SL-W08

04.04.2006

Leki p/histaminowe - blokujące receptory H₁ i H₂ oraz hamujące uwalnianie histaminy.

Histamina = amina biogenna

Działanie histaminy:

Receptor H₁:

• fosfolipaza C

• syntaza tlenku azotu

• cyklaza guanylanowa

• fosfolipaza A₂

• glikogenoliza

• potencjalizacja tworzenia cAMP (leki działające przez receptor  -adrenergiczny mogą znosić działanie histaminy

• uwalnianie kwasu arachidonowego

• Efekt pobudzenia:

• Skurcz mm. Gładkich

• Wzrost przepuszczalności naczyń - obrzęki

• Wzrost wydzielania śluzu w drogach oddechowych

• Spadek ciśnienia krwi

Receptor H₂ (układ pokarmowy):

• cyklaza adenylanowa

• metylacja fosfolipidów

• hamowanie prądu K⁺ zależnego od Ca²⁺

• hamowanie fosfolipazy A₂

• fosfolipaza C (komórki HC-60)

• Efekt pobudzenia:

• Wzrost wydzielania kwaśnego soku żołądkowego

• Wzrost sekrecji śluzu w drogach oddechowych i żołądku

Receptor H₃ - „presynaptyczne” hamowanie:

• uwalniania i syntezy histaminy (autoreceptor)

• uwalniania serotoniny, noradrenaliny, ACh, być może innych neuroprzekaźników w OUN i obw. ukł. nerw. (heteroreceptor)

Histamina:

• rozszerza drobne naczynia tętnicze

• kurczy drobne naczynia żylne

• zwiększa przepuszczalność naczyń

• zwiększa uwalnianie amin katecholowych

• silnie kurczy mm. Gładkie oskrzeli i jelit

• zwiększa wydzielanie soku żołądkowego

• kurczy macicę

• działa batmotropowo+ i zwalnia przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym

• większe dawki obniżają ciśnienie krwi

Histamina jest obecnie stosowana jedynie do prób reakcji uczuleniowej - wstrzykiwana śródskórnie - pojawia się blady bąbel i uczucie świądu (wynik drażnienia zakończeń nerwowych).

Leki p/histaminowe I generacji

• działają niespecyficznie na receptor H (również na rec. M - prometazyna, klemastyna; 5-HT - cyproheptadyna)

• działanie pojawia się szybko (po 15-30 min.) i trwa 2-6h.

• Skuteczne:

• W odczynach alergicznych górnych dróg oddechowych: pyłkowice, katar sienny, atopowe nieżyty nosa

• Alergicznych dermatozach: wypryski skórne, pokrzywki, świąd alergiczny skóry

• W leczeniu choroby lokomocyjnej i choroby Me'nie're'a

• Antazolina - lek antyarytmiczny

• Difenhydramina

• Klemastyna - długi okres półtrwania - ok.10h; może być podawana co 12h - słabsze działania niepożądane (senność)

• Dimetinden

• Prometazyna

• Ketotifen

• Cyproheptadyna - powoduje wzrost łaknienia i w efekcie przyrost masy ciała

• Hydroksyzyna - dodatkowe działanie anksjolityczne

Nafazolina - pochodna imidazolowa - pobudza  ₁ - anemizacja bł.śluz, zmniejszenie obrzęku - preparaty złożone wraz ze środkami p/hist.

Działanie niepożądane:

• hamowanie OUN - senność, uspokojenie, zaburzenia koordynacji ruchowej (stąd preparaty Paracetamol + Difenhydramina - p/bólowe na noc np. APAP Noc)

• działanie cholinolityczne - suchość w j. ustnej, zaburzenia widzenia, trudności w oddawaniu moczu (p/wskazane - jaskra, przerost gruczołu krok.)

• skórne objawy uczuleniowe (etylenodiaminy np. Tripelenamina)

• rzadko zmiany hematologiczne

Leki p/histaminowe II generacji

• selektywnie blokują receptor H₁ (nie do końca prawda - obecnie uważa się, że w większych dawkach selektywność się obniża)

• brak właściwości cholinolitycznych i p/serotoninowych

• nie przechodzą lub słabo przechodzą przez barierę krew-mózg

• nie działają uspokajająco

• nie powodują senności

• długi biologiczny czas półtrwania - podajemy co 12 lub 24h.

• Astemizol

• Ebastyna

• Cetirizyna

• Loratadyna

• Terfenadyna

• Azelastyna

• Lewokabastyna

• Akriwastyna

Działania niepożądane:

• prawdopodobnie mogą wywoływać pewien efekt sedatywny

• efekt arytmogenny (Terfenadyna>Astemizol>Ebastyna>Loratadyna) Cetirizina prawdopodobnie takiego efektu nie wywołuje w ogóle

Leki hamujące uwalnianie histaminy

Kromoglikan disodowy

Nedokromil

Ketotifen - ale w b. dużych, niestosowanych klinicznie dawkach; raczej zaliczany do I generacji leków p/hist.

Kromoglikan disodowy:

• hamuje uwalnianie mediatorów anafilaktycznych

• hamuje natychmiastową i późną reakcję skurczową oskrzeli po próbie prowokacyjnej swoistym alergenem

• zapobiega późnej reakcji skurczowej oskrzeli wywołanej PAF

• ogranicza swoistą i nieswoistą nadreaktywność oskrzeli

• nie działa w rozwiniętym napadzie astmy

• brak właściwości rozszerzających oskrzela

• nie działa na już istniejące objawy alergii

• zastosowany wcześniej może hamować rozwój reakcji alergicznej

• skuteczniejsze u ludzi młodych i dzieci

• hamuje aktywność fosfodiesterazy i wzrost cAMP

• redukuje transport jonów przez błonę komórkową i hamuje napływ Ca²⁺ do kom. tucznych.

Leki blokujące receptory H₂

• hamują stymulowane przez histaminę wydzielanie kwasu solnego

• obniżają również wydzielanie HCl stymulowane przez gastrynę i częściowo przez ACh

• różnią się siłą działania i parametrami farmakokinetycznymi

Obecnie częściej stosuje się blokery ATPazy K⁺/H⁺ np.Omeprazol (Eradykacja H.Pylori antybiotyk - amoksycylina, aminopenicylina, klarytromycyna lub metronidazol + Omeprazol lub sole bizmutu)

• Cymetydyna - jeden z pierwszych leków tej grupy, posiada cały szereg działań niepożądanych, stosowany pod koniec lat 60.

• Etydyna

• Ranitydyna

• Ramiksotydyna

• Famotydyna

• Tiotydyna

• Nizatydyna

• Roksatydyna

Działania niepożądane:

• nadmierne zahamowanie wydzielania HCl - zakażenia bakteryjne i drożdżakowe przewodu pokarmowego

• bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia, bóle mięśniowe, wysypki skórne (gł.Cymetydyna)

• zaparcia lub biegunki

---