHIBITORY β-LAKTAMAZ
Należą do nich:
–
Kwas klawulanowy
–
Sulbaktam (niewielka własna aktywność
przeciwbakteryjna)
–
Tazobaktam
Wiążą się nieodwracalnie z enzymem
INHIBITORY β-LAKTAMAZ
Działają na większość Β-laktamaz
przekazywanych przez plazmidy i część
dziedziczonych chromosomalnie
Hamują:
–
Penicylinazę gronkowcową
–
Β-laktamazy wytwarzane przez Proteus vulgaris,
Bacteroides,Klebsiellla, Haemophilus influenzae,
Neisseria gonorrhoeae
Kwas klawulanowy
Silny inhibitor ß-laktamaz przekazywanych
plazmidowo u Enterobacteriaceae
ß-laktamazy typu I często są oporne
Sulbaktam
Aktywny wobec ß-laktamaz wytwarzanych
przez Haemophilus, Klebsiella i Neisseria
gonorrhoeae
Mniej aktywny od kwasu klawulanowego
wobec ß-laktamaz gronkowcowych i enzymów
typu TEM 1 i 2 występujących głównie u
Escherichia coli i ß-laktamaz wytwarzanych
przez Bacteroides fragilis
Beta-laktamazy:
Grupa pierwsza
Chromosomalne cefalosporynazy AmpC
Grupa druga
penicylinazy (2a); klasyczne beta laktamazy (TEM-1;TEM-
2,SHV) (2b); beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym
(TEM 3-26, SHV 2-11), wrażliwe na inhibitory (2be) enzymy o
rozszerzonym spektrum ze zmniejszoną wrażliwością na inhibitory (TEM
30-41 nazywane też IRT1-12) (2br) enzymy rozkładające karbenicylinę,
hamowane przez inhibitory (PSE-1, PSE-3, PSE-4) (2c) enzymy
rozkładające kloksacylinę, hamowane przez inhibitory (OXA 1-11, PSE-2)
(2d)cefalosporynazy hamowane przez inhibitory (2e)
enzymy rozkładające karbapenemy nie będące metaloenzymami – NMC-A,
IMI-1 (2f)
Grupa trzecia
Metalo-beta-laktamazy
Grupa czwarta
Enzymy o nieustalonej przynależności grupowej lub o
nieznanym mechanizmie działania. Enzymy nietypowe
.
Tazobaktam
Co najmniej równie aktywny co kwas
klawulanowy
Większa aktywność wobec ß-laktamaz typu I u
Enterobacteriaceae dziedziczonych
chromosomalnie
ANTYBIOTYK β-LAKTAMOWY
+
INHIBITOR β-LAKTAMAZ
Kwas klawulanowy + amoksycylina
Kwas klawulanowy + tikarcylina
Sulbaktam + ampicylina
Sulbaktam + cefoperazon
Tazobaktam + piperacylina
