Wykład I Data: 04.10.2012r

Temat: Wprowadzenie do farmakologii.

Lek – związek chemiczny o określonym działaniu biologicznym, służy do zapobiegania, łagodzenia przebiegu lub leczenia chorób bądź stosowany w ich diagnostyce.

Farmakologia to nauka o:

• Wpływie leku na zdrowe i chore organizmy

• Wzajemnym oddziaływaniu pomiędzy lekami a układami biologicznymi (jak narządy organizmu mogą reagować na podanie leku w określonej chorobie), wzajemne przenikanie

Kierunki farmakologii:

• Farmakokinetyka – jak organizm wpływa na leki, jakie są losy leku po dostaniu się do organizmu, procesy, jakim podlega lek po wprowadzeniu do organizmu.

• Farmakodynamika – jak lek wpływa na organizm, jaki jest mechanizm działania leku, jakie procesy inicjuje po wprowadzeniu do organizmu

• Farmakoterapia – terapeutyczne zastosowanie leków, wykorzystanie leku, aby było ono prawidłowe, badania, dawkowanie, drogi podania żeby były optymalne, aby uzyskać właściwy efekt terapeutyczny (maksymalna skuteczność przy minimalnych skutkach ubocznych)

• Farmakognozja – roślinne surowce lecznicze

• Toksykologia – toksyczne działanie leku

Pochodzenie leku:

• Roślinne

• Zwierzęce

• Substancje lecznicze pochodzenia mineralnego: mikro i makroelementy

• Mikroorganizmy – antybiotyki, leki onkostatyczne

• Związki syntetyczne – półsynteza i synteza chemiczna; produktem wyjściowym jest substancja chemiczna, która podlega procesom

Związki półsyntetyczne – na początku substancja naturalna, którą poddajemy obróbce chemicznej; powstaje substancja chemiczna

• Związki otrzymywane metodami inżynierii genetycznej

Podstawy klasyfikacji leków:

• Budowa chemiczna i właściwości fizykochemiczne

• Leki steroidowe – wspólna budowa, pierścień steroidowy, niekoniecznie będą działały tak samo, to zależy jak pierścień steroidowy zostanie dobudowany / rozbudowany

• Peptydowe

• Leki niesteroidowe – leki o działaniu przeciwbólowym

• Działanie terapeutyczne

• Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, hipotensyjne na ciśnienie

• Mechanizm działania

• Antagonista / agonista receptorów adrenergicznych blokuje / pobudza

Nazewnictwo leków:

• Nazwa chemiczna – wynika z budowy chemicznej

• Nazwa międzynarodowa – angielska, czasem łacina modulowana w kierunku anglojęzycznym

• Nazwa handlowa – nazwy poszczególnych preparatów

Np.

Nazwa chemiczna : kwas 2-(4-isobutylofenylo)-propionowy

Nazwa międzynar : ibuprofen

Nazwa handlowa : ibuprofen, adril, nurofen

Sposoby podawania leków;

• Zewnętrzne:

• Okłady, plastry, maści

• Wewnętrznie:

• Poprzez układ pokarmowy

• Poprzez iniekcje podskórne, domięśniowe, śródmięśniowe, dożylne

• Inhalacje wziewne

Drogi wprowadzania leku;

Poprzez układ pokarmowy:

• Doustnie [p.o]:

• Najczęściej używana, zazwyczaj skuteczna,

• Duże pole wchłaniania leku, ale różne pH.

• Tylko kwasowo stabilne leki.

• Na ich działanie wpływa motoryka jelit i wypełnienie żołądka

• Ulegają metabolizmowi w wątrobie

• Podjęzykowo:

• Absorbcja poprzez błonę śluzową jamy ustnej

• Leki nie są metabolizowane w wątrobie

• Bardzo dobrze dla azotanów organicznych, np. nitrogliceryny

• Szybszy efekt

• Niewiele leków może być podawane tą metodą

• Doodbytniczo:

• Zazwyczaj u małych dzieci i pacjentów nieprzytomnych

• Leki nie są metabolizowane w wątrobie

• Podaje się te, które są w dużym stopniu metabolizowane w wątrobie (aby ją oszczędzić) lub których nie można podać doustnie

Wewnętrznie, poza układem pokarmowym:

Wstrzyknięcia:

• Dożylne:

• Sposób podania szybki, kompletny i nieodwracalny

• Wprowadzenie leku z ominięciem barier nabłonkowych a nawet śródbłonkowych (w roztworze soli fizjologicznej)

• Domięśniowo lub podskórnie:

• Tą metoda podawane są większe, polarne lub zjonizowane cząsteczki

• Wchłanianie wolniejsze niż przy wstrzyknięciu dożylnym

Śródskórne:

• Powolna absorbcja przez skórę

• Dobre dla leków hormonalnych i organicznych azotanów, np. nitrogliceryny

• Bezpieczna droga podania

Inhalacja:

• W płucach znajduje się duża powierzchnia błony łatwo przepuszczalnej dla aerozoli i lotnych substancji

• Stosowane w leczeniu ogólnym astmy oskrzelowej

Wewnętrznie, droga podania leku do OUN:

• Do rdzenia kręgowego

• Do komór mózgowych (bezpośrednio)

Leki anestetyczne

Leki nie przechodzące przez barierę krew – mózg

Drogi podawania leku:

• PO – per os – doustnie

• IV – intravenous – dożylnie

• IM – intramuscular – domięśniowo

• SC – subcutaneous – podskórnie

• IP – intraperiyoneal – dootrzewnowo

• ICV – intra……………………………. - bezpośrednio do komór mózgowych

Leki o przedłużonym działaniu / uwalnianiu substancji czynnych:

• Zmniejszenie prawdopodobieństwa efektów niepożądanych wynikających z różnic w stężeniu leku w osoczu

• Stały poziom leku, stopniowe uwalnianie leku

• Plastry naklejane na skórę z substancja czynną, np. nikotyna, nitrogliceryna, estradiol, testosteron

• Rezerwuary, np. w silikonowych kapsułkach

• Osmotyczne sposoby docierania leku (droga pokarmową). Lek zamknięty w kapsułce przepuszczalnej dla wody. Siły osmotyczne powodują wypychanie leku z kapsułki, np. ketoprofen

Czynniki wpływające na działanie leków:

• Dawka leku, częstość podawania

• Droga podania, szybkość wchłaniania

• Szybkość i stopień eliminacji metabolitów

• Fizykochemiczne właściwości leku

• Wiek

• Płeć (mężczyźni wiele leków metabolizują szybciej)

• Dieta

• Indywidualny stan metabolizmu

Biorównoważność leku:

• Dwa leki zwierające identyczną substancję czynną wywierającą takie samo działanie i wywołują ten sam efekt biologiczny, mogą być stosowane zamiennie, jeżeli nie różnią się pod względem dostępności biologicznej lub różnice są niewielkie (<20%)

Nieprawidłowe działanie leków / uboczne / szkodliwe:

• Wszystkie leki mogą wywołać efekt leczniczy, ale także szkodliwy

• Działania niepożądane ujawniają się zazwyczaj niedługo po rozprowadzeniu leku w tkankach organizmu

• Rzadziej z dużym opóźnieniem, np. po miesiącach lub nawet latach po rozpoczęciu kuracji

• Pewne działania niepożądane pojawiają się po ………………………………….

Wynikające z pierwotnego mechanizmu działania leku – takie skutki można przewidzieć:

• Krwawienie wynikające ze stosowania antykoagulantów

• Arytmie serca wynikające ze stosowania glikozydów nasercowych

• Senność wynikająca ze stosowania anksjolityków

U niewielkiej grupy pacjentów skutkami ubocznymi działania leków stosowanych w zwykłych dawkach terapeutycznych mogą być silne reakcje idiosynkratyczne, wynikające z nietypowych genetycznie uwarunkowanych różnic enzymatycznych.

Takie niepożądane efekty działania leków są bardzo rzadkie i niewykrywalne w czasie badań klinicznych nad nowym lekiem, można je zaobserwować dopiero, gdy lek stosowany jest przez dużą grupę ludzi.

Wykład II Data: 11.10.2012r

Temat: Niepożądane działanie leków

Mogą być związane:

• Ze zniszczeniem komórek lub ich śmiercią (hepatotoksyczność, nefrotoksyczność)

• Mutagenne

• Teratogenne

• Kancerogenne

Przyczyny:

• Przedawkowanie

• Zwiększona wrażliwość

• Brak selektywności działania leku – lek działa niespecyficznie

• Reakcja alergiczna

Działanie leku zależy od wieku:

• Dzieci:

• Większa wrażliwość na wiele leków

• Większa przepuszczalność barier, np. krew – mózg

• Dawkowanie leku u dzieci zależne jest od wieku dziecka

• Może opierać się na przeliczeniu wagowym i uwzględniać powierzchnie ciała

• Osoby w wieku podeszłym:

• Zaburzenia dystrybucji i eliminacji leku

Zmiany parametrów farmakokinetycznych u dzieci:

Wchłanianie:

• Skóra:

• Leki stosowane zewnętrznie mogą lepiej się wchłaniać

• Znaczne przenikanie do krwioobiegu: Silniejsze działanie; Ryzyko działań toksycznych

• Bariera krew-mózg

• Zwiększona przepuszczalność: środki znieczulenia ogólnego; opioidowe leki przeciwbólowe

Dystrybucja:

• Mniejsza zdolność wiązania leków przez białka krwi zwiększenie wolnej frakcji leku we krwi

• większa zawartość wody

• Wypieranie z połączeń bilirubiny

• Salicylanu, metyloksantyny

• Ryzyko żółtaczki jąder podstawnych mózgu

Lek po dostaniu się do krwiobiegu jest wiązany przez białka krwi. Aktywność farmakologiczną wykazuje tylko wolna frakcja leku niezwiązana z białkami.

Wydalanie:

• U noworodków upośledzona zdolność nerkowego wydalania leków

Metabolizm:

• Niedojrzałość układów enzymatycznych enzymów mikrosomalnych

• Upośledzenie sprzęgania z kwasem glukuronowym

Osoby w wieku podeszłym:

Wchłanianie:

• Obniżona kwasowość soku żołądkowego

• Obniżona czynność motoryczna żołądka i jelit szybkość wchłaniania może być nieznacznie obniżona

• Obniżone wchłanianie leków

Dystrybucja:

• Zmniejszona objętość wody całkowitej

• Zwiększenie tkanki tłuszczowej

• Spada objętość dystrybucyjna

• Spada stężenie albumin obniżenie stopnia wiązania leków z białkami

• Obniżenie narządowego przepływu krwi

Biotransformacja:

• Upośledzenie biotransformacji leków

• Wydłużenie okresu półtrwania

• Zwiększenie stężenia leku we krwi

Wydalanie:

• Upośledzenie czynności nerek

• Spadek przepływu krwi przez nerki

• Spadek przesączania kłębuszkowego

• Zaburzenie wydalania kanalikowego i wchłaniania zwrotnego

• Zasadowy odczyn moczu: zmniejszone wchłanianie leków kwaśnych

Leki a ciąża

Wchłanianie:

• Zmiany pH żołądka

• Obniżone tempo opróżniania żołądka

• Obniżenie perystaltyki jelita cienkiego

• Wzrasta przepływ krwi przez ściany żołądka i jelita cienkiego

• Nudności, wymioty

• Wchłanianie leków hydrofilowych może się zwiększyć

Dystrybucja:

• Wzrost masy ciała (w tym tkanki tłuszczowej)

• Wzrost objętości krwi (osocza) o 40 – 50% (rozcieńczenie krwi względna niedokrwistość)

• Zwykle wzrost objętości dystrybucji leków

• Spadek stężenia albumin (przy wzroście ich produkcji);

• Wzrost stężenia globulin wiążących hormony płciowe

• Wzrost stężenia czynników krzepnięcia

• Wzrost wolnej frakcji leku we krwi (zwiększone ryzyko działań niepożądanych)

Metabolizm:

• Zwiększona aktywność izoenzymów: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2AG nie uczymy się tego szeregu

• Zmniejszona aktywność izoenzymów: CYP1A2, CYP2C19

Wydalanie:

• Wzrost przepływu krwi przez nerki (60 – 80%)

• Wzrost przesączania kłębuszkowego o około 50% GFR

• Wzrost wydalania leków (szczególnie w postaci niezmienionej)

Ostrożność kobieta / dziecko:

• Kobiety ciężarne mogą reagować na leki odmiennie

• Ryzyko dla dziecka

Narażenie dziecka na leki:

• Zależy od stadium jego rozwoju:

• Okres embriogenezy 3 -4 msc ciąży

• Okres rozwoju: od 16 tygodnia do końca

• Okres przedporodowy: dni przed porodem

• Działanie toksyczne leku może wystąpić zarówno w okresie embrionalnym jak i płodowym

• Działanie teratogenne – uszkodzenie prowadzące do zniekształceń, potworności czyli wad wrodzonych

• Działanie embriotoksyczne – w 2 okresie rozwoju płodu, po zróżnicowaniu struktur narządów. Mogą mieć charakter zmian biochemicznych, ale mogą również prowadzić do obumarcia lub uszkodzenia płodu.

Leki a ciąża – bezpieczeństwo:

• Klasa A – bezpieczne, niewielka grupa leków

• Klasa B – szkodliwe u zwierząt, u ludzi nie potwierdzone; sosowane tylko w bezwzględnej konieczności

• Klasa C – szkodliwe u zwierząt, brak danych u ludzi, korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu

• Klasa D – potwierdzone zagrożenie u ludzi; bezwzględna konieczność a podanie innego niemożliwe lub przeciwwskazane

• Klasa X – niebezpieczne, bezwzględnie niedopuszczalne, np. retinoidy

Obowiązuje ogólna zasada!

Leki u kobiet w ciąży stosuje się tylko wtedy, gdy istnieje uzasadnione zagrożenie dla zdrowia lub życia ciężarnej.

Temat: Farmakodynamika

• Nauka o działaniu leku na organizm, na poszczególne narządy oraz mechanizmach jego działania

• Biochemiczne mechanizmy działania leku (receptory, enzymy, kanały jonowe, nośniki cząsteczek, DNA, RNA)

• Zmiany adaptacyjne

• Działania niepożądane

• Interakcje

Biochemiczne punkty uchwytu dla działania leków:

• Białka – enzymy, receptory, kanały jonowe, nośniki cząsteczek

• Kwasy nukleinowe: DNA, RNA

• Błona komórkowa

Receptory to podstawowe ogniwa komunikacji ze środowiskiem i komunikacji międzykomórkowej:

• Co najmniej 2% naszego genomu koduje receptory tylko jednej nadrodziny receptorowej

• U człowieka zidentyfikowano dotychczas około 400 genów receptorów dla substancji zapachowych

• W genomie człowieka może być ponad 900 takich genów.

Sygnały odbierane przez receptory są zakodowane w postaci tzw. substancji sygnałowych, np.:

• Neuroprzekaźników

• Neuromodulatorów

• Hormonów

• Czynników wzrostu

• Antygenów

• Substancją sygnałową mogą być też jony

• Substancjami sygnałowymi mogą być także gazy (NO, CO, CO2)

• Informacja docierająca do receptora może mieć także charakter fizyczny, np. foton światła, bodziec cieplny

Związki działające na receptory (endogenne, leki) tzw. ligandy dzielimy na:

• Agonistów- związki o dużym powinowactwie do receptora oraz o dużej aktywności wewnętrznej pobudzający receptor

• Antagonistów- leki posiadające powinowactwo do receptora bez aktywności wewnętrznej blokujące receptor

• Odwrotnych agonistów- mają powinowactwo ale efekt nietypowy

• Ponad 70% leków działa na receptory

Podstawowe funkcje receptorowe:

Rozpoznanie i związanie liganda uruchomienie kaskady procesów przekształcenie informacji zawartej w ligandach na odpowiedź komórki

Ze względu na lokalizację komórkową receptory dzielimy na błonowe i wewnątrzkomórkowe

Przykłady leków działających receptorowo:

• Przeciwhistaminowe: antagoniści receptorów H1 i H2

• Blokujące receptory alfa1 – adrenergiczne

• Blokujące receptory beta – adrenergiczne

• Pobudzające receptory mi- opioidowe

• Uspokajające i nasenne- pochodne benzodiazepiny

• Nikotyna

• Hormony (działające poprzez receptory jądrowe, efekt działania jest opóźniony, mogą dawać szerokie spektrum działania)

Przykłady leków działających na kanały jonowe lub pompy jonowe:

• Leki miejscowo znieczulające

• Leki stosowane w chorobie wrzodowej

• Leki przeciw arytmiczne

• Leki moczopędne

Przykłady leków działających na enzymy:

• Nienarkotyczne leki przeciwbólowe

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (COX)

• Leki przeciwmiażdżycowe (działają na enzym 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A)

• Stosowane w chorobie Parkinsona (MAO-B)

• Przeciwdepresyjne (MAO-A)

• Hipotensyjne ( IKA )

• Przeciwwirusowe (inhibitory odwrotnej transkryptazy)

Przykłady leków działających na DNA lub RNA:

• Leki onkostatyczne (analogi zasad purynowych i pirymidynowych, leki uszkadzające DNA)

• Antybiotyki bakteriostatyczne

• Leki przeciwwirusowe

Przykłady leków działających na nośniki cząsteczek:

• Leki przeciwdepresyjne (SSRI)

• Przeciwpadaczkowe (tiagabina)

• Kokaina

Wykład III Data: 18.10.2012r

Temat: Interakcje leków.

• Współczesne leczenie polega często na stosowaniu kilku leków równocześnie

• Mogą wzajemnie zmieniać swoje działanie

• To wzajemne oddziaływanie leków na siebie, czyli wpływ działania jednego leku na drugi podawany jednocześnie (lub w niewielkim odstępie czasu)

Charakter:

• Synergizm – sumowanie się działania leku

• Addycyjny - sumacja

• Hiperaddycyjny - hiperpotencjalizacja

• Antagonizm – zmienienie lub zahamowanie działania farmakologicznego

• Konkurencyjny

• Funkcjonalny

• Chemiczny

Wyróżniamy 3 typy:

W fazie farmaceutycznej – reagowanie leków ze sobą przed ich wchłonięciem, wynikające z niezgodności chemicznej i fizykochemicznej

• Najczęściej utrata działania

W fazie farmakokinetycznej – wzajemne oddziaływanie na etapach: wchłanianie, wiązanie z białkiem, transport przez błonę, biotransformacji lub wydalania.

W fazie farmakodynamicznej – modyfikowanie efektu działania jednego leku przez drugi

Interakcje w fazie farmaceutycznej:

• Podczas przygotowywania leku złożonego w aptece

• Podczas podawania kilku leków w strzykawce lub płynie infuzyjnym

Interakcje o mechanizmie fizycznym:

• Łączenie cieczy nie mieszających się: roztworów wodnych z olejami lub ciekłą parafiną

• Przekroczenie rozpuszczalności

• Utrata działania w wyniku jednoczesnego stosowania środków o silnym działaniu adsorpcyjnym

Interakcje o mechanizmie chemicznym:

• Tworzenie się związków kompleksowych, wytrącanie leku

• Inaktywacja leku, np. przez pH

Interakcje w fazie farmakokinetycznej:

W zakresie wchłaniania z przewodu pokarmowego:

• Zaburzenia czynności układu pokarmowego

• Tworzenie kompleksów tetracykliny z Mg

• Zmiany pH treści pokarmowych

• Zmiany napięcia powierzchniowego

• Konkurencja o systemy przenośnikowe

Pokarmy utrudniające wchłanianie leków:

• Produkty bogate w tłuszcze

• Produkty mleczne

• Płatki, otręby, pieczywo razowe

• Sok grejpfrutowy

W zakresie wiązania z białkami:

Kwas acetylosalicylowy (aspiryna)wypiera z wiązań z białkami:

• Sulfonamidy silne działanie przeciwbakteryjne

• Leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol) silne działanie przeciwzakrzepowe

• Leki przeciwcukrzycowe (tolbutamid) hipoglikemia, śpiączka

Interakcje w zakresie transportu przez błony biologiczne:

• Dyfuzja prosta – zmiana pH lub przepuszczalności błony

• Transport aktywny – aktywacja lub hamowanie transportu jednego leku przez drugi

Interakcje w zakresie biotransformacji:

• Hamowanie enzymów mikrosomalnych – inhibitory enzymatyczne (cymetydyna)

• Aktywowanie enzymów mikrosomalnych – induktory enzymatyczne (tolbutamid, chloropromazyna)

Interakcje w zakresie wydalania – przyspieszenie / opóźnienie wydalania

Interakcje z alkoholem etylowym:

• Benzodiazepiny wzajemne nasilenie działań depresyjnych w OUN

• Leki przeciwcukrzycowe (tolbutamid) nagłe obniżenie poziomu cukru we krwi

• Leki przeciwhistaminowe sprzęganie działania alkoholu

• Nitrogliceryna spadek ciśnienia, zapaść

• Leki uspokajające / przeciwbólowe / nasenne / narkotyki spotęgowanie działania tych leków, efekt przedawkowania do porażenia ośrodka oddechowego włącznie

Tachyfilaksja – szybkie i krótkotrwałe wygaszanie działania leku, odwracalne

Tolerancja – powolne i nieodwracalne wygaszanie (?) działania leku, rozwija się wolniej od tachyfilaksji

• Dla utrzymania działania farmakologicznego konieczne ciągłe zwiększanie dawki

Polipragmazja – leczenie kilkoma lekami równocześnie

Zjawisko samoleczenia

Należy czytać dokładnie informacje dla pacjenta

Podstawowe i kliniczne badanie nad nowym lekiem:

1. Synteza / wyizolowanie nowego środka aktywnego.

Badania chemiczne: charakterystyka cząsteczek

Badania in vitro – działanie leku w kulturach komórek tkankowych (?), działanie z receptorami.

2. Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania leku oraz jego toksyczności.

Badania toksyczności (ostrej i przewlekłej).

Badania in vivo preparatu na zwierzętach.

Badania farmakologiczne i behawioralne.

Badania siły i skuteczności leku.

Badania tolerancji i tachyfilaksji .

3. badania kliniczne leku – IV etapy

Od zsyntetyzowania nowego związki chemicznego do jego wprowadzenia do leczenia upływa ok. 7 – 10 lat.

Badania kliniczne:

Faza I zdrowi dorośli, wolontariusze (bezpieczeństwo stosowania)

Faza II pacjenci:

• Ocena skuteczności i bezpieczeństwa działania

• Kontrola „single – blind” – podawanie placebo

Faza III subpopulacja pacjentów „specyficznych”

• Określenie skuteczności działań w specyficznych wskazaniach

• 1000 – 5000 osób

• Kontrola „double – blind” – podawanie placebo

Faza IV po wprowadzeniu leku do stosowania:

• Zbadanie skuteczności leku w specyficznych wskazaniach

• Monitorowanie rzadkich / odległych skutków niepożądanych

Temat: Glikokortykosteroidy

Hormony kory nadnerczy:

• Mineralokortykosteroidy (aldosteron i kortykosteron)

Hormony te są produkowane przez warstwę kłębkowatą kory i regulują gospodarkę wodno – elektrolitową

• Glikokortykosteroidy (kortyzon i kortyzol)

Hormony te są produkowane przez warstwę pasmowatą kory nadnerczy i kontrolują metabolizm węglowodanów i białek.

Ponadto posiadają one właściwości przeciwzapalne i immunosupresyjne oraz w ograniczonym stopniu wpływają na gospodarkę wodno – elektrolitową.

• Hormony płciowe (estron, estradiol, androstendion, testosteron)

Hormony te są produkowane przez warstwę siateczkowatą kory nadnerczy.

Synteza i sekrecja glikokortykosteroidów:

Główny bodziec do syntezy i sekrecji glikokortykosteroidów to:

• Hormon adrenokortykotropowy (ACTH, kortykotropina) wydzielany przez przysadkę mózgową

• Synteza i sekrecja tego hormonu reguluje RF produkowany przez podwzgórze (sprzęganie zwrotne krótkie) oraz ilość krążących we krwi glikokortykosteroidów (sprzężenie zwrotne długie)

Czynniki fizjologiczne, które stymulują wydzielanie CRF – np. przegrzanie, oziębienie, zranienie, stan zapalny.

Związkiem wyjściowym do syntezy hormonów sterydowych jest cholesterol.

Niedobór hormonów kory nadnerczy - choroba Addisona

• Pierwotna brak hormonów kory nadnerczy (usunięcie operacyjne kory nadnerczy lub zniszczenie tkanki w przebiegu choroby)

• Wtórna brak ACTH (spowodowany najczęściej przez guzy przysadki, zniszczenie lub operacyjne usunięcie przysadki mózgowej)

• Spadek produkcji hormonów kory nadnerczy obserwuje się także po zakończeniu długotrwałej terapii kortykosteroidami

Niedobór glikokortykosteroidów:

• Niskie ciśnienie tętnicze

• Osłabienie mięśni

• Depresja

• Anoreksja

• Utrata wagi

• Hipoglikemia

• Brunatne przebarwienia skóry i błon śluzowych

Nadmiar glikokortykosteroidów:

• Zespół Cushing’a

• Powstaje w wyniku nadmiernej, patologicznej sekrecji glikokortykosteroidów z kory nadnerczy lub długotrwałego podawania tych hormonów

Objawy:

• Księżycowata twarz, byczy kark, „pełne” czerwone policzki, przyrost tkanki tłuszczowej okolic brzucha

• Rozstępy skórne

• Osteoporoza (!)

• Nadciśnienie tętnicze

• Zanik mięśni, cienkie ręce i nogi

• Cienka, pergaminowa skóra

• Łatwo powstające siniaki (w wyniku kruchości naczyń krwionośnych)

• Trudne gojenie się ran (zaburzenie syntezy kolagenu)

• Wzrost ciśnienia śródnaczyniowego

• Zaćma

• Euforia (lub depresja z symptomami psychoz)

• Tendencja do hiperglikemii

• Ujemny bilans azotowy

• Wzrost apetytu

• Wzrost podatności na infekcje

Wykład IV Data: 25.10.2012r

Temat: Działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne.

Glikokortykosteroidy:

• hamują zarówno wczesne (zaczerwienienie, ból, gorączka, obrzęk) jak i późne (gojenie się ran, reakcje proliferacji) objawy procesu zapalnego.

• glikokortykosteroidy wpływają na wszystkie rodzaje procesów zapalnych przez mikroorganizmy, czynniki chemiczne lub fizyczne, względnie nieadekwatną odpowiedzią układu immunologicznego (nadwrażliwość oraz choroby autoimmunologiczne/autoimmunizacyjne)

• glikokortykosteroidy kurcząc bezpośrednio małe naczynia krwionośne (głównie włosowate i przedwłosowate) powodują zmniejszenie ich przepuszczalności (hamują wazolidatację) i obrzęki

• glikokortykosteroidy powodują z jednej strony zmniejszczenie reakcji zapalnych i autoimmunologicznych ale z drugiej osłabiają procesy naprawcze i ochronne aspekty

• stanowią one potężną broń w leczeniu procesów zapalnych oraz chorób z nadmierną aktywnością układu immunologicznego

• z drugiej strony stanowią jednak duże ryzyko w sytuacji, gdy hamują podstawowe

Zastosowanie:

• niewydolność kory nadnerczy (terapia substytucyjna- ratują życie)

• astma oskrzelowa

• kolagenozy

• wstrząs anafilaktyczny

• uczulenie na leki

• choroba posurowicza

• po przeszczepach (transplantologia) – hamują odczulenie przeszczepów

• choroby autoimmunologiczne (np. niedokrwistość hemolityczna)

• choroby alergiczne np. alergiczny nieżyt nosa, oczu

• choroby na tle zapalnym np. reumatoidalne zapalenie stawów

• choroby nowotworowe: białaczki, ziarnica

• choroby skóry: egzema, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, świąd skóry

• gastroenterologia- wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• neurologia- infekcje obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego

Objawy niepożądane:

• objawy choroby Cushinga

• nadważenia bakteryjne i grzybicze

• zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy

• upośledzenie gojenia się ran

• zaniki mięśni

• rozstępy skóry

• osteoporoza

• cukrzyca

• obrzęki

• nadciśnienie

• Jaskra

• Zaćma

• Zakrzepica

• zmiany psychiczne

• niewydolność kory nadnerczy

Przeciwwskazania do stosowania:

• ostre choroby zakaźne (potrzebna aktywność układu immunologicznego)

• choroby wrzodowe

• nadciśnienie

• cukrzyca

• czynna gruźlica

• ciąża, jaskra, zaćma, osteoporoza

Zmiany skórne po podaniu zewnętrznym:

• Trądzik pospolity, trądzik różowaty

• Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

• Zapalenie skóry wokół ust

• Zmniejszona pigmentacja

• Maskowanie chorób skóry

• Teleangiektazje

• Ścieńczenie naskórka

Przykłady glikokortykosteroidów:

• Kortyzon

• Hydrokortyzon

• Prednizon

• Prednizolon

• Metyloprednizolon

• fluorokortolon

• triamajndan

• deksametazon i betametazon (bardzo silne działanie przeciwzapalne- nie stosujemy na zmiany skórne)

Pochodne fluorowe:

• Fluorokor..on - ultralan

• Triamcynolon - polcortdon, pevison

• Deksametazon* - Dexamethasone

• Betametazon* - Celestone

* Bardzo silne działanie przeciwzapalne

Wziewne

Miejscowa kontrola procesu zapalnego w drzewie oskrzelowym.

Bardzo mało niepożądanych działań obwodowych.

Budesonid, beklametaron, tria

Mineralokortykosteroidy

Naturalne: aldosteron i 11-deoksykortykosteron

• Udział w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej

• W nerkach zwiększają wchłanianie sodu i H₂O a zwiększają wydalanie potasu

• Stosowane z glikokortykosteroidami w niewydolności nadnerczy

Narkotyczne i leki przeciwbólowe

Ból

• Jest odczuciem subiektywnym powstającym na skutek dotarcia do mózgu impulsów nerwowych wywołanych szkodliwymi bodźcami

• Jest sygnałem ostrzegawczym o niebezpieczeństwie

• Za obwodowe odbieranie bólu odpowiedzialne są zakończenia nerwowe zwane receptorami bólu (nocyceptory)

• Działanie bodźca szkodliwego (np. mechanicznego, chemicznego) powoduje powstawanie w tkankach substancji, które drażnią zakończenia nerwowe i powodują powstanie potencjału czynnościowego włóknach nerwowych

• Są to neurohormony (histamina, serotonina, acetylocholina) polipeptydy

• Droga przewodzenia bólu składa się z 3 neuronów komórek nerwowych:

• Neuron I – receptory na obwodzie – skóra, mięśnie

• Neuron II – rogi tylne rdzenia kręgowego

• Neuron III – wzgórze skąd bodźce docierają do kory mózgu

• Leczenie farmakologiczne jest podstawową metodą zwalczania bólu. Metodą dodatkowa może być akupunktura lub inne jej odmiany

• W silnych bólach skuteczne są tylko leki przeciwbólowe narkotyczne (opioidy) których głównym przedstawicielem jest morfina

• Są to związki pochodzenia roślinnego półsyntetycznego lub syntetycznego

• Działają poprzez swoje receptory rozmieszczone w rożnych strukturach mózgu, rdzenia kręgowego a także w przewodzie pokarmowym i układzie moczowo-płciowym

• Fizycznymi ligandami receptorów są: enkefaliny, endorfiny, dynorfiny (tzw. endogenne opioidy)

Działanie opioidów:

• Wpływ na OUN – zmiany nastroju, euforia, dysforia, upośledzenie uwagi, rozwój tolerancji i psychicznej i fizycznej

• Przeciwbólowe

• Układ oddechowy – hamowanie ośrodka oddechowego i odruchu kaszlowego

• Przewód pokarmowy: początkowo wymioty a następnie hamowanie ośrodka wymiotnego zaparcia skurcz zwieraczy

• Układ moczowy: utrudnienie w oddawaniu moczu

• Zwężenie źrenicy - nie rozwija się tolerancja; jest to osoba mająca kontakt z lekami opioidowymi

Receptory opioidowe:

• Receptory mi (μ) są receptorami rdzeniowymi i ponadrdzeniowymi – opioidy są agonistami tych receptorów (działanie przeciwbólowe, depresja oddechu, zaparcia)

• Receptory delta (δ) – działanie przeciwbólowe

• Receptory kappa (κ) – dysforia, zaparcia, sedacja

• W zależności od wpływu na receptor rozróżnia się

1. Agonistów receptorów (pobudzenie)

2. Leki o działaniu agonistyczno-antagonistycznym (mogą pobudzać jedne receptory i hamować inne)

3. Antagoniści (blokowanie)

Agoniści receptorów opioidowych:

• Morfina

• Kodeina

• Peptydyna

• Fentanyl

• Metadon

• Tramadol

Morfina

• Silny lek przeciwbólowy

• Działania ośrodkowe: działanie przeciwbólowe, hamowanie kaszlu, spowolnienie myślenia, działanie euforyzujące, zwężenie źrenic, pobudzenie ośrodka wymiotnego

• Działanie obwodowe: skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, zaparcia, uwalnianie histaminy

Wskazania:

• Silne i bardzo silne bóle: pourazowe, pooperacyjne, nowotworowe, ból zawałowy

• Zespoły bólowe przebiegające z bardzo silnym kaszlem

• Przy systematycznym stosowaniu powoduje zależność lekową (opioidową) przy nagłym odstawieniu zespół abstynencyjny

• Czas działania i początek działania zależy od drogi podania. Są preparaty o działaniu przedłużonym

• Stosuje się rożnymi drogami: doustnie, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, przezskórnie

• Zatrucie ostre: śpiączka, niewydolność oddechowa, zwężenie źrenic, sinica, drgawki

• W zatruciach stosuje się antagonistów receptorów opioidowych – nalokson i naltrekson

Kodeina

• Jest metylową pochodną morfiny

• Działa przeciwbólowo (około 10x słabiej niż morfina), przeciwkaszlowo, uspokajająco i przeciwbiegunkowo

• Wskazania: suchy i bolesny kaszel, przeciwbólowo w bólach o mniejszym nasileniu, najczęściej w preparatach złożonych

1. Ascodan: kwas acetylosalicylowy + kodeina

2. Efferalgan: Codeine paracetamol + kodeina

3. Solpadeine: paracetamol +kodeina

Rzadziej prowadzi do uzależnienia

Peptydyna (Dolargan)

• Silny lek przeciwbólowy, syntetyczny

• Działa cholinolitycznie, zmniejsza napięcie mięśni gładkich, rozszerza źrenice

• Stosowana w silnych i bardzo silnych bólach, lek z wyboru w napadzie kamicy nerkowej, stosowana w łagodzeniu bólów porodowych oraz jako lek przeciwbólowy przed operacjami (premedykacja)

Fentanyl

• Działa przeciwbólowo około 100x silniej niż morfina (łatwiej przenika do OUN)

• Efekt przeciwbólowy występuje szybko i trwa krótko (20-30 min)

• Stosowany w ostrych bólach – pooperacyjnych, urazowych, po zawale

Metadon

• Lek przeciwbólowy wpływa na OUN i mięśnie gładkie podobnie jak morfina

• Wskazania: leczenie substytucyjne uzależnienia od morfiny i heroiny, leczenie zespołu abstynencji od alkaloidów opium

• Jako lek drugiego rzutu w zwalczaniu silnych bólów

Tramadol (Tramadol, Tramal, Poltram)

• Działa przeciwbólowo, sedatywnie i przeciwkaszlowo w dawkach terapeutycznych nie wpływa na oddech

• Wskazania: silne bóle – pooperacyjne, pourazowe, nowotworowe, bolesne zabiegi diagnostyczne, bóle wieńcowe

• Może uzależniać

• Dla osób z problemami z oddychaniem

Leki agonistyczno-antagonistyczne:

• Pentazocyna (pentazocinum) silny lek przeciwbólowy, wywołuje depresję oddechu, słabo hamuje perystaltykę, nie kurczy mięśni gładkich, nie zwęża źrenic
  Wskazania: silne bóle pooperacyjne, pourazowe, kolka nerkowa i żółciowa

• Buprenorfina (Bunandol, Traustec) działa silnie i długotrwale przeciwbólowo, słabo kurczy mięsnie gładkie, ma słabą tendencję do wywoływania uzależnienia, stosowana w bólach ostrych i przewlekłych, okołooperacyjnych, nowotworowych, w zawale.

Antagoniści receptorów opioidowych:

• Nalokson – antagonizuje działanie leków przeciwbólowych opioidowych

• Znosi depresję oddechów, sedację, zwężenie źrenic

• Wskazania: zatrucia, po znieczuleniu w zniesieniu depresji oddechowej

Drabina analgetyczna WHD(?)

I NLPZ-ty + koanalgetyki

II słabe opioidy + koanalgetyki

III Silne opioidy + koanalgetyki

Wykład V Data 08.11.2012r

Temat: Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

• Przeciwbólowe

• Przeciwzapalne

• Przeciwgorączkowe

Nie powodują przyzwyczajenia i rzadko prowadzą do nadużywań, nawet w dużych dawkach nie wywołują działań narkotycznych.

Zastosowanie:

• Hamowanie procesów zapalnych:

• Reumatoidalne zapalenie stawów,

• zesztywniające zapalenie stawów,

• dna moczanowa

• Zwalczanie bólu ostrego i przewlekłego:

• Bóle głowy, zębów, mięśniowe i stawowe, rwa kulszowa, bóle pooperacyjne, nowotworowe, bolesne miesiączkowanie

• Zwalczanie gorączki (podwyższonej)

Stan zapalny – mechanizm:

• Jest reakcją organizmu na różne bodźce fizyczne, chemiczne, biologiczne, np. reakcje immunologiczne, urazy, zmiany zwyrodnieniowe, miejscowe drażnienie tkanki

• W reakcji zapalnej w ostrej fazie biorą udział różne neuromediatory uwalniane z różnych komórek (płytki krwi, komórki tuczne) – histamina, bradykinina, serotonina, cytokiny i inne

• W fazie późnej w tkance objętej zapaleniem zwiększa się synteza prostaglandyn i leukotrienów

• Utrzymywanie się zapalenia prowadzi do zmian wytwórczych (przerostu tkanki)

• Substancje wywołujące zapalenie wywołują zmiany ogólne w organizmie, np. gorączkę

NLPZ – mechanizm działania:

• Prostanoidy: prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany

• Związki kwasu arachidonowego – uwalnianego w zapaleniu błon komórkowych

• Pod wpływem enzymu cyklooksygenazy (COX) powstają cykliczne endonadtlenki, które są przekształcane w prostaglandyny, tromboksany, prostacykliny

• Na innej drodze z kwasu arachidonowego (….) powstają leukotrieny mające również silny wpływ na powstanie i utrzymanie się zapalenia

Leukotrieny powodują silny skurcz oskrzeli – konsekwencja to astma

• Prostaglandyny odgrywają najważniejszą (?) rolę w proceszach zapalnych

• Kluczowym enzymem odgrywającym rolę w ich syntezie jest cyklooksygenaza (COX)

• Istnieją 3 izoenzymy COX1 – 3, a najważniejsze to COX1 i COX2

• COX1 „enzym konstytutywny” mający znaczenie fizjologiczne uczestniczy w powstawaniu fizjologicznych prostaglandyn,

• COX2 – indykowany pod wpływem czynników związanych ze stanem zapalnym uczestniczy w powstawaniu prostaglandyn pozapalnych

• COX3 głownie w OUN (nie działa przeciwzapalnie) enzym hamowany przez paracetamol

• NLPZ przez hamowanie COX1 lub COX2 powstrzymują rozwój procesu zapalnego ponieważ blokują syntezę cyklicznych nadtlenków kwasu arachidonowego, które są prekursorami prostaglandyn indukujących zapalenie

• Prostaglandyny mają również znaczenie fizjologiczne (cytoprotekcyjne) – ochraniają błonę śluzową żołądka i regulują pracę nerek

• NLPZ hamując ich powstawanie wywołują objawy niepożądane ze strony tych narządów

• W podwzgórzu prostaglandyna PGE2 jest silnym czynnikiem gorączkotwórczym, NLPZ hamując jej syntezę obniża podwyższoną temperaturę

Przeciwagregacyjne działanie NLPZ:

• Większość NLPZ hamuje agregację płytek krwi. Związane to jest z blokowaniem COX płytkowej i spadkiem syntezy tromboksanów działających silnie agregacyjnie

• Najlepsze działanie antyagregacyjne wykazuje kwas acetylosalicylowy (aspiryna), który jest stosowany w małych dawkach w chorobie wieńcowej serca, szczególnie na tle miażdżycowym

NLPZ – działanie niepożądane:

• Związane z zahamowaniem syntezy prostaglandyn:

• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego owrzodzenie żołądka, jelit, krwawienia z przewodu pokarmowego

• Nerki zmniejszenie przepływu krwi, zatrzymanie sodu i wody (obrzęki)

• OUN niekiedy zaburzenia psychiczne

• Niezależne od syntezy prostaglandyn:

• Działanie alergiczne również zmiany skórne

• Uszkodzenie układu krwiotwórczego indometacyna, fenylobutazon

• Uszkodzenie wątroby diklofenak, ketonal, ketanal

Nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości, dawek i czasu stosowania leku.

NLPZ – grupy chemiczne:

• Pochodne kwasu salicylowego

• Pochodne kwasu fenylopropionowego

• Pochodne kwasu fenylooctowego

• Pochodne kwasu fenamowego

• Indole

• Pochodne pirazolu

• oksykamy

• pochodne naftylobutanonu

• Koksiby

Pochodne kwasu salicylowego – salicylany:

• Kwas acetylosalicylowy działa przeciwzapalnie, przeciwbólowo, przeciwgorączkowo

Zastosowanie:

• Bóle głowy, mięśniowe, bolesne miesiączkowanie, choroba reumatyczna

• Choroba wieńcowa w małych dawkach (określone preparaty)

Działania niepożądane:

• Zaostrzenie choroby wrzodowej, krew w kale, nudności, wymioty, bóle żołądka, zatrzymanie soli i wody

• U dzieci groźny dla życia zespół Reye’a

Przeciwwskazania:

• Choroba wrzodowa, uszkodzenie wątroby, nerek, astma oskrzelowa, nadwrażliwość

• Nie wolno podawać dzieciom poniżej 12 roku życia

Przykłady preparatów:

• Małe dawki stosowane w kardiologii:

• Acard, Asa, Bestpirin, Polopiryna

• Większe dawki:

• Polopiryna S, Upsarin

• Kwas acetylosalicylowy wchodzi w skład wielu preparatów złożonych stosowanych w infekcjach wirusowych

• Paracetamol, kofeina, witamina c

• Np. tabletki przeciw grypie, od bólu głowy etopiryna

Salicylamid:

• Działa słabiej od kwasu acetylosalicylowego i dlatego jest używany w dawkach większych

• Wykazuje taki sam mechanizm działania i stosowany jest z tych samych wskazań

Scorbolamid – preparat złożony: salicylamid + witamina c + rutozyd

Pochodne kwasowe – inne:

• Diklofenak działanie przeciwbólowe, słabo przeciwgorączkowe i przeciwagregacyjne

• Zastosowanie: choroby reumatyczne, bolesne miesiączkowanie, bóle głowy oraz w stanach zapalnych innych, np. okulistycznych.

• Preparaty: voltaren acti tabletki 12,5mg bez recepty

• Są również preparaty do stosowania miejscowego

• Inne: diclifenac, olfen, naclofen, Majamil,

• Ketoprofen fastum, ketanol, profenid

• Naproksen Aleve, Naproxen, Apranax

• Działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe

• Ibuprofen ibufen, ibuprom, nurofen

• Działa stosunkowo słabiej przeciwzapalnie, przeciwbólowo i przeciwgorączkowo

• Zastosowanie: choroby reumatyczne, bóle głowy, bóle mięśniowe, także stosowane miejscowo

• Ibuprofen w różnych preparatach złożonych stosowany jest w infekcjach wirusowych

Indole:

Indometacyna:

• Metindol działa silnie przeciwzapalnie, wywołuje wiele groźnych działań niepożądanych, powinien być stosowany przy nieskuteczności innych leków

Inne leki:

Pochodne pirazonolu:

• Fenylobutazon (Butapirazol) działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, ma dużą toksyczność i rzadko stosowany

Oksykamy:

• Piroksykom (Piroxican, Felden) działa przeciwzapalnie, przeciwbólowo, nie przenika do mleka

• Meloksykom bardziej selektywnie hamuje COX i dlatego wywołuje mniej działań niepożądanych

Koksyby:

• nowa grupa leków o wybiórczym powinowactwie do COX2, wiązano z nimi duże nadzieje

• Celekoksyb

• Rofekoksyb (Vioxx) wycofany ze względu na objawy niepożądane sercowo – naczyniowe

NLPZ – podział ze względu na stopień hamowania izoform COX:

• Preferencyjne inhibitory COX1 kwas acetylosalicylowy, indometacyna, ketoprofen

• Podobne działanie na COX1 i COX2 ibuprofen, naproxen, piroksykom, diklofenak

• Preferencyjne inhibitory COX2 celekoksyb, meloksykam

NLPZ – przeciwwskazania:

• Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

• Groźne krwawienie

• Ciąża

• Astma indukowana aspiryną

• Zawansowana niewydolność wątroby i nerek

Leki przeciwgorączkowe:

• Obniżają podwyższoną temperaturę ciała spowodowaną pobudzeniem ośrodka termoregulacyjnego w OUN, nie obniżają temperatury prawidłowej

• Obecnie stosowane są: pochodne kwasu salicylowego i pirazolonu

Działanie:

• Mechanizm i działanie polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn w OUN

• Temperatura ciała jest regulowana przez ośrodek termoregulacji w podwzgórzu, który składa się z 2 części: przedniej (pobudzenie utrata ciepła) i tylnej (pobudzenie wytworzenie ciepła)

• Bakterie i grzyby uwalniają bakterie pirogenne pod wpływem których uwalniane są pirogeny endogenne, głownie z leukocytów, zwiększa się synteza prostaglandyn w podwzgórzu.

Kwas acetylosalicylowy:

• Stosowany u dorosłych i dzieci powyżej 14 roku życia

• U dzieci młodszych grozi zespołem Reye’a wymioty uszkodzenie mózgu, wątroby, szpiku i zgon

Pochodne Acetanilidu:

• Paracetamol (?) – główny lek przeciwgorączkowy, działa tez przeciwbólowo, może być stosowany u dzieci

• Działania niepożądane: uszkodzenie szpiku, nerek, zaburzenia żołądkowe

• Alkohol nasila Toksyczne działanie leku na wątrobę

• Np. Panadol, Paracetamol, Acenol, Codipar

• Bardzo dużo preparatów złożonych stosowanych w infekcjach górnych dróg oddechowych(środki zmniejszające katar, witamina c)

Pochodne Aminofenazolu:

• Metamizol – działa silnie przeciwgorączkowo(?) i silnie przeciwbólowo a słabo rozkurczowo

• Stosowany jako lek p/bólowy, p/gorączkowy

• Działania niepożądane: uszkodzenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia żołądkowo –jelitowe, uszkodzenie wątroby, nerek, układu krwionośnego,

• Pyralgina-tabletki, ampułki, czopki

Koanalgetyki:

• Leki z innych grup terapeutycznych

• Podawane z lekami przeciwbólowymi nasilają ich działanie

• Poprawa skuteczności terapii

• Umożliwienie zmniejszenia dawek

• Należą do nich głównie:

• Leki przeciwpadaczkowe nowej generacji

• TLPD – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne

Wykład VI Data: 15.11.2012r

Temat: Gorączka – wiodący problem pediatrii XXI.

Gorączka 65% wszystkich wizyt w ambulatorium dziecięcym.

Zakażenie wzrost cytokin wzrost prostaglandyn wzrost temperatury ciała

Gorączka:

• 38ᵒC w odbycie

• 37,8ᵒC w jamie ustnej

• 37,2ᵒC pod pachą

Gorączka <39ᵒC u dzieci:

• Nie zaburza czynności organizmu

• Poczucie dyskomfortu

• Zaburzenia zachowania

• Brak apetytu

U rodziców wzbudza lęk.

Gorączka:

• 40,5 - 41ᵒC zaburzenia świadomości, uszkodzenie centralnego mech. Regulacji temperatury

• 41 - 41ᵒC uszkodzenie tkanek

• 42 - 43ᵒC utrata mechanizmów regulacyjnych ośrodka termoregulacji

• 43ᵒC nieodwracalne uszkodzenie mózgu

• 43,5 - 45ᵒC może nastąpić zgon

Raptowny wzrost gorączki drgawki gorączkowe (4% dzieci do 5 roku życia)

U dzieci 0-2 msc życia zwiastun zakażeń bakteryjnych.

Umiarkowana temperatura:

• Korzystna rola adaptacyjna

• Korzystne działanie na przebieg zakażeń

• Skraca czas trwania choroby

• Łagodzi objawy

• Zmniejsza śmiertelność

Wysoka lub długotrwała gorączka:

• ↑ tlenu

• ↑ produkcji CO2

• ↑ czynności serca

• Komplikuje przebieg chorób infekcyjnych u dzieci z chorobami:

• OUN

• Krążenia

• Układu oddechowego

Terapia przeciwgorączkowa:

• Dobrze tolerowana, bezpieczna, cechuje się szybkim efektem

• Powrót apetytu

• Poprawa nastroju

• Powrót do prawidłowych wzorców zachowań

WHO 1993:

Lek przeciwgorączkowy dla dzieci z ZGDO:

• 2 m.ż – 5 r.ż

• 39ᵒC w odbycie

Postępowanie wspomagające:

• Pojenie

• Prawidłowe ubieranie

Chłodne okłady:

• Brak skuteczności

Wybór leku przeciwgorączkowego zależy od:

• Właściwości toksycznych leku

• Możliwości uzyskania oczekiwanego efektu

• Chorób współistniejących u dzieci

• Wieku dziecka

• Stanu klinicznego dziecka

Paracetamol w gorączce u dzieci:

• Lek pierwszego wyboru dla dzieci w każdym wieku.

• W rekomendowanych dawkach Cmax = 10-20 mg/l

Dawki OTC:

• 15 mg / kg / dawkę

• 60 mg / kg / dobę

• Max: 4 g / dobę

Dawki na zlecenie lekarza:

• 0-6 m. ż max 60 mg / kg / dobę

• 6 m. ż 90 mg / kg / dobę max 4 g / dobę

Paracetamol OTC:

Dla chorych, gorączkujących dzieci > 3 m. ż:

• 15 mg / kg / dawkę

• 60 mg / dobę

Co ile?

Nie mniej niż po 5h kolejna dawka.

Dla noworodków na zlecenie lekarza:

• 60 mg / kg / dobę

Dla matki:

• 1 g / dawkę max 4 g / dobę

Bezpieczny dla dziecka karmionego piersią.

Dla wcześniaków Cmax 10mg/l po doustnej dawce w zależności od tygodnia życia zwiększamy dawkę

Dla kobiet w ciąży:

Grupa B nie ma danych o niepożądanym wpływie na płód.

NLPZ:

• Choroba reumatyczna

• Reumatoidalne zapalenie stawów

• ….

Ibuprofen alternatywa dla paracetamolu:

• Dzieci > 6 m.ż

• W 3 – 6 m.ż

• Dla dzieci zdrowych

• W odczynach poszczepiennych

• Na zlecenie lekarza

• Dawka może być powtórzona 1 raz

Kwas acetylosalicylowy > 12 roku zycia

Naproxen > 5 roku życia

Nimesulid > 6 roku życia

Metamizol (pyralgina):

• > 3 roku życia

• Z dużą ostrożnością

• Wyłącznie w gorączce zagrażającej życiu

Okłady chłodzące:

• Po przeciwgorączkowym leku

• Ostrożnie w wysokiej gorączce

Roztwory alkoholowe:

• Zbyt gwałtowny spadek temperatury ciała

• Pogorszenie samopoczucia pacjenta

• Wzrost ryzyka poważnych powikłań

• Ostre napady hipoglikemii z towarzyszącą śpiączką

Środki zaradcze:

• Odkrycie dziecka w łóżeczku

• Zdjęcie ciepłego ubrania

• Obniżenie temperatury w pokoju

• Wietrzenie mieszkań

WNIOSKI:

Wybór postepowania z gorączkującym dzieckiem zależy od:

• Aktualnej ciepłoty ciała

• Wieku dziecka

Temat: Leki przeciwhistaminowe.

Histamina:

• Pochodna imidazolu, powstaje z histydyny poprzez dekarboksylacje

• Magazynowana w mastocytach i bazofilach, niewiele w surowciy

• Występuje w dużych ilościach w:

• Płucach

• Błonie śluzowej nosa

• Żołądku, dwunastnicy

• Sercu

• OUN (mniej)

Działanie:

• Naczynia:

• Rozszerza drobne naczynia tętnicze

• Kurczy drobne naczynia żylne

• Zwiększa przepuszczalność naczyń po podaniu śródskórnym bąbel histaminowy (blady obrzęk z czerwoną otoczką)

• Nasila uwalnianie amin katecholowych:

• W większych dawkach vRR

• Serce:

• Batmotropowo (+)

• Chromotropowo (-) przy znacznym vRR odruchowe przyspieszenie akcji serca

• Mięśnie gładkie:

• Silnie kurczy mięśnie gładkie oskrzeli i jelit

• Oraz macicy ( w ciąży wzrost liczby mastocytów, a pod koniec H)

• Reakcje alergiczne:

• Związane z degranulacją mastocytów uwalnianiem H

• Reakcje anafilaktyczne

• Katar sienny

• Pokrzywka

• Bóle głowy: cefalgia Hartona objawy: ból, zaczerwienienie, blokada nosa

• Przekaźnik w neuronach (brzuszna część tylnego podwzgorza):

• Rola fizjologiczna nie do końca poznana:

• Odruchy naczyniowo-sercowe

• Nasilenie diurezy

• Wydzielanie soku żołądkowego i niektórych hormonów

• OUN:

• Pobudzenie receptora H1:

• Wzrost wydzielania prolaktyny

• Przemiany metaboliczne

• Pobudzenie receptora H2:

• Spadek wydzielania prolaktyny

• Regulacja procesów ………………

• Wpływ ………………..

Histamina a infekcje:

• Bakterie syntetyzują H z histydyny, a antygeny bakteryjne stymulują makrofagi i limfocyty do wytworzenia czynnika uwalniającego H (HRF), który może bez udziału alergenu degranulować komórki tuczne i uwalniać histaminę – stąd zasadność stosowania leków przeciwhistaminowych w czasie infekcji.

Leki przeciwhistaminowe:

Działania niepożądane:

• Hamujące OUN:

• Nadmierne uspokojenie

• Senność

• Zaburzenia koncentracji i koordynacji ruchowej

  • Mogą być bardziej uciążliwe niż przebieg choroby

  • Przeciwwskazania: kierowcy i precyzyjna praca

Działania cholinolityczne:

• Suchość w jamie ustnej

• Zaburzenia widzenia

  • Przeciwwskazane w jaskrze

• Trudności w oddawaniu moczu

  • Przeciwwskazane w przeroście gruczołu krokowego

• Możliwość rytmu serca

Wykład VII Data: 22.11.2012r

Temat: Rola leków przeciwgrzybiczych w farmakoterapii chorób skóry.

• grzybica jest chorobą zakaźną, łatwo przenoszącą się

• może atakować liczne narządy; skóra, włosy, paznokcie

Grzyby powodują grzybice skóry

Dermatofity:

• nazwa pochodzi z jez. greckiego „derma” skóra

• umiejscawiają się na włosach, skórze i paznokciach. Powlekają skórę człowieka swoją plechą i odżywiają się żywymi zrogowaciałymi tkankami.

• dysponują zespołem enzymów keratolitycznych, dzięki czemu penetrują tkanki gospodarza

Rodzaje dermatofitów:

• Trichophyton subrum- czynnik etiologiczny grzybicy stóp i paznokci. Lokalizacja: skóra i jej przydatki

• epidermaphyton floccosum- często wywołuje grzybicę stóp i paznokci, a także pachwin i tułowia

• microsporum canis- atakuje skórę owłosioną, zakażeniu szczególnie ulegają dzieci

Drożdżaki:

• grzyby drożdżopodobne odpowiedzialne są głównie za zakażenia skóry i paznokci, ale mogą też wywoływać zakażenia układowe

• zmiany skórne pojawiają się najczęściej w miejscach wilgotnych jak pachwiny, pachy, fałdy skórne i krocze

• candida albicans - najbardziej rozpowszechnione, najczęściej rozwija się w jamie ustnej

• powszechnie występując drożdżaki z rodzaju Candida, nie wywołują zakażeń, ale podatne na zakażenia nimi są osoby z obniżoną odpornością immunologiczną

• innymi czynnikami stawiającymi zwiększone ryzyko do zakażeń są protezy zębowe, szeroko widmowa antybiotykoterapia, a także cukrzyca.

• zmiany chorobowe wywołane przez Candida określa się mianem kandydoz

Pleśnie:

• mogą powodować zmiany skórne, zazwyczaj w przypadku jednoczesnego występowania czynników predysponujących

• pleśnie rozwijają się w środowisku ciepłym i wilgotnym, szybko tworzą zarodniki, które wdychane przez człowieka prowadzą do niebezpiecznych chorób alergicznych, wywołanych przez Aspergilus Niger oraz Aspergilus flavus -> nazwa toksyny aflatoksyny

Problem zakażeń grzybami pleśniowymi jest nieduży w porównaniu z infekcjami dermatofitów i grzybami drożdżopodobnymi.

Czynniki ryzyka grzybic skóry i paznokci

• ogólnoustrojowe:

immunologiczne:

-rozrosty limforetykularne

-AIDS

-leki (kortykosteroidy, cytostatyki, immunosupresanty)

nieimmunologiczne

-antybiotykoterapia

-cukrzyca

-zespół Cushinga

-otyłość

-nadmierna potliwość

-spadek liczby estrogenów u kobiet w wieku pomenopauzalnym

-niedoczynność tarczycy

czynniki miejscowe

-zaburzenia w ukrwieniu dystalnych części kończyn

-urazy

-zaburzenia płaszcza lipidowego skóry

-zmiany pH skóry

-współwystępowanie dermatoz zmieniających fizjologię skóry

czynniki środowiskowe:

-zwiększona migracja ludności

-korzystanie z basenów kąpielowych, saun

-duża wilgotność powietrza/ -wysoka temp. powietrza

Grzybice powierzchniowe skóry:

Łupież pstry:

• wywoływany jest przez lipofilny grzyb drożdżopodobny Pityrosporum furfur

• jest to często dermatoza charakteryzująca się przewlekłym i nawrotowym przebiegiem

• zmiany chorobowe dotyczą klatki piersiowej, tułowia, szyi

Obraz kliniczny:

• lekko złuszczające się plamy koloru różowego lub żółtobrunatnego o nieregularnych rysach

• w miejscu ognisk zakażenia powstają odbarwienia przypominające bielactwo nabyte, związane jest to z wytworzeniem przez Pityrosporum furfur kwasu azelainowego hamującego melanogenezę

Grzybice skóry gładkiej:

• wywołują je wszystkie trzy rodzaje dermatofitów: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton

• narażone są szczególnie dzieci i osoby dorosłe, cechuje te zakażenia szybki przebieg i ustępowanie bez pozostawienia blizny

• objawami choroby są ogniska z nasilonym stanem zapalnym na obwodzie, określane jako „aktywny brzeg”

• na obrzeżach ogniska często występują skupiska pęcherzyków i (lub) grudek, którym towarzyszy bolesny świąd o różnym nasileniu.

• zmiany mają tendencję do zanikania w części środkowej, co nadaje im charakterystyczny obrączkowaty kształt

• wykwity chorobowe- występują najczęściej na skórze nie osłoniętej-twarzy, rąk i szyi

Grzybice stóp

• powodem zakażenia grzybicznego najczęściej jest Trichophyton rubrum

• do zakażenia dochodzi poprzez skarpety, buty oraz wyściółki drewnianej w saunach i basenach

• „stopa atlety”- dotyka sportowców

• obejmuje zwykle obydwie stopy

Rodzaje grzybic stóp:

• Grzybica stóp międzypalcowa- najczęstsza odmiana grzybicy stóp; zmiany umiejscowione w przestrzeniach międzypalcowych

• Potnicowa - Charakteryzuje się występowaniem licznych drobniutkich pęcherzyków na podeszwach stóp i czerwonym zabarwieniem skóry.

• Złuszczająca- Objawia się nadmiernym rogowaceniem i złuszczaniem się naskórka całej stopy. O tzw. mokasynowej postaci grzybicy złuszczającej mówi się, gdy obejmuje ona nie tylko podeszwę, ale i brzeg stopy – tyle, ile jest schowane w bucie. 

Grzybica paznokci:

• charakteryzuje się całym szeregiem zmian w płytce paznokciowej: zgrubieniem, przebarwieniem, rozwarstwieniem, łuszczeniem się, staje się coraz grubsza

• zmiany częściej dotyczą paznokci stóp

• zakażenia obejmuje na ogół kilka płytek paznokciowych

Leki przeciw grzybicze

Podział ze względu na mechanizm działania:

• zaburzają syntezę elementów struktury ściany komórkowej (np. kospofungina)

• hamujące syntezę kw. nukleinowych (np. flucytozyna)

• hamują syntezę białek

• wykazujące złożony mechanizm działania (np.gryzeofulwina, cyklopiroks)

• zaburzające syntezę elementów struktury błony komórkowej (np.amfoterycyna, natamycyna, nastatyna, alliloaminy, azole, triazole)

Leczenie obejmuje trzy rodzaje terapii:

1) ogólne

2) miejscowe

3) chirurgiczne

O wyborze metody decyduje stan zdrowia i wiek pacjenta; postać kliniczna choroby i gatunek grzyba

Antybiotyki przeciw grzybicze

Pochodne imidazolu

-klotrimazol

-ekonazol

-ketokonazol

-mikonazol

pochodne triazolowe

-flukonazol

-ifrokonazol

pochodne alliloamin

-terbinafina

-naftifina

-flucytozyna

-hydroksystylbomidyna

Inne leki działające miejscowo:

-chlormidazol

-amorolfina

Nowe leki przeciw grzybicze

-worikonazol

-kaspofungina

Nastatyna, Natamycyna

• polienolowe antybiotyki o działaniu grzybostatycznym lub grzybobójczym

• działają na grzyby drożdżopodobne oraz niektóre pleśnie

• mechanizm ich działania polega na zaburzeniu przepuszczalności błony komórkowej grzybów; wiążą się głównie z ergosterolem (składnik błony komórkowej grzybów)

• rzadko wywołują objawy niepożądane

Amfoterycyna B

• jej mechanizm działania polega na zaburzeniu przepuszczalności błony komórkowej grzybów

• stosowana jest w leczeniu zakażeń grzybami drożdżopodobnymi, pleśniowymi oraz dimorficznymi

• przeznaczony jest wyłączenie do leczenie grzybic narządowych i ogólno ustrojów zagrażających życiu

• jest lekiem silnie działającym i bardzo toksycznym

• natychmiastowe działania niepożądane : gorączka, dreszcze, bóle głowy

Gryzeofulwina

• jest antybiotykiem niepolienowym działającym wyłącznie na dermatofity

• stanowi pierwszy antybiotyk przeciw grzybiczy skuteczny ogólnie przy podaniu doustnym, działa grzybostatycznie

• mechanizm działania polega na uszkodzeniu ściany grzybni wskutek zahamowania biosyntezy na hamowaniu biosyntezy RNA

• działania niepożądane są liczne, na ogół łagodne (zaburzenia żołądkowo-jelitowe)

Azole

Klotrimazol, Ekonazol

• mają szeroki zakres działania grzybobójczego (drożdżaki, pleśnie, dermatofity)

• ich mechanizm działania polega na:

uszkodzeniu błony komórkowej grzyba, która jest przepuszczalna tylko dla niektórych substancji, zwykle nie przenikających do komórki

hamowanie procesów oksydacyjnych przejawiających się przedwczesnymi zmianami w mitochondrium

hamowanie syntezy RNA i białek organizmu grzyba

Izokonazol

• pochodne imidazolu do stosowania miejscowego; jego spektrum działania obejmuje dermatofity oraz bakterie G+

• do działań niepożądanych : świąd, zaczerwienienie, złuszczanie skóry

• wskazania: grzybice skóry gładkiej, stóp, nóg; łupież pstry; zakażenie grzybicze owłosionej skóry głowy; zakażenie grzybicze błon śluzowych i pochwy.

Ketokonazol

• mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzyba, co powoduje zmianę jej przepuszczalności i obumarcie komórki

• może być stosowany doustnie w leczeniu grzybic narządowych wywoływanych przez grzyby drożdżopodobne i dimorficzne jak również w leczeniu grzybic płytek paznokciowych i skóry

• do działań niepożądanych (doustne stosowanie): nudności, wymioty, utrata łaknienia, bóle głowy, bóle w nadbrzuszu

Triazole

Frukonazol

• hamuje wybiórczo syntezę steroli w komórkach drożdżopodobnych grzybów chorobotwórczych

• stosowany jest w leczeniu kandydoz i krypto ze skóry, błon śluzowych oraz narządowej i ogólnoustrojowej

• ma bardzo szeroki zakres działania i jest stosowany w przypadkach opornych na inne środki przeciwgrzybiczne

• podawany jest leczniczo i zapobiegawczo u chorych z nowotworami złośliwymi

• do działań niepożądanych: nudności, bóle głowy, dyskomfort w jamie brzusznej

Itrokonazol

• mechanizm działania polega na zaburzeniu biosyntezy ergosterolu, który jest podstawowym składnikiem błony komórkowej grzybów

• jest skuteczny w leczeniu podpaznokciowej dystalnej bocznej grzybicy stóp wywołanej przez grzyby Candida , Epidermophyton floccosum

• do objawów ubocznych: nudności, bóle brzucha, hipokaliemia (spadek jonów potasowych -> zaburzenia rytmu serca)

Alliloaminy

Terbinafina

• posiada właściwości grzybobójcze, grzybostatyczne, jest najskuteczniejszym lekiem spośród dotychczas stosowanych w leczeniu zakażeń dermatofitami

• grzybobójczy efekt terbinafiny zależy od hamowania syntezy ergosterolu we wczesnym etapie zakażenia co powoduje nadmierne gromadzenie się toksycznego dla komórek grzyba skwalenu

• możliwe działania niepożądane: pieczenie, świąd

Pochodne Morfoliny

Amorfina

• działa grzybostatycznie i grzybobójczo

• stosowana jest miejscowo w postaci lakieru, w leczeniu zakażeń w obrębie skóry i paznokci wywołane przez dermatofity, grzyby drożdżopodobne

Terapia grzybic

Łupież pstry

• leczenie łupieżu pstrego dotyczy zarówno zmian skórnych, jak i owłosionej skóry głowy, ze wzgldu na znajdujące się tam źródło zakażenia

• w większości przypadków wystarczające jest leczenie miejscowe

• w leczeniu miejscowym stosuje się ketokonazol (np. Nizoral szampon) lub terbinafinę (np. Lamisilatt aerozol)

• w leczeniu ogólnym stosuje się

ketokonazol (200 mg / dobę przez 10 dni)

itrakonazol (200mg/ dobę przez 1 tydzień)

flukonazol (400 mg jednorazowo)

Grzybica skóry gładkiej i stóp

• grzybice te poddają się leczeniu miejscowemu

• w leczeniu miejscowym stosuje się

klotrimazol (Imazol krem)

Terbinafinę ( Undofen max krem)

bifonazol ( Mycospor krem)

• leczenie ogólne polega na podawaniu:

terbinafiny (250mg/dobę przez 2 tyg)

itrakonazolu (400mg/ dobę przez 1 tydzień lub 100mg/dobę przez 2 tygodnie)

flukonazol (150 mg/ tydzień przez 4-6 tygodni)

Grzybica paznokci:

• leczenie miejscowe:

Amorolfina (Loceryl lakier)

Cyklopiroks (Pirolam lakier)

bifonazol (Mycospor Onychoset)

• leczenie ogólne

Terbinafina (250mg/dobę- terapia ciągła – 6 tygodni paznokcie rąk, 12 tygodni paznokcie stóp)

itrakonazol (2x 200mg/ dobę przez tydzień- terapia pulsowa- 2 pulsy paznokcie rąk, 3 pulsy paznokcie stóp)

• leczenie skojarzone

itrakonazol lub terbinafina + amorolfina

Profilaktyka mikologiczna

• eliminacja źródła zakażenia (w praktyce-> leczenie grzybic)

• Profilaktyczne stosowanie preparatów przeciw grzybiczych

• Szczepienia weterynaryjne (grzybice odzwierzęce)

• dezynfekcja odzieży (w szczególności buty)

• W walce z infekcjami grzybiczymi skuteczne są związki w licznych preparatach do stosowania miejscowego i ogólnego

• Nowoczesne postacie leków przeciwgrzybicznych, odznaczają się dużą skutecznością działania, niskim odsetkiem nawrotów; małą ilością działań niepożądanych i interakcjami z innymi lekami

Wykład VIII Data: 29.11.2012r

Temat: Leki przeciwwirusowe.

Ograniczenia leków p/wirusowych

• ograniczone spektrum działania

• brak wystandaryzowanych testów wrażliwości In vitro

• skuteczność działania p/wirusowego jest zależna od układu immunologicznego chorego (większość leków p/wirusowych hamuje replikacje)

• często są to pro leki- ich działanie uzależnione jest od aktywności układu enzymatycznego i stężenia substancji

Leki działające na etapie odpłaszczania

1. Amantadyna

• działanie jej In vivo ogranicza się do wirusów gr A

• mechanizm działania: hamowanie, odsłanianie i uwalnianie RNA wirusa

• stosowany głównie zapobiegawczo u chorych w starszym wieku

• ma znaczenie lecznicze jeśli zostanie podany do 24h

Przeciwwskazania:

• nadwrażliwość

• padaczka

• ciąża

• choroby wątroby i nerek

• czynna choroba wrzodowa

Środki ostrożności:

• niewydolność wątroby

• niewydolność serca, hipotonia, obrzęki

• choroba Parkinsona

• depresja

• alkohol

Działania niepożądane:

• sinica

• obrzęk kostek

• objawy ze strony układu nerwowego

• akatyzja (lęk, nadwrażliwość, pobudzenie ruchowe, wewnętrzny niepokój)

Pochodne:

1. Rymantadyna- działa jak amantadyna, mniej skutków ubocznych

2. Tramantadyna- hamuje składniki białkowe w kapsydzie i działa na opryszczkę typu I i II

A i B działają na skórę

Analogi nukleozydów

• są pro lekami ulegają fosforylacji i wbudowują się w nowotworzony łańcuch DNA, co powoduje zakończenie jego budowy. Dodatkowo tri fosforany są inhibitorami wirusowej polimeryzacji DNA

1) acyklowir

• pochodna guanozyny

• słabo wchłania się z przewodu pokarmowego

• często stosowana jako maść, żel, ale może być podany pozajelitowo (rzadko doustnie)

• prolek - fosforylacja wewnątrzkomórkowa

• skuteczny przy HSV, ospie wietrznej, półpasiec, WZW

• opryszczki zwykłej HSV

• wirus Ebsteina Barr EBV

Zastosowanie:

• opryszczkowe zapalenie rogówki

• opryszczkowe zapalenie narządów płciowych

• opryszczkowe zapalenie opon mózgowych

• ospa, półpasiec

Działania niepożądane:

• niewydolność nerek- wykrystalizowanie się leku w kanalikach

• wysypki

• nudności/ -sporadycznie objawy ze strony OUN

2)Gancyklowir (DHPG)

• pochodna acyklowiru

• zakres działania CMV, HSVI, HSVII, EBV, WZW

• wskazania: ze względu na dużą toksyczność stosow. w sytuacjach zagrażających życiu, szczególnie przy CMV

• źle wchłania się z p.p

• po podaniu przenika do gałki ocznej (cytomegalia)

• wydalany w postaci niezmienionej przez nerki

• działania niepożądane: uszkodzenia szpiku; zaburzenia nerek; duża neurotoksyczność

Inne analogi guaniny

• walgancyklowir

• walcyklowir – dobrze wchłania się z p.p

• Pencyklowir- działa na HSV1, HSV2, VZV, WZWB; półpasiec; działania niepożądane ze strony OUN

• fancyklowir

3)rybawiryna

• nie jest analogiem ani pirymidynowym ani purynowym

• na ten lek nie rozwija się oporność

• działa na wirusy RNA i DNA

• wskazania: przewlekłe WZW, zakażenia HIV, śródmiąższowe zapalenie płuc

• p/wskazania: ciąża, laktacja, choroby serca, niewydolność nerek i wątroby

• działania niepożądane: może nastąpić obniżenie Hb i hiperbilirubinemia; ma długi czas półtrwania – 2 miesiące po leczeniu interakcji

4)inaoksurydyna

• analog pirymidyny

• hamuje enzymy biosyntezy wirusowego DNA oraz konkuruje z tymidyną

• stosow. tylko miejscowo; duża toksyczność

5)Triflurydyna

• analog tymidyny

• działa tylko na wirusowe DNA (nie ma RNA)

• stosow. miejscowo na HSV

6)citodofir

• analog cytozyny

• duża skuteczność do CMV (nawet do szczepów opornych na gancyklowir)

• stosowany też w AIDS

• działania niepożądane: uszkodzenie nerek

• p/wskazania: ciąża

7)sariwuadyna

• analog tymidyny

• hamuje polimerazę DNA

• u osób z upośledzoną odpornością

Nienukleozydowe inhibitory polimerazy zależnej od RNA (NNRTI)

1)foskornet

• działa na HSV1, HSV2, VZV (szczepy oporne na acyklowir, CMV (oporne na gancyklowir) EBV, HIV

• odwracalnie hamuje polimerazę DNA

• nie kompetencyjnie hamuje odwrotną transkryptazę HIV

• źle wchłania się z p.p

• wskazania: zapalenie siatkówki przez CMV

Szczepionki - zawierają hemaglutyninę - glikoproteinę o właściwościach antygenowych, znajdująca się na powierzchni i wirusów . funkcją tego białka jest przyłączenie białka do powierzchni komórki

Wirus grypy A

• u ludzi i zwierząt

• rezerwuarem jest ptactwo wodne

• wyróżnia się 16 podtypów (ze względu na rodzaj białek tworzących otoczkę)

Wirus grypy B

• tylko u ludzi

• ma po jednym podtypie HA i NA

Wirus grypy C

• u ludzi i świń

• powoduje lekkie infekcje np. zapalenie spojówek

Inhibitory neuroamidazy

• analogi kw.sjalowego blokuje konkurencyjnie aktywność neuroamidazy NA

Zanamiwir; oseltamiwir

-skuteczne p/wirusowi typu A i B i mutantom

-oba leki skracają czas choroby jeśli podane zostaną do 48h

Zanamiwir (pierwszy lek)

• słabo wchłaniany z p.p.

• stosow. miejscowo w inhalacjach lub donosowo

• może powodować skurcze oskrzeli

Oseltamiwir (drugi lek)

• prolek

• dobrze wchłaniany z p.p

• wykorzystywany w grupie A i B

Wykład IX i X Data: 06.12.2012r

Temat: Antybiotyki.

Antybiotyki- naturalne, wtórne produkty metabolizmu drobnoustrojów które działając wybiórcze w niskich stężeniach wpływają w struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych drobnoustrojów hamując ich rozwój.
Bakteriobójcze antybiotyki - powodują śmierć bakterii, hamowanie syntezy ściany kom. Lub zmiana przepuszczalności błony kom.
Bakteriostatyczne antybiotyki - hamują namnażanie się bakterii, ale ich nie zabijają, hamują biosyntezę białek lub kwasów nukleinowych.

Zasady antybiotykoterapii:

• każda wymaga ścisłego wskazania

• antybiotyki dobieramy w zależności od rodzaju drobnoustrojów i ich wrażliwości

• dawka musi być odpowiednio duża a czas leczenia odpowiednio długi

• w zakażeniach mieszaną flora bakteryjną należy określić wrażliwość wszystkich szczepów

• antybiotyki są nieskuteczne w zakażeniach wirusowych

• preferencje do monoterapii

Kiedy stosować terapię skojarzoną:

• w zakażeniach mieszanych, których nie można opanować monoterapią

• terapia interwencyjna- w razie zakażeń zagrażających życiu, np. kiedy nie ma możliwości wykrycia drobnoustrojów w sepsie

• w celu opóźnienia rozwoju oporności (głównie przy długotrwałej terapii)

Błędy w stosowaniu antybiotyków:

• stosowanie pomimo braku wskazań

• niewłaściwy dobór antybiotyku

• nieprawidłowe dawkowanie

• zbyt krótki czas leczenia

• nieprawidłowo wybrana droga podania

• interakcje antybiotyków z pokarmem lub innymi lekami.

Nieuzasadnione stosowanie antybiotyków powoduje:

• lekooporność

• utrudnienia diagnozowania

• uszkodzenie flory jamy ustnej bądź jelitowej

• reakcje alergiczne lub toksyczne

Podział antybiotyków:

a) beta-laktamowe
b) linkosamidy
c) makrolidowe
d) aminoglikozydowe
e) tetracykliny
f) polipeptydowe
g) glikopeptydowe
h) chinoliny

Ad. A) Antybiotyki beta-laktamowe:

• Działają bakteriobójczo, wykazują małą toksyczność, są najskuteczniejsze i najkorzystniejsze

• Maja wspólny mechanizm działania hamują synteze ściany kom., osłabiona ściana nie wytrzymuje ciśnienia osmotycznego i komórka pęka ulegając lizie.

• Mają swojej cząsteczce pierścień beta-laktamowy.

Oporność na antybiotyki beta-laktamowe:

• wytworzenie przez drobnoustroje beta-laktamaz enzymy te rozkładają antybiotyki należące do określonej podgrupy antybiotyków beta-laktamowych

• stąd wzięły się nazwy związków z podstawowymi substratami, np. penicylinazy, cefalosporynazy, karbapenemazy,

• Obecnie dodatkowym problemem jest wytwarzanie przez niektóre gatunki bakterii beta-laktamaz o roszerzonym zakresie dzialania, rozkladających zarówno penicyliny, cefalosporyny, jak i monobaktamy.

Grupy penicylin:
1. Penicylina naturalna (benzylopenicylina)
2.penicyliny podawane doustnie o zakresie działania zbliżonym do benzylopenicylin
fenoksymetylopenicylina
propiocylina
3. Penicyliny pół syntetyczne (przeciwgronkowcowe)
4. Penicyliny półsyntetyczne o szerokim spektrum działania
amino penicyliny, amidynopenicyliny, karboksypenicyliny, ureidopenicyliny
5. ……………………………….?...................................

Benzylopenicylina (penicylina G, penicylina benzylowa):

• Zakres działania bakterie gram+ i gram- (dwoinki, krętki)

• Nieskuteczna wobec: nocardia, pseudomonas, mycoplasma.

Działania niepożądane:

• drgawki (hamowanie przekaźnictwa GABA)

• nadwrażliwość-wstrząs anafilaktyczny (próba uczuleniowa z testarpenem)

• nie należy stosować u dzieci i niemowląt- może wystąpić zespól Nicola

• Kryształki penicyliny mogą spowodować zator w drobnych tętniczkach.

Fenoksymetylopenicylina (propiocyna):

• Podawane doustnie przed posiłkiem.

• Stosowane w zakażeniach o łagodnym przebiegu głownie paciorkowcem beta-hemolizującym grupy A (angina, płonica, róża).

• Przeciwwskazania: nadwrażliwość, choroby układu pokarmowego.

Penicyliny izokrazolowe:

• Skuteczne w zakażeniach gronkowcami wytwarzającymi penicylinazę.

• Wąski zakres działania.

• Treść pokarmowa hamuje wchłanianie.

Ampicylina, Amoksycylina (półsyntetyczne):

• Ma szerokie spektrum działania.

• Zastosowanie w : zakażeniach dróg moczowych, żółciowych, oddechowych; przewlekłych zapaleniach oskrzeli wywołanych Hemophilus influenzae.

• Dawkowanie: co 6 h, w ciężkich zakażeniach wlewy dożylne

• Przeciwwskazanie: uczulenia.

Amidynopenicyliny

• Szczególnie aktywne przeciwko E. coli.

Karboksypenicyliny

• Przeciw Pałeczce Ropy Błękitnej.

Ureidopenicyliny

• Stosowane wobec: Pałeczce ropy błękitnej, zakażeniach dróg moczowych, żółciowych, oddechowych; zakażeniach kości i tkanek miękkich, zapaleniach opon mózgowych wywołanych bakteriami gram- lub flora mieszaną.

Penicyliny oporne na beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie Gram- :

• Foramidocylina (silnie działa na enterobakterie)

• Temocylina.

Ad. B) Cefalosporyny:

• Zawierają 4 generacje różniące się nieco zakresem działania p/bakteryjnego, właściwościami farmakokinetycznymi i działaniami niepożądanymi.

• Rozwój oporności na cefalosporyny ma charakter powolny. Występuje częściej u bakterii gram-, wytwarzających beta-laktamazy (cefalosporynazy).

• Większość jest oporna na beta-laktamazy gronkowcowe.

• Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej z unieczynnieniem enzymów biorących udział w łączeniu cząsteczek muraminy.

Działania niepożądane:

• uczuleniowe, odczyny skórne, sporadycznie wstrząs anafilaktyczny

• krzyżowa nadwrażliwość z penicylinami (tylko 10-20% chorych)

• uszkodzenie nerek (wycofana cefalorydyna, częściej u pacjentów w starszym wieku)

• skazy krwotoczne

• objawy ośrodkowe (bóle i zawroty głowy)

• objawy miejscowo drażniące

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

• ostra nietolerancja alkoholu.

Przeciwwskazania: nadwrażliwość na cefalosporyny, należy uważać na stosowanie z lekami neurotoksycznymi.

Cefalosporyny – podział:
I generacja

• podawane doustnie: Cefaleksyna (Keflex), Cefadroksyl (Duracef, Biodroxil), Cefradyna (Tafil)

• podawane pozajelitowo: Cefazolina (Cefazolin)

II generacja
III generacja

• podawane doustnie: Cefixim (Suprax)

• podawane pozajelitowo: Cefotaxim, Cefoperazon

• część z nich przenika do OUN (Cefoperazon, Cefotaxim), większość wydalana z moczem w postaci niezmienionej.

IV genracja

• Cefepim (Maxipime)

• Duża skutecznośc wobec bakterii gram- i gram+, w porównaniu z III generacją bardziej aktywna przeciw ziarenkowcom gram+ i przeciw Enterobacteriaecae.

• Oporne na beta-laktamazy.

Ad.E ) Tetracykliny:

• Bakteriostatyczne.

• Szerokie działanie p/bakteryjne.

• Związki amfoteryczne.

• Łatwo chelatują jony metali- powstałe chelaty nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

• Hamują biosyntezę białek bakterii (przez wiązanie Dię z podjednostką 30S rybosomy-hamowanie translacji) i procesy fosforylacji.

• Zakres działania: gram+ i gram-, krętki, chlamydia, riketsja.

• Sposoby podawania:

• doustnie-ogólnie,

• domięśniowo-bolesne,

• dożylnie-gdy nie można inaczej, szybka interwencja,

• zewnętrznie-krople do oczu.

• Wchłanianie jest hamowane przez treść pokarmową (zwłaszcza mleko) oraz leki zawierające jony metali (żelazo, wapń, magnez, glin). Niewchłonięty lek wywiera działania niepożądane na florę jelitową.

• Łatwo przenikają przez łożysko, absolutne przeciwwskazane u kobiet w ciąży!!!!!!!

• Mają zdolność przechodzenia do płynu mózgowo-rdzeniowego w przypadku zapalnie opon mózgowych.

• Bardzo szybko generują oporność.

• Powinny być stosowane, gdy leczenie antybiotykami beta-laktamowymi jest nieskuteczne lub niemożliwe.

Podział tetracyklin:

• Naturalne

• chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina

• modyfikowane

• doksacyklina (najlepiej wchłaniana z przewodu pokarmowego)

• meta cyklina

• minocyklina -stos. Pozajelitowo

• rolitetracyklina - stos. Pozajelitowo

• tigecyklina - podawana dożylnie

Leki z wyboru:

• choroba Papuzia,

• borelioza

• cholera,

• Riketsjoza,

• zapalenie płuc wywołane przez Myco…..

Leki rezerwowe:

• zakażenia flora mieszaną,

• zakażenia o nieznanej etiologii,

• zakażenia gram ujemnymi beztlenowcami

Inne wskazania:

• choroba wrzodowa (zapobiega nawrotom H. pylori)

• trądzik pospolity. Różowaty (8tygodni)

Działania niepożądane:

• objawy ze strony układu pokarmowego (bezpośrednie działanie drażniące, nadkażenia bakteriami-wymioty, biegunki, nudności)

• świąd odbytu, sromu, zapalenie błony śluzowej j. ustnej

• zakrzepowe zapalenie żył

• odkładanie się w kościach, zębach i paznokciach (trwałe przebarwienia, niedorozwój szkliwa, skłonność do próchnicy)

• wtórne zakażenia bakteryjne i grzybicze

• zmiany w obrazie krwi

• nefrotoksyczność

• hepatotoksyczność

• nadwrażliwość na światło

Przeciwwskazania:

• uczulenie

• nadwrażliwość

• ciąża, laktacja.

Ad. D) Antybiotyki aminoglikozydowe:

Podział:
a) naturalne:

• rodzaj Steptomyces: Streptomycyna i Kanamycyna

• rodzaj Microsporon: Gentamycyna i Sisomycyna

b) półsyntetyczne (na bazie naturalnych):

• Kanamycyna Amikacyna, Dibekacyna

• Sisimycyna Netilimycyna

Mechanizm działania:

• hamowanie syntezy białek

• uszkodzenie błony cytoplazmatycznej bakterii

Nieodwracalne wiązanie z podjednostką 30S rybosomy bakteryjnego.
Zakłócenie interakcji kodonu (mRNA) z antykodonem (tRNA).
Zaburzony odczyt informacji genetycznej (zaburzenie translacji białek).
Tworzenie się białek o nieprawidłowej sekwencji AA-Nonsensowne.

Brak prawidłowych białek:

• zaburzenie rozwoju bakterii

• upośledzenie ochronnej funkcji błony cytoplazmatycznej w komórce bakterii-z braku elementów budulcowych staje się bardziej przepuszczalna.

Działanie:

• Wydaje się, że samo zahamowanie syntezy białek kom. Nie wystarcza do zabicia bakterii.

• W przeciwieństwie do beta-laktamów działanie amino glikozydów zależy od stężenia w ognisku zakażenia (im większe stężenie tym silniejsze działanie). Synergizm z beta-laktamami.

• Efekt poantybiotykowy działanie bakteriobójcze utrzymuje się nawet, gdy stężenie leku spadnie poniżej minimum stężenia hamującego.

Spektrum działania:

• nieaktywne wobec bakterii beztlenowych

• większość działa na gronkowce

• nieaktywne wobec paciorkowców, ale wzmagają aktywnośc p/paciorkowcową antybiotyków beta-laktamowych (z wyboru penicylina+gentamicyna).

Farmakokinetyka:

• nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego

• podawane domięśniowo

• wydalane w postaci niezmienionej przez nerki, obciązają nerki

• b. dobre przenikanie do nabłonka kanalików bliższych nerek, gdzie gromadzą się i osiągają stężenie znacznie wyższe niż stęż. we krwi,

• dobra penetracja do jam ciała, płodu, mleka matki

• słaba penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Zastosowanie:

• wyjaławianie pp (śpiączka wątrobowa, przygotowanie do zabiegu)-nie wchłaniają się z pp

• infekcje dróg moczowych (całkowicie wydalane z moczem)

• zapalenie otrzewnej

• infekcje w obrębie jamy brzusznej i miednicy

• zapalenie wsierdzia

• gruźlica

• sepsa u noworodków

• zewnętrznie minfekcje oka, ucha zewnętrznego.

Działanie niepożądane (wszystkie te leki są oto- i neurotoksyczne)
a)Neomycyna, Paromycyna, Framycetyna
ze względu na silną oto- i nefrotoksyczność – stosować wyłącznie miejscowo

b) Streptomycyna uszkodzenie nerwu przedsionkowego i ślimakowego
Najmniej oto toksyczna jest Netilmycyna!!!!!!!!

c)neurotoksyczność
Kanamycyna, Dibekacyna najsilniej nefrotoksyczne
Streptomycyna najsłabiej
pozostałe leki z grupy działanie pośrednie
Zwykle odwracalna hamowanie aktywności wewnątrzkomórkowej fosfolipaz w nabłonku bliższych kanalików nerkowych, w którym wybiórczo gromadzą się amino glikozydy.

d) środki ostrozności
Ścisła kontrola dawek i czasu przyjmowania amino glikozydów. Uszkodzenie nerek zachodzi szczególnie łatwo, gdy kojarzy się aminoglikozydy z cefalosporynami.

e) hamowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego
*nasilone w przypadku osób z nużliwością mięśni lub jednoczesnym stosowaniu leków zwiotczających mięśnie szkieletowe
*rzadkie, ale poważne powikłanie
*może wystąpić podczas płukania otrzewnej wysokim stęż. antybiotyku lub w wyniku szybkiej iniekcji dożylnej leku.

f) łagodne działanie niepożadane
-gorączka polekowa
-osutka (zmiany skórne)

Dawkowanie:

• raz na dobę

• występowanie długiego efektu poantybiotykowego (AAE)- wzrost bakterii jest zahamowany nawet gdy stężenie leku w surowicy krwi spada poniżej MIC.

Rozwój oporności:

• na ogół powolny

• streptomycyna może być jednostopniowy rozwój oporności wyjątek.

Ad. C) Antybiotyki makrolidowe:

• Bakteriostatyki.

• Wiązanie z podjednostką 50S robosomu.

• Zahamowanie translacji peptydylotransferazy i uszkodzenie procesu biosyntezy białek bakteryjnych.

• Reakcja z prekursorami rybosomy 50S i hamowanie jej powstawania.

• Nie należy ich łączyć z linkosamidami.

Podział makrolitów:

• I generacja:

• Erytromycyna,

• Spiramycyna,

• Oleandomycyna,

• Karbomycyna,

• Rosaramycyna

• II genracja

• Azitromycyna

• Klaritromycyna

• Roksitromycyna

• Midekamycyna

Nowa generacja makrolitów charakteryzuje się:

• dłuższym czasem półtrwania (Azitromycyna),

• szerszym spektrum działania

• mniejszą ilością działań niepożądanych.

Oporność krzyżowa z linkosamidami i innymi makrolitami.

Zakres działania:

• szerokowidmowe

• ziarenkowce gram+

• bakterie atypowe- chlamydie, mikoplazmy, Legionella pneumophila, Bordetella pertusis,

• prątki gruźlicy (nawet atypowe-azitromycyna, klaritromycyna)

• pierwotniaki- Toxoplasma gonidii (spiromycyna)

• nieskuteczne wobec Enterobacterium

Działanie niepożądane:

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, bolesne skurcze jelit)

• uczulenia (wysypki)

• uszkodzenia ucha wewnętrznego

• rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• żółtaczka zastoinowa (erytromycyna)

Przeciwwskazania:

• I trymestr ciąży

• kobiety karmiące własną prywatną piersią

*tylko Spiramycyna może być stosowana u kobiet w ciąży!

Ad. B) Linkosamidy:

• Mechanizm działania ten sam co u makrolidów

• Działanie bakteriostatyczne.

Linkomycyna i Klindamycyna- najpopularniejsze

Wskazania:

• ciężkie zakażenia beztlenowcami

• zakażenia bakteriami gram+ w przypadku nieskuteczności penicylin i cefalosporyn

• zakażenia dróg rodnych przez Bacterioides fragilis

• zakażenia szpiku wywołane przez gronkowce

• zakażenia mieszane (skojarzenie z amino glikozydami)

• stomatologia dobre przenikanie do tkanek miękkich.

Działanie:

• ziarenkowce tlenowe gram+

• większość beztlenowców

• bakterie atypowe (mykoplazmatyczne, chlamydiowe)

Działanie niepożądane:

• rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (biegunki)

• alergie skórne

• zaburzenia czynności wątroby

• leukopenia, neutropenia

• wtórne zakażenia grzybicze.