Genetycznie

Genetycznie

uwarunkowane

uwarunkowane

indywidualne reakcje

indywidualne reakcje

chorych na leki w

chorych na leki w

zależności od fenotypu i

zależności od fenotypu i

genotypu

genotypu

Katedra i Zakład

Katedra i Zakład

Farmakologii Klinicznej

Farmakologii Klinicznej

Akademii Medycznej we

Akademii Medycznej we

Wrocławiu

Wrocławiu

Farmakogenetyka

Farmakogenetyka

(

(

pharmacogenetics

pharmacogenetics

)

)

jest działem farmakologii

jest działem farmakologii

klinicznej, zajmującym się

klinicznej, zajmującym się

wpływem genotypu

wpływem genotypu

i fenotypu człowieka na działanie i

i fenotypu człowieka na działanie i

losy leków w organizmie.

losy leków w organizmie.

Główny cel

Główny cel

farmakogenetyki

farmakogenetyki

zapewnienie pomocy w podawaniu

zapewnienie pomocy w podawaniu

i dawkowaniu chorym takich leków,

i dawkowaniu chorym takich leków,

których stosowanie stwarza

których stosowanie stwarza

największe prawdopodobieństwo

największe prawdopodobieństwo

odniesienia

odniesienia

korzyści terapeutycznych

korzyści terapeutycznych

i najmniejsze prawdopodobieństwo

i najmniejsze prawdopodobieństwo

wystąpienia reakcji niepożądanych.

wystąpienia reakcji niepożądanych.

Przyczyny odmienności

Przyczyny odmienności

farmakogenetycznych

farmakogenetycznych

Wchłanianie

Wchłanianie

Dystrybucję

Dystrybucję

Metaboliz

Metaboliz

m

m

Wydalanie

Wydalanie

Recept

Recept

ory

ory

Kanały

Kanały

jonowe

jonowe

Transportery

Transportery

neuroprzekaźników

neuroprzekaźników

Odmienna farmakokinetyka

Odmienna farmakokinetyka

Odmienna

Odmienna

farmakodynamika

farmakodynamika

poprzez wpływ na:

poprzez wpływ na:

Molekularne mechanizmy

Molekularne mechanizmy

polimorfizmu genetycznego

polimorfizmu genetycznego

mutacje pojedynczego

mutacje pojedynczego

nukleotydu (Single Nucleotid

nukleotydu (Single Nucleotid

Polymorphism - SNP)

Polymorphism - SNP)

mutacje dotyczące genu

mutacje dotyczące genu

Mutacje pojedynczego

Mutacje pojedynczego

nukleotydu (Single Nucleotid

nukleotydu (Single Nucleotid

Polymorphism - SNP)

Polymorphism - SNP)

w regionie kodującym

w regionie kodującym

w regionie niekodującym:

w regionie niekodującym:

a) w obrębie sekwencji regulacyjnych

a) w obrębie sekwencji regulacyjnych

(nadmierne lub niedostateczne

(nadmierne lub niedostateczne

wytwarzanie białka aktywnego)

wytwarzanie białka aktywnego)

b) w obrębie intronu

b) w obrębie intronu

(niewłaściwe przyłączenie mRNA i

(niewłaściwe przyłączenie mRNA i

powstanie skróconego produktu

powstanie skróconego produktu

białkowego)

białkowego)

Mutacje dotyczące genu

Mutacje dotyczące genu

delecje genu,

delecje genu,

zdwojenia/zwielokrotnienia genu,

zdwojenia/zwielokrotnienia genu,

genetyczna rekombinacja,

genetyczna rekombinacja,

powtórzenia nukleotydu

powtórzenia nukleotydu

Badania profilu

Badania profilu

farmakogenetycznego

farmakogenetycznego

Dziedzicznie zdeterminowane osobnicze

Dziedzicznie zdeterminowane osobnicze

różnice w działaniu leków mogą być

różnice w działaniu leków mogą być

rozpoznawane na podstawie:

rozpoznawane na podstawie:

badania aktualnej

badania aktualnej

aktywności

aktywności

organizmu

organizmu

badania zapisanej w

badania zapisanej w

DNA predyspozycji

DNA predyspozycji

genetycznej

genetycznej

ocena fenotypu

ocena fenotypu

ocena genotypu

ocena genotypu

Badania profilu

Badania profilu

farmakogenetycznego

farmakogenetycznego

- oznaczanie fenotypu

- oznaczanie fenotypu

W celu oznaczenia fenotypu

W celu oznaczenia fenotypu

stosuje się różne metody

stosuje się różne metody

analityczne,

analityczne,

z użyciem

z użyciem

substancji modelowych

substancji modelowych

(np. sparteiny, debrizochiny,

(np. sparteiny, debrizochiny,

dekstrometorfanu, izoniazydu czy

dekstrometorfanu, izoniazydu czy

sulfadimidyny).

sulfadimidyny).

Ilo

Ilo

ść

ść

wydalonej

wydalonej

z moczem

z moczem

substancji macierzystej

substancji macierzystej

(

(

M

M

etabolic

etabolic

R

R

atio-MR)

atio-MR)

Ilo

Ilo

ść

ść

wydalonych

wydalonych

z moczem

z moczem

metabolitów

metabolitów

Wspó

Wspó

ł

ł

czynnik

czynnik

metaboliczny

metaboliczny

Badania profilu

Badania profilu

farmakogenetycznego

farmakogenetycznego

- oznaczanie fenotypu

- oznaczanie fenotypu

Badania profilu

Badania profilu

farmakogenetycznego

farmakogenetycznego

- oznaczanie genotypu

- oznaczanie genotypu

Najczęściej wykorzystuje się:

metodę

polimerazowej reakcji łańcuchowej

(Polymerase Chain Reaction -

PCR

)

w połączeniu

z

z

metodą

analizy polimorfizmu długości

fragmentów restrykcyjnych

(Restriction

Fragment Length Polymorphism –

RFLP)

Badania profilu

Badania profilu

farmakogenetycznego

farmakogenetycznego

- oznaczanie genotypu

- oznaczanie genotypu

Nowoczesna metoda genotypowania,

za pomocą

chipów genowych

(matryc genowych)

pozwala na szybkie określenie:

wielu mutacji

wielu mutacji

u jednego osobnika

u jednego osobnika

jednej mutacji

jednej mutacji

u wielu osobników

u wielu osobników

Sekwencje DNA

Sekwencje DNA

występujące w populacji

występujące w populacji

Typ dziki

Typ dziki

(wild type-

(wild type-

wt

wt

)

)

Homozygoty

Homozygoty

typu dzikiego

typu dzikiego

(

(

wt/wt

wt/wt

)

)

Typ zmutowany

Typ zmutowany

(mutated type-

(mutated type-

mut

mut

)

)

Heterozygoty

Heterozygoty

(

(

wt/mut

wt/mut

)

)

Homozygoty

Homozygoty

typu zmutowanego

typu zmutowanego

(

(

mut/mut

mut/mut

)

)

Przyczyny odmienności

Przyczyny odmienności

farmakogenetycznych

farmakogenetycznych

Wchłanianie

Wchłanianie

Dystrybucję

Dystrybucję

Metaboliz

Metaboliz

m

m

Wydalanie

Wydalanie

Odmienna farmakokinetyka

Odmienna farmakokinetyka

poprzez wpływ na:

poprzez wpływ na:

Genetycznie uwarunkowane

Genetycznie uwarunkowane

zaburzenia wchłaniania

zaburzenia wchłaniania

leków

leków

mogą być następstwem zwiększonej

mogą być następstwem zwiększonej

ekspresji genu

ekspresji genu

ABCB1(MDR1)

ABCB1(MDR1)

(

(

A

A

TP-

TP-

B

B

inding

inding

C

C

assette, subfamily

assette, subfamily

B

B

, member

, member

1

1

–

–

ABCB1

ABCB1

),

),

dawniej nazywanego genem oporności wielolekowej

dawniej nazywanego genem oporności wielolekowej

MDR1

MDR1

(

(

M

M

ulti

ulti

D

D

rug

rug

R

R

esistance 1 –

esistance 1 –

MDR1

MDR1

),

),

odpowiadającego za wytwarzanie

odpowiadającego za wytwarzanie

białka P-glikoproteiny (

białka P-glikoproteiny (

P-gp

P-gp

).

).

P-glikoproteina (

P-glikoproteina (

P-gp

P-gp

)

)

jest członkiem grupy kasetowych

jest członkiem grupy kasetowych

transporterów wiążących ATP, z którego

transporterów wiążących ATP, z którego

pochodzi energia umożliwiająca transport

pochodzi energia umożliwiająca transport

przez błonę komórkową.

przez błonę komórkową.

jest obecna w

jest obecna w

błonach komórek nabłonka

błonach komórek nabłonka

jelit, nerek oraz wątroby

jelit, nerek oraz wątroby

, wpływa na

, wpływa na

absorpcję i eliminację leków,

absorpcję i eliminację leków,

występuje też w

występuje też w

błonach komórek

błonach komórek

śródbłonka mózgu

śródbłonka mózgu

, gdzie może decydować

, gdzie może decydować

o transporcie leków do OUN.

o transporcie leków do OUN.

P-glikoproteina (

P-glikoproteina (

P-gp

P-gp

)

)

Na zasadzie transportu

Na zasadzie transportu

aktywnego

aktywnego

wyrzuca leki z komórek,

wyrzuca leki z komórek,

zapobiegając ich kumulacji.

zapobiegając ich kumulacji.

wchłaniania leków z jelita,

wchłaniania leków z jelita,

z krwi do mózgu

z krwi do mózgu

Ma więc istotne znaczenie w procesie

Ma więc istotne znaczenie w procesie

eliminacji leków

eliminacji leków

z moczem i żółcią

z moczem i żółcią

Leki będące substratami

Leki będące substratami

podlegającymi transportowi przez

podlegającymi transportowi przez

P-gp:

P-gp:

leki sercowo-naczyniowe

leki sercowo-naczyniowe

digoksyna, chinidyna, celiprolol,

digoksyna, chinidyna, celiprolol,

talinolol, werapamil

talinolol, werapamil

leki przeciwnowotworowe

leki przeciwnowotworowe

aktynomycyna D, doksorubicyna,

aktynomycyna D, doksorubicyna,

daunorubicyna, etopozyd,

daunorubicyna, etopozyd,

irynotekan, paklitaksel, winblastyna

irynotekan, paklitaksel, winblastyna

leki immunosupresyjne

leki immunosupresyjne

cyklosporyna A, takrolimus

cyklosporyna A, takrolimus

Leki będące substratami

Leki będące substratami

podlegającymi transportowi przez

podlegającymi transportowi przez

P-gp:

P-gp:

steroidy

steroidy

aldosteron, hydrokortyzon, deksametazon

aldosteron, hydrokortyzon, deksametazon

opioidy

opioidy

morfina, metadon

morfina, metadon

leki przeciwgruźlicze

leki przeciwgruźlicze

ryfampicyna

ryfampicyna

leki różne

leki różne

cefazolina, kolchicyna, atorwastatyna,

cefazolina, kolchicyna, atorwastatyna,

erytromycyna, flufenazyna, lowastyna,

erytromycyna, flufenazyna, lowastyna,

perfenazyna, ondansetron, fenytoina,

perfenazyna, ondansetron, fenytoina,

tamoksyfen, tiorydazyna, loperamid.

tamoksyfen, tiorydazyna, loperamid.

Główne izoenzymy cytochromu

Główne izoenzymy cytochromu

P450 biorące udział

P450 biorące udział

w metabolizmie wątrobowym:

w metabolizmie wątrobowym:

CYP 1A2

CYP 1A2

CYP 2C9

CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 2D6

CYP 2E1

CYP 2E1

CYP 3A4

CYP 3A4

Leki a

Leki a

izoenzym CYP2C9

izoenzym CYP2C9

Substraty

Substraty

Substancje modelowe

Substancje modelowe

leki przeciwzakrzepowe

leki przeciwzakrzepowe

(

(

warfaryna

warfaryna

,

,

fenprokumon

fenprokumon

)

)

leki przeciwzapalne

leki przeciwzapalne

(

(

diklofenak

diklofenak

,

,

ibuprofen

ibuprofen

, n

, n

aproksen

aproksen

,

,

piroksykam

piroksykam

, c

, c

elekoksyb

elekoksyb

)

)

antagoniści receptora angiotensyny II

antagoniści receptora angiotensyny II

(

(

losartan

losartan

,

,

irbesarta

irbesarta

)

)

leki przeciwcukrzycowe

leki przeciwcukrzycowe

(

(

tolbutamid

tolbutamid

,

,

glipizyd

glipizyd

)

)

f

f

enytoina

enytoina

,

,

fluwastatyna

fluwastatyna

,

,

fluoksetyna

fluoksetyna

,

,

a

a

mitryptylina

mitryptylina

,

,

tamoksyfen

tamoksyfen

heksobarbital

heksobarbital

tolbutamid

tolbutamid

warfaryna

warfaryna

Leki a

Leki a

izoenzym CYP2C

izoenzym CYP2C

1

1

9

9

Substraty

Substraty

Substancje modelowe

Substancje modelowe

inhibitory pompy

inhibitory pompy

protonowej

protonowej

(

(

omeprazol

omeprazol

,

,

lansoprazol

lansoprazol

,

,

pantoprazol

pantoprazol

)

)

d

d

iazepam

iazepam

,

,

fenytoina

fenytoina

,

,

mefenytoina

mefenytoina

,

,

h

h

eksobarbital

eksobarbital

,

,

propranolol

propranolol

,

,

c

c

yklofosfamid

yklofosfamid

,

,

progesteron

progesteron

mefenytoina

mefenytoina

Polimorfizm

Polimorfizm

CYP2D6

CYP2D6

Fenotyp oksydacji jest określony przez

Fenotyp oksydacji jest określony przez

gen CYP2D6, leżący w locus CYP2D na

gen CYP2D6, leżący w locus CYP2D na

chromosomie 22.

chromosomie 22.

Substanjami modelowymi dla CYP2D6 są:

Substanjami modelowymi dla CYP2D6 są:

debrizochina, sparteina, dekstrometorfan

debrizochina, sparteina, dekstrometorfan

W zależności od stopnia utleniania

W zależności od stopnia utleniania

sparteiny lub debrizochiny do

sparteiny lub debrizochiny do

hydroksymetabolitów wyróżniono w

hydroksymetabolitów wyróżniono w

populacji ludzkiej dwie fenotypowo

populacji ludzkiej dwie fenotypowo

odmienne grupy:

odmienne grupy:

Ekstensywni

Ekstensywni

metabolizerzy

metabolizerzy

(

(

E

E

xtensive

xtensive

M

M

etabolizers-

etabolizers-

EM

EM

)

)

osoby dobrze, w

osoby dobrze, w

znacznym stopniu

znacznym stopniu

utleniające leki

utleniające leki

Słabi metabolizerzy

Słabi metabolizerzy

(

(

P

P

oor

oor

M

M

etabolizers –

etabolizers –

PM

PM

)

)

osoby źle, wolno, słabo

osoby źle, wolno, słabo

utleniające leki

utleniające leki

MR

MR

sparteiny

sparteiny

< 20

< 20

MR

MR

debryzochiny

debryzochiny

<

<

12,3

12,3

MR

MR

sparteiny

sparteiny

> 20

> 20

MR

MR

debryzochiny

debryzochiny

>

>

12,3

12,3

Częstość występowania słabych metabolizerów

Częstość występowania słabych metabolizerów

(PM) debrizochiny/sparteiny (D/S) w różnych

(PM) debrizochiny/sparteiny (D/S) w różnych

grupach etnicznych

grupach etnicznych

i różnych populacjach

i różnych populacjach

Grupa etniczna

Grupa etniczna

Lek

Lek

Liczba badanych

Liczba badanych

osób

osób

% PM

% PM

Populacja

Populacja

kaukaska:

kaukaska:

Brytyjczycy

Brytyjczycy

Niemcy

Niemcy

Duńczycy

Duńczycy

Szwedzi

Szwedzi

Szwajcarzy

Szwajcarzy

Francuzi

Francuzi

Hiszpanie

Hiszpanie

Włosi

Włosi

Polacy

Polacy

Australijczycy

Australijczycy

Nowozelandczycy

Nowozelandczycy

Kanadyjczycy

Kanadyjczycy

D

D

S

S

S

S

D

D

D

D

D

D

D

D

D

D

S

S

D

D

D

D

S

S

258

258

990

990

301

301

757

757

222

222

3065

3065

377

377

137

137

300

300

100

100

111

111

48

48

8,9

8,9

6,5

6,5

7,3

7,3

5,4

5,4

10,0

10,0

8,2

8,2

6,6

6,6

7,3

7,3

8,0

8,0

6,0

6,0

7,6

7,6

8,3

8,3

Inne populacje:

Inne populacje:

Japończycy

Japończycy

Chińczycy

Chińczycy

Egipcjanie

Egipcjanie

Saudyjczycy

Saudyjczycy

Ghańczycy

Ghańczycy

Buszmeni

Buszmeni

S

S

D

D

D

D

D

D

S

S

D

D

84

84

269

269

72

72

102

102

154

154

96

96

2,4

2,4

0,7

0,7

1,4

1,4

1,0

1,0

0,0

0,0

18,8

18,8

Leki, których metabolizm określany jest

Leki, których metabolizm określany jest

jako genetycznie uwarunkowany

jako genetycznie uwarunkowany

polimorfizm utleniania typu

polimorfizm utleniania typu

debrizochiny/sparteiny

debrizochiny/sparteiny

Lek

Lek

Kliniczne następstwa

Kliniczne następstwa

upośledzonego metabolizmu u

upośledzonego metabolizmu u

PM

PM

Leki

Leki





-

-

adrenolityczne

adrenolityczne

:

:

metoprolol,

metoprolol,

karwedylol,

karwedylol,

tymolol

tymolol

Nasilenie działania

Nasilenie działania





-

-

adrenolitycznego, utrata

adrenolitycznego, utrata

kardioselektywnego działania w

kardioselektywnego działania w

przypadku metoprololu.

przypadku metoprololu.

Zmniejszenie klirensu leku,

Zmniejszenie klirensu leku,

silniejsze hamowanie receptorów

silniejsze hamowanie receptorów

α, nasilenie działania

α, nasilenie działania

hipotensyjnego karwedylolu.

hipotensyjnego karwedylolu.

Niepożądane działanie na układ

Niepożądane działanie na układ

krążenia i oddechowy w przypadku

krążenia i oddechowy w przypadku

tymololu.

tymololu.

Leki, których metabolizm określany jest jako

Leki, których metabolizm określany jest jako

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

utleniania typu

utleniania typu

d

d

ebrizochiny/sparteiny

ebrizochiny/sparteiny

Lek

Lek

Kliniczne następstwa upośledzonego

Kliniczne następstwa upośledzonego

metabolizmu u PM

metabolizmu u PM

Leki

Leki

przeciwarytmiczn

przeciwarytmiczn

e

e

:

:

flekainid

flekainid

 

 

enkainid

enkainid

 

 

 

 

 

 

propafenon

propafenon

 

 

N-propyloajmalina

N-propyloajmalina

Niebezpieczeństwo wystąpienia objawów

Niebezpieczeństwo wystąpienia objawów

niepożądanych, zwłaszcza działania

niepożądanych, zwłaszcza działania

proarytmicznego.

proarytmicznego.

Mała skuteczność lecznicza podczas stosowania

Mała skuteczność lecznicza podczas stosowania

zwykłych dawek, konieczność zwiększenia dawki

zwykłych dawek, konieczność zwiększenia dawki

leku upośledzenie tworzenia aktywnego

leku upośledzenie tworzenia aktywnego

metabolitu działającego 10-krotnie silniej

metabolitu działającego 10-krotnie silniej

przeciwarytmicznie od związku macierzystego.

przeciwarytmicznie od związku macierzystego.

Niepożądane objawy w zakresie OUN (zaburzenia

Niepożądane objawy w zakresie OUN (zaburzenia

widzenia, bóle głowy, parestezje), nasilenie

widzenia, bóle głowy, parestezje), nasilenie

działania

działania

β

β

-adrenolitycznego.

-adrenolitycznego.

Skuteczność po zastosowaniu zmniejszonej dawki

Skuteczność po zastosowaniu zmniejszonej dawki

leku.

leku.

Nasilenie działań niepożądanych (nudności)

Nasilenie działań niepożądanych (nudności)

Perheksylina

Perheksylina

Neuropatia obwodowa, hepatotoksyczność.

Neuropatia obwodowa, hepatotoksyczność.

Leki, których metabolizm określany jest jako

Leki, których metabolizm określany jest jako

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

utleniania typu

utleniania typu

d

d

ebrizochiny/sparteiny

ebrizochiny/sparteiny

Lek

Lek

Kliniczne następstwa

Kliniczne następstwa

upośledzonego

upośledzonego

metabolizmu u PM

metabolizmu u PM

Trójpierścieniowe leki

Trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne:

przeciwdepresyjne:

amitryptylina,

amitryptylina,

dezipramina,

dezipramina,

klomipramina,

klomipramina,

imipramina,

imipramina,

nortryptylina

nortryptylina

Nasilenie toksycznego działania

Nasilenie toksycznego działania

na OUN (drżenie mięśni,

na OUN (drżenie mięśni,

depresja OUN).

depresja OUN).

Selektywne inhibitory

Selektywne inhibitory

wychwytu serotoniny

wychwytu serotoniny

(SSRI):

(SSRI):

fluwoksamina,

fluwoksamina,

fluoksetyna,

fluoksetyna,

paroksetyna,

paroksetyna,

cytalopram

cytalopram

Zwiększenie częstotliwości

Zwiększenie częstotliwości

działań niepożądanych

działań niepożądanych

Leki, których metabolizm określany jest jako

Leki, których metabolizm określany jest jako

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

utleniania typu

utleniania typu

d

d

ebrizochiny/sparteiny

ebrizochiny/sparteiny

Lek

Lek

Kliniczne następstwa upośledzonego

Kliniczne następstwa upośledzonego

metabolizmu u PM

metabolizmu u PM

Neuroleptyki:

Neuroleptyki:

haloperydol,

haloperydol,

droperydol,

droperydol,

rysperydon,

rysperydon,

tiorydazyna

tiorydazyna

Skuteczność przy stosowaniu zmniejszonych

Skuteczność przy stosowaniu zmniejszonych

dawek

dawek

Antagoniści 5-HT3 :

Antagoniści 5-HT3 :

ondansetron,

ondansetron,

tropisetron

tropisetron

Wieksza skuteczność przeciwwymiotna

Wieksza skuteczność przeciwwymiotna

Leki

Leki

morfinopodobne

morfinopodobne

przeciwbólowe:

przeciwbólowe:

dekstrometorfan

dekstrometorfan

kodeina

kodeina

tramadol

tramadol

Nasilenie objawów niepożądanych

Nasilenie objawów niepożądanych

Upośledzenie tworzenia metabolitu – morfiny,

Upośledzenie tworzenia metabolitu – morfiny,

działającego przeciwbólowo.

działającego przeciwbólowo.

Zahamowanie wytwarzania aktywnego

Zahamowanie wytwarzania aktywnego

metabolitu

metabolitu

Substancje lecznicze

Substancje lecznicze

metabolizowane przez

metabolizowane przez

N-acetylotransferazę 2

N-acetylotransferazę 2

(NAT2)

(NAT2)

kofeina

kofeina

izoniazyd

izoniazyd

sulfadimidyna

sulfadimidyna

sulfapirydyna

sulfapirydyna

fenelzyna

fenelzyna

prokainamid

prokainamid

nitrazepam

nitrazepam

dihydralazyna

dihydralazyna

dapson

dapson

amrynon

amrynon

aminoglutetim

aminoglutetim

id

id

W zależności od stopnia acetylacji

W zależności od stopnia acetylacji

sulfadimidyny lub izoniazydu

sulfadimidyny lub izoniazydu

do metabolitów wyróżniono

do metabolitów wyróżniono

w populacji ludzkiej dwie fenotypowo

w populacji ludzkiej dwie fenotypowo

odmienne grupy:

odmienne grupy:

Szybkcy acetylatorzy

Szybkcy acetylatorzy

(

(

R

R

apid

apid

A

A

cetylators -

cetylators -

RA

RA

)

)

Wolni acetylatorzy

Wolni acetylatorzy

(

(

S

S

low

low

A

A

cetylators -

cetylators -

SA

SA

)

)

Wolni acetylatorzy w

Wolni acetylatorzy w

populacjach kaukaskiej i

populacjach kaukaskiej i

orientalnej

orientalnej

Populacja kaukaska

Populacja kaukaska

Włosi

Włosi

Szwedzi

Szwedzi

Ludność biała USA

Ludność biała USA

Brytyjczycy

Brytyjczycy

Norwegowie

Norwegowie

Niemcy

Niemcy

Francuzi

Francuzi

Kanadyjczycy

Kanadyjczycy

Czesi i Słowacy

Czesi i Słowacy

Finowie

Finowie

Polacy

Polacy

Populacja orientalna

Populacja orientalna

Eskimosi

Eskimosi

Koreańczycy

Koreańczycy

Japończycy

Japończycy

Ajnowie

Ajnowie

Chińczycy

Chińczycy

Ludność Riukiu

Ludność Riukiu

Tajowie

Tajowie

Chińczycy z Singapuru

Chińczycy z Singapuru

Chińczycy z Tajwanu

Chińczycy z Tajwanu

Filipińczycy

Filipińczycy

Chińczycy z Tajlandii

Chińczycy z Tajlandii

%

%

49

49

51-58

51-58

52-57

52-57

53-62

53-62

56

56

57

57

59

59

59-70

59-70

60

60

61-64

61-64

48-62

48-62

%

%

5

5

11

11

7-12

7-12

13

13

13

13

15

15

18

18

22

22

22

22

28

28

34

34

Allele genu NAT2:

Allele genu NAT2:

Szybka acetylacja

Szybka acetylacja

(Rapid Acetylation - RA)

(Rapid Acetylation - RA)

NAT2*4 (typ dziki)

NAT2*4 (typ dziki)

NAT2*12

NAT2*12

(zmutowany)

(zmutowany)

Wolna acetylacja

Wolna acetylacja

(Slow Acetylation - SA)

(Slow Acetylation - SA)

pozostałe zmutowane

pozostałe zmutowane

allele NAT2

allele NAT2

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

polimorfizm

butyrylocholinesterazy

butyrylocholinesterazy

(BCHE)

(BCHE)

wielokrotnie dłuższe niż normalnie

wielokrotnie dłuższe niż normalnie

działanie sukcynylocholiny

działanie sukcynylocholiny

(suksametonium) stosowanej w

(suksametonium) stosowanej w

anestezjologii jako środek zwiotczający

anestezjologii jako środek zwiotczający

mięśnie.

mięśnie.

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

polimorfizm

metylotransferazy

metylotransferazy

tiopuryny

tiopuryny

Substratami enzymu

Substratami enzymu

metylotransferazy tiopuryny

metylotransferazy tiopuryny

(

(

T

T

hio

hio

p

p

urine S-

urine S-

M

M

ethyl

ethyl

t

t

ransferase –

ransferase –

TPMT

TPMT

) są chemioterapeutyki

) są chemioterapeutyki

przeciwnowotworowe:

przeciwnowotworowe:

merkaptopuryna, tioguanina,

merkaptopuryna, tioguanina,

azatiopryna.

azatiopryna.

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

polimorfizm

metylotransferazy

metylotransferazy

tiopuryny (TPMT)

tiopuryny (TPMT)

U osób z małą aktywnością

U osób z małą aktywnością

TPMT

TPMT

(IM,

(IM,

PM), leczonych merkaptopuryną,

PM), leczonych merkaptopuryną,

tioguaniną, azatiopryną, w komórkach

tioguaniną, azatiopryną, w komórkach

gromadzą się toksyczne metabolity

gromadzą się toksyczne metabolity

(nukleotydy tioguaniny – TG)

(nukleotydy tioguaniny – TG)

hamujące czynność szpiku kostnego i

hamujące czynność szpiku kostnego i

powodując mielosupresję.

powodując mielosupresję.

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm dehydrogenazy

polimorfizm dehydrogenazy

dihydropirymidyny (DPD)

dihydropirymidyny (DPD)

Substratem DPD jest

Substratem DPD jest

fluorouracyl

fluorouracyl

.

.

U osób z małą aktywnością

U osób z małą aktywnością

DPD,

DPD,

leczonych fluorouracylem, zwieksza się

leczonych fluorouracylem, zwieksza się

toksyczność leku, której następstwem

toksyczność leku, której następstwem

jest mielosupresja oraz toksyczne

jest mielosupresja oraz toksyczne

zaburzenia czynności układu nerwowego

zaburzenia czynności układu nerwowego

i przewodu pokarmowego.

i przewodu pokarmowego.

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

polimorfizm

glukuronylotransferazy

glukuronylotransferazy

(UGT1A1)

(UGT1A1)

Substratem UGT1A1 jest

Substratem UGT1A1 jest

irynotekan

irynotekan

.

.

U osób z małą aktywnością

U osób z małą aktywnością

UGT1A1,

UGT1A1,

leczonych irynotekanem, aktywny

leczonych irynotekanem, aktywny

metabolit leku ulega kumulacji, czego

metabolit leku ulega kumulacji, czego

następstwem może być ciężka

następstwem może być ciężka

biegunka, leukopenia i małopłytkowość,

biegunka, leukopenia i małopłytkowość,

jako wyraz działania toksycznego.

jako wyraz działania toksycznego.

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm dehydrogenazy

polimorfizm dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej

glukozo-6-fosforanowej

(fawizm)

(fawizm)

U ludzi z dziedzicznie uwarunkowanym

U ludzi z dziedzicznie uwarunkowanym

niedoborem dehydrogenazy

niedoborem dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej ostra niedokrwistość

glukozo-6-fosforanowej ostra niedokrwistość

hemolityczna krwinek czerwonych występuje

hemolityczna krwinek czerwonych występuje

po podaniu leków o właściwościach

po podaniu leków o właściwościach

utleniających takich jak:

utleniających takich jak:

prymachina,

prymachina,

akrydyna,

akrydyna,

kwas acetylosalicylowy,

kwas acetylosalicylowy,

aminofenazon,

aminofenazon,

tolbutamid,

tolbutamid,

Genetycznie uwarunkowany

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm dehydrogenazy

polimorfizm dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej

glukozo-6-fosforanowej

(fawizm)

(fawizm)

sulfonamidy,

sulfonamidy,

sulfony,

sulfony,

pochodne sulfonylomocznika,

pochodne sulfonylomocznika,

pochodne chinoliny,

pochodne chinoliny,

pochodne aniliny,

pochodne aniliny,

nitrofurantoina,

nitrofurantoina,

fenylohydrazyna,

fenylohydrazyna,

syntetyczne witaminy K.

syntetyczne witaminy K.

Farmakogenetyka a

Farmakogenetyka a

farmakogenomika

Farmakogenetyka

Farmakogenetyka

wychodziła od

wychodziła od

nietypowej reakcji na lek, aby przez

nietypowej reakcji na lek, aby przez

badanie fenotypu dotrzeć do

badanie fenotypu dotrzeć do

odpowiedzialnej za tę reakcję mutacji

odpowiedzialnej za tę reakcję mutacji

genu.

genu.

Farmakogenomika

Farmakogenomika

jest próbą

jest próbą

odwrócenia podejścia do problemu

odwrócenia podejścia do problemu

odmienności osobniczych.

odmienności osobniczych.

Farmakogenomika

W

W

ychodzi od odkrytych wielu różnic

ychodzi od odkrytych wielu różnic

genetycznych, takich jak liczne SNP,

genetycznych, takich jak liczne SNP,

aby poprzez analizę DNA,

aby poprzez analizę DNA,

RNA (

RNA (

trans

trans

k

k

r

r

y

y

ptomi

ptomi

ka

ka

)

)

i powstającego białka (

i powstającego białka (

proteomi

proteomi

ka

ka

)

)

dotrzeć do osobniczych reakcji

dotrzeć do osobniczych reakcji

będących sumą tych wszystkich

będących sumą tych wszystkich

czynników.

czynników.

Zastosowanie kliniczne

Zastosowanie kliniczne

farmakogenetyki i

farmakogenetyki i

farmakogenomiki

w celu zwiększenia

w celu zwiększenia

skuteczności i

skuteczności i

bezpieczeństwa

bezpieczeństwa

farmakoterapii

farmakoterapii

w

w

badaniach

badaniach

nad nowymi

nad nowymi

lekami

lekami

wykorzystanie testów farmakogenetycznych

wykorzystanie testów farmakogenetycznych

Chronofarmakologia

Chronofarmakologia

kliniczna

kliniczna

dziedzina zajmująca się

dziedzina zajmująca się

zmianami działania leków u

zmianami działania leków u

ludzi w zależności od pory

ludzi w zależności od pory

doby, pory roku.

doby, pory roku.

Pojęcia związane

Pojęcia związane

z chronofarmakologią

z chronofarmakologią

kliniczną

kliniczną

chronofarmakokinetyka,

chronofarmakokinetyka,

to zmiany losów leku w

to zmiany losów leku w

organizmie w zależności od rytmu dobowego,

organizmie w zależności od rytmu dobowego,

chronestezje,

chronestezje,

to rytmy wrażliwości receptora,

to rytmy wrażliwości receptora,

przepuszczalności błon i wewnątrzkomórkowych

przepuszczalności błon i wewnątrzkomórkowych

procesów metabolicznych,

procesów metabolicznych,

chronergia,

chronergia,

to rytm końcowego, zarówno

to rytm końcowego, zarówno

pożądanego, jak i niepożądanego, efektu

pożądanego, jak i niepożądanego, efektu

działania leku w organizmie; zależy on zarówno

działania leku w organizmie; zależy on zarówno

od chronofarmakokinetyki, jak i chroneztezji.

od chronofarmakokinetyki, jak i chroneztezji.

Chronofarmakoterapia

Chronofarmakoterapia

optymalizacja leczenia

optymalizacja leczenia

farmakologicznego poprzez

farmakologicznego poprzez

dawkowanie leków

dawkowanie leków

dostosowane do biorytmów

dostosowane do biorytmów

organizmu.

organizmu.

Wpływ czynników środowiska na

Wpływ czynników środowiska na

działanie leków

działanie leków

Metabolizm leków w wątrobie

Metabolizm leków w wątrobie

nasilenie

(indukcja enzymatyczna)

(policykliczne

węglowodory zawarte w

powietrzu, w dymie

papierosów, niektóre

insektycydy, herbicydy,

olejki eteryczne,

substancje używane do

konserwacji żywności)

Skrócenie, osłabienie siły

działania leku

zahamowanie

(inhibicja

enzymatyczna)

(przemysłowe

zatrucie ołowiem lub

tlenkiem węgla

kumulacja

wystąpienie objawów

niepożądanych i

zwiększenie

toksyczności leku